Autoreferat. dr Marek Bodnar

Autoreferat dr Marek Bodnar Instytut Matematyki Stosowanej i Mechaniki, Wydział Matematyki, Informatyki i Mechaniki UW, ul. Banacha 2, 02-097 Warszawa mbodnar@mimuw.edu.pl 1. Posiadane dyplomy 1. dyplom magistra matematyki w zakresie matematyki stosowanej uzyskany 3 czerwca 1998 roku na Wydziale Matematyki, Informatyki i Mechaniki Uniwersytetu Warszawskiego. 2. dyplom doktora nauk matematycznych uzyskany 15 listopada 2001 roku na Wydziale Matematyki, Informatyki i Mechaniki Uniwersytetu Warszawskiego. 2. Zatrudnienie w jednostkach naukowych 1. 1 październik 2001 30 września 2004 asystent w Instytucie Matematyki Stosowanej i Mechaniki, Uniwersytetu Warszawskiego; 2. od 1 października 2004 adiunkt w Instytucie Matematyki Stosowanej i Mechaniki, Uniwersytetu Warszawskiego; 3. 1 lutego 2010 30 czerwca 2011 contractado doctor w Instytucie Nauk Matematycznych Consejo Superior de Investigaciones Cientificas, Madryt, Hiszpania w ramach projektu hiszpańskiego Ministerstwa Nauki i Edukacji, projekt nr SB2009-007; 3. Wskazane osiagnięcia wynikajace z art. 16 ust. 2 ustawy o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki Wskazane osiągnięcie wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki stanowi cykl siedmiu prac pod tytułem: Analiza własności matematycznych równań różniczkowych z opóźnieniem pojawiajacych się w matematycznych modelach wzrostu nowotworu lub w modelach działania układu odpornościowego. 3.1. Lista prac [MB1] M. Bodnar, U. Foryś, A model of immune system with time-depended immune reactivity, Non. Anal. Th. Meth. Appl., 70, 2, (2009), 1049 1058, doi:10.1016/j.na.2008.01.031. [MB2] M. Bodnar, U. Foryś, J. Poleszczuk, Analysis of biochemical reactions models with delays J. Math. Anal. Appl., 376, 1 (2011), 74 83, doi:10.1016/j.jmaa.2010.10.038. [MB3] U. Foryś, M. Bodnar, J. Poleszczuk. Negativity of delayed induced oscillations in a simple linear DDE. Appl. Math. Lett., 24, 6, (2011), 982 986, doi:10.1016/j.aml.2011.01.010 [MB4] M. Bodnar, U. Foryś, Global stability and the Hopf bifurcation for some class of delay differential equation, Math. Methods Appl. Sci., 31, 10, (2008), 1197 1207, doi:10.1002/mma.965.

2 Marek Bodnar [MB5] M. Bodnar, U. Foryś, Three types of simple DDE S describing tumor growth, J. Biol. Syst., 15, 4, (2007), 453 471, doi:10.1142/s0218339007002313. [MB6] M. Bodnar, U. Foryś, Angiogenesis model with carrying capacity depending on vessel density, J. Biol. Sys., 17, 1, (2009), 1 25, doi:10.1142/s0218339009002739 [MB7] M. Bodnar, U. Foryś, Influence of time delays on the Hahnfeldt et al. angiogenesis model dynamics, Appl. Math. (Warsaw), 36, 3, (2009), 251 262, doi:10.4064/am36-3-1. 3.2. Omówienie wyników uzyskanych w cyklu prac, który jest osiagnięciem wynikajacym z art. 16 ust. 2 ustawy o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki. Wyróżnionym przeze mnie osiągnięciem, które stanowi podstawę do wszczęcia postępowania habilitacyjnego jest cykl siedmiu artykułów dotyczący analizy równań z opóźnionym argumentem stosowanych do opisu zjawisk biologicznych (rozwoju nowotworu oraz działania układu odpornościowego). Celem prac była matematyczna analiza modeli, które zostały wcześniej wyprowadzone w innych pracach lub zostały przeze mnie skonstruowane i które mogą opisywać pewne zjawiska biologiczne związane z rozwojem nowotworu lub działaniem systemu odpornościowego. Ponieważ równania różniczkowe z opóźnionym argumentem są słabo znane wśród osób nie będących specjalistami w tej dziedzinie, w dodatku A zamieściłem skrócony opis znanej teorii aby umieścić moje wyniki badawcze w odpowiednim kontekście. Poniżej omawiam wyniki uzyskane w pracach stanowiących wyróżniony przeze mnie cykl publikacji. 3.2.1. Nieautonomiczny model układu odpornościowego Model Marczuka i jego interpretacja biologiczna. Model Marczuka został zaproponowany przez G.I. Marczuka w roku 1980 (por. [27, 28]). W najprostszej wersji układ składa się z trzech równań różniczkowych zwyczajnych z opóźnieniem dyskretnym i ma on następującą postać: V (t) = (β γf (t)) V (t), Ċ(t) = αv (t τ)f (t τ) µ C (C(t) C ), F (t) = ρc(t) (µ F + ηγv (t)) F (t). (3.1) Funkcje V, C i F są interpretowane, odpowiednio, jako zagęszczenia antygenu, komórek plazmatycznych oraz przeciwciał. Zakłada się, że tempo zmian antygenu zależy wprost proporcjonalnie od jego stężenia (proces urodzin), współczynnik β jest interpretowany jako agresywność antygenu, natomiast czynnik F V odpowiada za niszczenie antygenu przez przeciwciała, a współczynnik γ to prawdopodobieństwo spotkania, rozpoznania i zniszczenia antygenu. Prawą stronę drugiego równania interpretuje się następująco: produkcja komórek plazmatycznych jest stymulowana przez sygnały wysyłane przez kompleksy antygen-przeciwciało, opóźnienie τ modeluje czas potrzebny na przekazanie sygnału i wyprodukowanie nowej komórki. Wartość C odpowiada fizjologicznemu poziomowi komórek plazmatycznych, natomiast µ 1 C to ich średni czas życia. Trzecie równanie opisuje dynamikę zmian stężenia przeciwciał, które są produkowane przez komórki plazmatyczne, a ich średni czas życia wynosi µ 1 F. Przeciwciała giną niszcząc antygeny; współczynnik η opisuje średnią liczbę przeciwciał potrzebną do zniszczenia jednego antygenu. Autonomiczny model Marczuka był badany i w literaturze można znaleźć liczne prace tego dotyczące. Podstawowe własności modelu zostały zbadane przez Marczuka i Biełycha (por. [4, 27, 28]), natomiast w pracach U. Foryś (por. [12 16]) zbadano asymptotyczne zachowanie rozwiązań modelu w różnych przypadkach i rozważano pewne modyfikacje modelu. W pracy [MB21] udowodniliśmy

Autoreferat 3 istnienie i jednoznaczność rozwiązań układu (3.1) dla nieujemnych danych początkowych w przypadku gdy współczynnik α jest zależny od czasu. Omówienie uzyskanych wyników. W pracy [MB1] analizujemy model (3.1) w przypadku gdy zarówno współczynnik α jak i współczynnik ρ zależą od czasu. Ponieważ parametry te opisują efektywność układu odpornościowego, a ta bez wątpienia zmienia się w czasie choćby w cyklu dobowym pojawiło się naturalne pytanie o uwzględnienie w modelu tej zmienności. W pracy [MB1] rozważamy następujący nieautonomiczny układ równań różniczkowych z opóźnieniem: z warunkiem początkowym V (t) = (β γf (t)) V (t) Ċ(t) = α(t)v (t τ)f (t τ) µ C (C(t) C ) F (t) = ρ(t)c(t) (µ F + ηγv (t)) F (t) (3.2) V (t) = V 0 (t), C(t) = C 0 (t), F (t) = F 0 (t) dla t [ τ, 0], (3.3) gdzie V 0, C 0 i F 0 są funkcjami ciągłymi na [ τ, 0) z możliwą lewostronną nieciągłością w t = 0. W artykule [MB1] zakłada się, że funkcje α i ρ są ciągłe i globalnie ograniczone. Lokalne istnienie rozwiązań zagadnienia (3.2) (3.3) wynika bezpośrednio z twierdzeń o istnieniu i jednoznaczności (por. tw. A.3 i tw. A.4). Globalne istnienie rozwiązań zostało udowodnione korzystając z globalnej ograniczoności funkcji α i ρ, przedłużając rozwiązanie indukcyjnie na kolejne przedziały [nτ, (n + 1)τ] dla n (por. Proposition 1 w [MB1]). Pozostałe wyniki otrzymaliśmy przy założeniu, że funkcje α i ρ są okresowe. Wykorzystując postać całkową zagadnienia (3.2) (3.3), odpowiednie oszacowania oraz lemat Gronwalla udało się wykazać następujące twierdzenie (stałe ρ min, ρ max, C min, F min, F min są zdefiniowane na stronie 1051 w pracy [MB1]). Twierdzenie 3.1. (Lemma 2 i Theorem 3 w [MB1]) Niech ρ będzie funkcja okresowa o okresie T. Wówczas dla każdego t istnieje jedyna wartość f 0 [ ] C µ F ρ min, C µ F ρ max, taka że rozwiazanie zagadnienia F = C ρ(t) µ F F, F (t 0 ) = f 0 (3.4) jest okresowa funkcja o okresie T. Ponadto, jeśli β < γfmin oraz jeśli dane poczatkowe spełniaja warunek 0 V 0 (0) µ F βηγ (γf min β) oraz f(0) > F min, to wówczas γf min β > 0, a rozwiazania zagadnienia (3.2) (3.3) spełniaja: 0 V (t) e (γf min β)(t t 0 ), lim t + C(t) = C, lim (F (t) F (t)) = 0, t + gdzie F (t) jest pewnym rozwiazaniem zagadnienia (3.4). Powyższe twierdzenie mówi, że o ile dane początkowe i współczynniki układu spełniają pewnie warunki, to rozwiązania zagadnienia (3.2) (3.3) zbiegają do pewnej funkcji okresowej przy t +. Jeśli α(t) i ρ(t) są funkcjami o okresach, odpowiednio T α i T β, definiujemy ᾱ = 1 Tα α(t)dt, T α 0 ρ = 1 Tα ρ(t)dt. T ρ 0 W tym przypadku możemy udowodnić twierdzenie mówiąc, że dla małych opóźnień istnieją rozwiązania okresowe.

4 Marek Bodnar Twierdzenie 3.2. (Lemma 4 i Theorem 5 w [MB1]) Załóżmy, że dodatni stan stacjonarny układu (3.2) dla α(t) ᾱ i ρ(t) ρ jest lokalnie asymptotycznie stabilny. Ponadto załóżmy, że istnieje n, takie że albo T α = nt ρ albo T ρ = nt α. Wówczas istnieja ε > 0 i ε τ > 0, takie że jeśli α(t) ᾱ < ε, ρ(t) ρ < ε oraz 0 τ < ε τ, to istnieje rozwiazanie okresowe układu (3.2). Ponieważ mamy do czynienia z nieskończenie wymiarową przestrzenią fazową, w dowodzie twierdzenia wykorzystaliśmy twierdzenie Leraya-Schaudera o punkcie stałym. Zwartość operatora, która jest jednym z założeń twierdzenia Leraya-Schaudera wynika ze zwartego zanurzenia C([ τ, 0], 3 ) w C 1 ([ τ, 0], 3 ). W końcowej części pracy, wyniki analityczne zostały zilustrowane za pomocą numerycznych rozwiązań zagadnienia (3.2) (3.3). 3.2.2. Analiza układów równań różniczkowych z opóźnieniem opisujacych reakcje biochemiczne Opis zagadnienia. W roku 2005 w Proceedings of the National Academy of Science of the USA ukazała się praca Bratsuna i in. [6], w której autorzy przekonywali, że oscylacje obserwowane w niektórych układach biochemicznych można wyjaśnić za pomocą nawet jednego liniowego równania (czyli jednego reaktanta), o ile w danej reakcji uwzględni się opóźnienie. W serii prac inspirowanych wymienioną wyżej publikacją pokazaliśmy, że hipoteza postawiona w pracy [6] jest fałszywa oraz że potrzeba minimum trzech reakcji takiego typu jak omawiane w [6] (czyli zawierających człony co najwyżej biliniowe), by uzyskać niewygasające oscylacje wywoływane przez opóźnienie. Opis uzyskanych wyników. W pracy [MB2] rozważamy trzy układy równań różniczkowych opisujące reakcje biochemiczne. Najprostszy układ opisuje reakcję degradacji białka, które może się rozpaść na dwa sposoby, przy czym jeden trwa istotnie dłużej niż drugi średni czas trwania tej reakcji wynosi τ. Białko jest produkowane w stałym tempie A przez DNA, zaś intensywności reakcji rozpadu wynoszą B dla reakcji natychmiastowego rozpadu i C dla reakcji opóźnionego rozpadu. Powyższy ciąg reakcji można schematycznie zapisać jako A X, X B, X C =, (3.5) gdzie X oznacza białko. W [6] do opisu tego prostego układu biochemicznego zaproponowano jedno równanie z opóźnieniem dyskretnym z warunkiem początkowym ẋ(t) = A Bx(t) Cx(t τ) (3.6) 0 t [ τ, 0) x(t) = x 0 t = 0. W swojej pracy Bratsun i in. [6] postawili hipotezę, że w przedstawionym powyżej układzie mogą się pojawić oscylacje wywołane przez opóźnienie. W [6] przeprowadzono symulacje stochastyczne dla opisanej wyżej reakcji i formalnie policzono funkcję autokorelacji dla rozkładu stacjonarnego, która miała potwierdzać istnienie oscylacji spowodowanych przez opóźnienie. arc cos( B/C) Rzeczywiście wiadomo, że dla równania (3.6), o ile C > B oraz τ > C, to istnieją 2 B nietrywialne rozwiązania okresowe (por. np. [22, 23, 26]). Jednakże, w pracy [MB3] udowodniliśmy 2 arc cos( B/C) Twierdzenie 3.3. (Theorem 2.2 w [MB3]) Jeśli τ > C, to dla każdego x 2 B 2 0 0 istnieje punkt t < 4τ, taki że rozwiazanie zagadnienia (3.6) (3.7) jest ujemne w punkcie t = t. Ponieważ warunek początkowy (3.7) opisuje wszystkie istotne z biochemicznego punktu widzenia przypadki, można wysnuć wniosek, że równanie (3.6) nie jest poprawnym opisem reakcji biochemicznej. Dowód ujemności rozwiązań zagadnienia (3.6) (3.7) polega na wyprowadzeniu i indukcyjnym udowodnieniu wzoru na postać rozwiązania dla każdego przedziału [nτ, (n + 1)τ). (3.7)

Autoreferat 5 Lemat 3.4. (Lemma 2.1 w [MB3]) Rozwiazaniem zagadnienia ẇ(t) = 1 bw(t) w(t τ), t 0, 0, t [ τ, 0), w(t) = w 0 t = 0 (3.8) dla t [(n 1)τ, nτ) jest funkcja w(t) = 1 b n 1 k=0 ( 1) k ( 1 e b(t kτ) (1 w 0 b) b k gdzie zapis 0 l=1... oznacza pusta sumę równa 0. k b b(t kτ) b l (t kτ) l 1 ) ((t kτ)(1 w 0 b) + w 0 l), l=1 l! Zauważmy, że o ile A 0 oraz C 0, to skalując czas i zmienną można sprowadzić zagadnienie (3.6) (3.7) do zagadnienia (3.8) w sposób wzajemnie jednoznaczny. Wykorzystując wyprowadzony wzór, dzięki odpowiednim oszacowaniom wykazaliśmy twierdzenie 3.3. W pracy [MB2] analizowaliśmy matematyczne właściwości makroskopowego modelu ciągu reakcji (3.5) zaproponowanego w [MB9], który lepiej niż (3.6) opisuje ciąg reakcji (3.5) oraz modeli dwóch innych reakcji biochemicznych opisywanych w pracy Btratsuna i in. [6]. Zaproponowany przez nas makroskopowy opis rekacji (3.5) składa się z dwóch równań różniczkowych z opóźnieniem: { ẋ(t) = A (B + C)x(t), u(t) = Cx(t) Cx(t τ) e Dτ Du(t). (3.9) Stała D opisuje tempo ewentualnej reakcji natychmiastowego rozpadu tych reaktantów, które są na ścieżce opóźnionego rozpadu. Zauważmy, że pierwsze równanie układu (3.9) jest prostym równaniem liniowym, które nie zależy od drugiego. Chociaż drugie równanie układu (3.9) zawiera opóźnienie, to sam układ można rozwiązać analitycznie, a opóźnienie można traktować jako zwykły parametr. Dla zaproponowanego układu wyznaczyliśmy rozwiązanie analityczne i pokazaliśmy, że oscylacje w tym układzie nie mogą mieć miejsca (por. Proposition 2.1 w [MB2]). Druga z reakcji rozważanych w [6] jest to reakcja produkcji białka z ujemnym sprzężeniem zwrotnym. W tym przypadku zakłada się, że białko, może związać się z nicią DNA i zablokować produkcję innych cząsteczek tego białka. Przyjmuje się także, że proces produkcji białka (zawierający procesy transkrypcji i translacji) trwa istotnie dłużej niż pozostałe reakcje. Reakcje te można opisać poprzez układ dwóch równań różniczkowych z opóźnieniem ẋ(t) = Ad 0 (t τ) Bx(t), d 0 (t) = k 1 x(t)d 0 (t) + k 1 (γ d 0 (t)), (3.10) gdzie x opisuje stężenie białka, d 0 stężenie DNA w stanie aktywnym (lub prawdopodobieństwo, że DNA jest aktywne), natomiast γ jest całkowitym stężeniem DNA (zarówno w stanie aktywnym jak i tego zablokowanego przez białko). Zwykle przyjmuje się γ = 1. Układ równań (3.10) uzupełnia się o standardowe warunki początkowe x(t) = x 0 (t), d 0 (t) = d 0 (t) dla t [ τ, 0]. (3.11) W materiałach dodatkowych do pracy Bratsuna i in. [6] pojawiło się sformułowanie modelu, jednakże brak jest analizy matematycznej modelu.

6 Marek Bodnar Oznaczmy Ω = [0, + ) [0, γ], [ Ω 1 = 0, Aγ ] [0, γ], B C Ω = {ϕ C τ : ϕ(t) Ω}, C Ω1 = {ϕ C τ : ϕ(t) Ω 1 } Korzystając z odpowiednich oszacowań pokazaliśmy, że zbiory C Ω są niezmiennicze względem półgrupy generowanej przez układ (3.10) (por. Remark 2.3 w [MB2]). Ponadto dla układu (3.10) udowodniliśmy Twierdzenie 3.5. (Theorem 2.1 i 2.2 w [MB2]) Jeśli wszystkie współczynniki układu (3.10) sa dodatnie, to istnieje dokładnie jeden dodatni stan stacjonarny ( x, d 0 ), który jest lokalnie asymptotycznie stabilny dla wszystkich wartości opóźnienia τ > 0. Ponadto, dla τ = 0 stan stacjonarny ( x, d 0 ) jest globalnie stabilny w R + natomiast jeśli Ak 1 γ < 2Bk 1 oraz τ > 0, to stan stacjonarny ( x, d 0 ) jest globalnie stabilny w C Ω. Rozwiązując odpowiedni, nieliniowy, układ równań algebraicznych wykazaliśmy, że istnieje dokładnie jeden punkt stacjonarny. Lokalną stabilność udowodniliśmy korzystając ze standardowej metody linearyzacji wokół punktu stacjonarnego. Drugą część twierdzenia 3.5 wykazaliśmy znajdując odpowiednie funkcjonały Lapunowa, osobno dla τ = 0 i osobno dla τ > 0. O ile w przypadku τ = 0 funkcjonał jest określony w przestrzeni ( 2 ) +, to w przypadku τ > 0 musimy go określić w Ω. Dzięki temu, że opóźnienie jest dyskretne, aby przekonać się, że pochodna funkcjonału wzdłuż trajektorii rozwiązań układu (3.10) jest ujemna, wystarczyło udowodnić, że odpowiednia macierz rzeczywista, w tym przypadku wymiaru 3 3, jest dodatnio określona. Trzecia i ostatnia, reakcja omawiana w [6] jest modyfikacją poprzedniej reakcji. W tym wypadku rozważa się sytuację, gdy białko, aby połączyć się z nicią DNA i zablokować swoją produkcję, musi najpierw stworzyć dwubiałkowe kompleksy (dimery). Model opisujący tę reakcję zapisuje się jako: ẋ(t) = Ad 0 (t τ) Bx(t) k 2 x 2 (t) + 2k 2 x 2 (t), ẋ 2 (t) = k 2 2 x2 (t) k 2 x 2 (t) k 1 x 2 (t)d 0 (t) + k 1 (γ d 0 (t)), (3.12) d 0 (t) = k 1 x 2 (t)d 0 (t) + k 1 (γ d 0 (t)). Oznaczenia są takie same jak w układzie (3.10), z tym że x 2 opisuje stężenie dimerów. Podobnie jak poprzednio, model należy uzupełnić o standardowe warunki początkowe określone na przedziale [ τ, 0]. W przypadku tego modelu udało się udowodnić istnienie jedynego dodatniego punktu stacjonarnego ( x, x 2, d 0 ). Ponadto udowodniliśmy Twierdzenie 3.6. (Proposition 2.2 i 2.3 w [MB2]) Dodatni stan stacjonarny układu (3.12) jest lokalnie asymptotycznie stabilny dla τ = 0. Ponadto: (i) jeśli 2 k 1k 2 > Aγ k 1 k 2 2B, to wówczas stan stacjonarny ( x, x 2, d 0 ) jest lokalnie asymptotycznie stabilny dla wszystkich τ > 0; (ii) jeśli 2 k 1k 2 < Aγ k 1 k 2 2B, to wówczas stan stacjonarny ( x, x 2, d 0 ) jest lokalnie asymptotycznie stabilny dla τ [0, τ 0 ). Dla τ = τ 0 stan stacjonarny traci stabilność i ma miejsce bifurkacja Hopfa. W układzie (3.12) nie sa możliwe inne zmiany stabilności dodatniego stanu stacjonarnego. Tezę twierdzenia dla τ = 0 wykazaliśmy korzystając z kryterium Rutha-Hurwitza. Aby udowodnić cześć (i) wykazaliśmy, że funkcja charakterystyczna nie ma pierwiastków czysto urojonych (korzystając z reguły znaków Kartezjusza). Dowód części (ii) jest bardzo podobny, z tym, że w tym przypadku wykazaliśmy, że istnieją pierwiastki funkcji charakterystycznej przechodzące z lewej półpłaszczyzny zespolonej na prawą. Wyniki uzyskane w pracy [MB2] pokazują, że dopiero model, który uwzględnia zarówno opóźnienie, sprzężenie zwrotne jak i to, że białka muszą stworzyć wielobiałkowe kompleksy by zablokować swoją produkcję, pozwala uzyskać rozwiązania oscylacyjne.

Autoreferat 7 3.2.3. Bifurkacja Hopfa dla pewnej klasy równań różniczkowych z opóźnieniem Praca [MB4] dotyczy ogólnej klasy równań różniczkowych z opóźnieniem postaci: ẋ(t) = αf(x(t 1)), t 0, x(t) = ϕ(t), t [ 1, 0], (3.13) gdzie f : + jest ciągłą funkcją spełniającą następujące warunki: f(0) = f(1) = 0, f jest dodatnie na odcinku otwartym (0, 1) oraz f ma jedno globalne minimum. Tego typu funkcje bardzo często pojawiają się w modelach matematycznych opisujących procesy przyrodnicze (por. np. [19, 29, 36] i literatura tamże). W artykule [MB4] udało nam się poprawić wyniki przedstawione w pracy U. Foryś [17]. W [17] udowodniono globalną stabilność punktu stacjonarnego x = 1 przy założeniu, że funkcja f jest unimodalna oraz że spełnione są dwie nierówności: α 1 oraz f (1) 1. (3.14) Osłabiliśmy warunek unimodalności funkcji żądając jedynie by funkcja f była nierosnąca na odcinku (c, + ), gdzie c (0, 1) jest punktem, w którym funkcja f osiąga swoje maksimum. Natomiast nierówności (3.14) zastąpione zostały przez warunek, że funkcja 1 x + αf(1 + αf(x)) jest dodatnia na odcinku (c, 1]. Udowodnione w [MB4] twierdzenie można sformułować następująco: Twierdzenie 3.7. (Theorem 2.1 w [MB4]) Niech funkcja f będzie ciagła i spełnia następujace warunki: f(0) = f(1) = 0, f(x) jest dodatnia na przedziale (0, 1) i ujemna dla x (1, + ), f osiaga globalne maksimum w punkcie c (0, 1) (f(x) < f(c) dla wszystkich x c, x 0) oraz f jest nierosnaca na (c, + ). Wówczas jeśli funkcja g(x, α) = 1 x + αf(1 + αf(x)) jest dodatnia na przedziale [c, 1), to dla dowolnej funkcji poczatkowej ϕ spełniajacej 0 ϕ(t) 1 dla t [ 1, 0] istnieje globalne, nieujemne rozwiazanie x(t) zagadnienia (3.13). Dodatkowo jeśli ϕ 0, to x(t) 1 przy t +. Ponadto, funkcja g jest malejaca względem drugiej zmiennej a zatem istnieje dokładnie jedna wartość krytyczna α c, taka że g(x, α) > 0 dla wszystkich α < α c i x [c, 1), natomiast dla α > α c istnieje x [c, 1), taki że g( x, α) < 0. Okazuje się, że założenia powyższego twierdzenia są słabsze niż założenia podobnego twierdzenia w pracy [17]. Na przykład funkcja Gompertza (czyli f(x) = x ln x) nie spełnia założeń z [17] ale spełnia założenia z pracy [MB4]. Dowód twierdzenia polega na rozpatrzeniu trzech przypadków. Jeśli rozwiązanie x(t) > 1 dla wszystkich t > t, dla pewnego t lub x(t) < 1 dla wszystkich t > t, wówczas zbieżność rozwiązania do 1 jest oczywista. Jeśli nie zachodzi żaden z dwóch wymienionych wyżej przypadków, to wówczas istnieje nieskończony ciąg (t n ) n=0, taki że x(t n ) = 1 oraz x(t) 1 dla t (t 2k, t 2k+1 ) oraz x(t) 1 dla t (t 2k+1, t 2k+2 ). Ponadto t n +. Szacując rozwiązanie na kolejnych odcinkach (t n, t n+1 ), oddzielnie dla n parzystych i nieparzystych, otrzymujemy dwa ciągi: x k ograniczający x(t) od dołu na (t 2k 1, t 2k ) oraz y k ograniczający x(t) od góry na (t 2k, t 2k+1 ). Z wyprowadzonej zależności rekurencyjnej, korzystając z założeń twierdzenia, wnioskujemy o zbieżności ciągu x n, co implikuje zbieżność ciągu y n. Jeśli założymy odpowiednią regularność funkcji f, to warunki twierdzenia można znacznie uprościć (por. Corollary 2.2 i 2.3). W drugiej części pracy, skorzystaliśmy z metody zaprezentowanej przez Diekmanna [9] i używając znormalizowanych funkcji o wahaniu ograniczonym wykazaliśmy twierdzenie Twierdzenie 3.8. (Theorem 3.1 w [MB4]) Stabilność dodatniego stanu stacjonarnego x 2 1 równania (3.13) zmienia się, gdy parametr α przekracza wartość α 0 = π/(2 f (1) ) i jeśli f jest klasy C 3 oraz (11π 4) (f (1)) 2 > πf (1)f (1), to dla α = α 0 ma miejsce stabilna bifurkacja Hopfa. Pracę uzupełniliśmy kilkoma przykładami zastosowań udowodnionych twierdzeń do konkretnych funkcji.

8 Marek Bodnar 3.2.4. Dopasowanie parametrów modeli opisujacych wzrost nowotworu do danych doświadczalnych. Praca [MB5] poświęcona jest analizie trzech modeli wzrostu nowotworu, z których każdy składa się z jednego równania różniczkowego z opóźnieniem, oraz dopasowaniu parametrów modelu do danych doświadczalnych opublikowanych w [36]. W przypadku braku opóźnień, w [1] postawiono tezę, że równanie Gompertza najlepiej przybliża początkowy wzrost nowotworu. W pracy [MB5] potwierdzamy tę tezę w przypadku modeli z opóźnionym argumentem. Uogólniliśmy również wyprowadzenie z pracy [19] na przypadek dowolnego n 2. W pierwszej części pracy wychodzimy od równania dyfuzji zaproponowanego przez Greenspana [19] do opisu rozwoju guza nowotworowego t σ(t, x) = D xσ(t, x) P, dla t 0, x R(t), (3.15) σ(t, R(t)) = σ e, gdzie x n, x oznacza normę euklidesową, σ oznacza stężenie substancji odżywczych, R(t) jest promieniem guza nowotworowego, P to stałe tempo konsumpcji substancji odżywczych przez komórki nowotworowe. Zakładamy, że na zewnątrz (na brzegu) guza stężenie substancji odżywczych jest cały czas stałe i równe σ e, natomiast wzrost objętości guza jest proporcjonalny do tempa rozmnażania się komórek, które zależy od stężenia substancji odżywczych. Zakładając, że dyfuzja substancji odżywczych jest dużo szybsza niż tempo rozmnażania się komórek, zauważamy, że rozwiązanie pierwszego równania (3.15) znajduje się w pobliżu stanu stacjonarnego. Ponadto przyjmujemy, że funkcja σ(t, x) jest radialnie symetryczna. Rozwiązując otrzymane równanie zwyczajne drugiego rzędu dostajemy funkcję kwadratową σ(t, r) = σ e a ( R 2 (t) r 2), 2n gdzie a = P/D. Dodatkowo zakładamy, że tempo wzrostu guza narasta wraz ze wzrostem średniego stężenia substancji odżywczych oraz uwzględniając stały poziom śmiertelności komórek (niezależny od σ) wyprowadzamy równanie V = αv ( σ e c ) a n(n + 2) V 2/n, gdzie α jest tempem rozrodczości komórek, natomiast V = R n interpretujemy jako objętość guza. Dalej w pracy [MB5] rozważaliśmy dwa modele: r x(t τ) ln y(t τ) dla x(t τ) 0, ẋ(t) = (3.16) 0 dla x(t τ) = 0, ẋ(t) = rx(t τ) (1 (x(t τ)) γ ). (3.17) Pierwsze równanie nazywa się równaniem Gompertza i zostało zaproponowane w XIX w. przez Gompertza [18]. Drugie równanie dla γ = 1 nosi nazwę równania logistycznego lub równania Verhulsta i po raz pierwszy pojawiło się w pracy [40]. Dla γ = 2/3 równanie to nosi nazwę równania Greenspana (por. [19]). Udowodniliśmy, że powyższe równania mają następujące własności Twierdzenie 3.9. Niech τ 0 będzie najmniejszym dodatnim rozwiazaniem równania (rτ) 3 + 4(rτ) 2 = 16. Jeśli τ < τ 0, to wszystkie rozwiazania równania (3.17) dla γ = 1 oraz dla funkcji poczatkowej 0 x 0 (t) 1, t [ τ, 0], pozostaja nieujemne. Ponadto stan stacjonarny x = 1 jest lokalnie asymptotycznie stabilny dla τ < π π, natomiast dla τ = ma miejsce bifurkacja Hopfa. 2rγ 2rγ Jeśli τ < 1, to stan stacjonarny x = 1 jest globalnie asymptotycznie stabilny w zbiorze rγ {ϕ C τ : 0 ϕ(t) 1, t [ τ, 0]}.

Autoreferat 9 Twierdzenie 3.10. Niech τ 0 będzie najmniejszym dodatnim rozwiazaniem równania ( ) ( rτ 1 rτ ln 1 + rτ ) = 0. e e Jeśli τ < τ 0, wówczas wszystkie rozwiazania równania (3.16) dla funkcji poczatkowej 0 x 0 (t) 1, t [ τ, 0], pozostaja nieujemne. Ponadto stan stacjonarny x = 1 jest lokalnie asymptotycznie stabilny dla τ < π natomiast dla τ = π, ma miejsce bifurkacja Hopfa. 2r 2r Jeśli τ < 1, to stan stacjonarny x = 1 jest globalnie asymptotycznie stabilny w zbiorze r {ϕ C τ : 0 ϕ(t) 1, t [ τ, 0]}. Powyższe twierdzenia udowodniliśmy korzystając z twierdzeń w pracach [MB19], U. Foryś [17] i [MB4]. Istotną częścią pracy było skonstruowanie odpowiedniego algorytmu, dzięki któremu znaleźliśmy parametry modeli, przy których rozwiązania najlepiej przybliżają dane doświadczalne. Niestety, ze względu na skomplikowanie modeli chociaż każdy model składa się z jednego równania, ze względu na opóźnienie jest to nieskończenie wymiarowy układ dynamiczny nie jest możliwe rozstrzygnięcie, czy znalezione parametry odpowiadają globalnemu minimum, czy też jest to tylko lokalne minimum. Aby zwiększyć szansę na znalezienie minimum globalnego wykonywaliśmy kilka symulacji z różnymi wartościami początkowymi parametrów. 3.2.5. Model angiogenzy. Model Hahnfeldta i in. [20] jest klasycznym modelem opisującym proces angiogenzy. Jednym ze słabych punktów tego modelu jest to, że dodatni stan stacjonarny jest globalnie asymptotycznie stabilny, a wiadomo że struktura naczyń krwionośnych w nowotworze jest zwykle silnie niestabilna (por. np. [25]). Aby oddać takie zachowanie Arakelyan i in. [3] zaproponowali skomplikowany model komputerowy. Następnie w pracach Agur [2] i Foryś [17] model ten został uproszczony do trzech równań różniczkowych z opóźnieniem. Jednakże w tym modelu stan stacjonarny jest zawsze niestabilny i model nie może oddać stabilnego zachowania naczyń krwionośnych, które jest obserwowane dla niektórych mniej agresywnych nowotworów. W pracy [MB6], łącząc idee przedstawione w pracy Hahnfeldta i in. [20] oraz Agur i in. [2] zaproponowaliśmy model trzech równań różniczkowych z opóźnieniem, który może opisywać proces tworzenia się nowych naczyń krwionośnych w guzie nowotworowym. Model ten ma następującą postać: Ṅ(t) = αn(t) 1 P (t) = f 2 (E(t))N(t) δp (t), ( ( Ė(t) = ( f 3 (P (t τ 2 )) α N(t) 1 + f 1 (E(t τ 1 )) 1 ), )) N(t) E(t), 1 + f 1 (E(t τ 1 )) (3.18) gdzie N opisuje rozmiar (objętość) guza, P stężenie białek, które stymulują wzrost naczyń krwionośnych, natomiast E to gęstość naczyń krwionośnych rozumiana jako ich objętość dzielona przez rozmiar nowotworu. Funkcje f j, j = 1, 2, 3, są ciągłe, f 1, f 3 są rosnące i spełniają f 1 (0) = 0, f 1 (E) b 1 > 0 przy E +, f 3 (0) < 0, f(c 3 ) = 0 oraz lim P f 3 (P ) = b 3 > 0. Funkcja f 2 jest malejąca do 0 oraz f(0) > 0. Analiza istnienia i stabilności stanów stacjonarnych w modelu przy założeniu, że τ 1 = τ 2 = 0 okazała się nietrywialna. Analityczne wyniki uzyskane w pracy [MB6] można podsumować następująco: Twierdzenie 3.11. Oznaczmy g(x) = f 2 (x)(1 + f 1 (x)) δc 3. Stany stacjonarne układu (3.18) sa następujace: A = (0, 0, 0), B = (1, a 2 /δ, 0), C j = ( N j, c 3, Ēj), gdzie N j = 1 + f 1 (Ēj), natomiast E j sa dodatnimi pierwiastkami równania g(ē) = 0. Dla τ 1, τ 2 = 0, zakładajac, że funkcje f 1, f 2, f 3 sa różniczkowalne, zachodzi:

10 Marek Bodnar (i) stan stacjonarny A jest niestabilnym siodłem; (ii) stan stacjonarny B jest lokalnie asymptotycznie stabilny, jeśli a 2 < c 3 δ oraz jest niestabilny, jeśli a 2 > c 3 δ; (iii) stan stacjonarny C j jest lokalnie asymptotycznie stabilny, jeśli g(ēj) < 0 i jest niestabilny, jeśli g(ēj) > 0. Dowód części (i) oraz (ii) jest natychmiastowym wnioskiem z postaci macierzy Jacobiego dla tych punktów. Okazuje się, że stabilność punktu C j zależy od znaku wyrazu wolnego wielomianu charakterystycznego. Po kilku przekształceniach udało się wykazać, że znak ten zależy od znaku pochodnej funkcji g wyznaczającej stany stacjonarne C j. Główną trudnością jest tutaj ogólna postać funkcji f j, j = 1, 2, 3. Załóżmy, że C j = ( N j, P j, Ēj), j = 1, 2,... oraz 0 < Ē1 < Ē2 <.... Z powyższego twierdzenia można wysnuć wniosek, że w zależności od parametrów modelu, może mieć miejsce jeden z dwóch przypadków (z dokładnością do zbioru miary zero w przestrzeni parametrów): albo istnieje parzysta liczba dodatnich stanów stacjonarnych i wówczas stany z numerami parzystymi są lokalnie asymptotycznie stabilne, albo istnieje nieparzysta liczba dodatnich stanów stacjonarnych i wówczas stany z numerami nieparzystymi są lokalnie asymptotycznie stabilne. Zakładając konkretne postacie funkcji f j, czyli f 1 (E) = b 1E 2 c 1 + E 2, f 2(E) = a 2 1 + d 2 E, f 3(P ) = (a 3 + b 3 )P 2 a c 2 3 b 3 3 a 3 + P 2 udało nam się także pokazać, że w płaszczyźnie parametrów (a 2, b 1 ) tworzy się pętla histerezy (por. podrozdział 4.1 w pracy [MB6]). Przeprowadzone symulacje numeryczne wskazały, że wraz ze zwiększającym się opóźnieniem, następuje utrata stabilności przez dodatni stan stacjonarny i ma miejsce bifurkacja Hopfa. 3.2.6. Wpływ opóźnienia na rozwiazania modelu Hahnfeldta i in. Model Hahnfeldta i in. został zaproponowany w roku 1999 [21]. Składa się on z dwóch równań różniczkowych zwyczajnych. Pierwsze z nich opisuje dynamikę wzrostu guza nowotworowego w oparciu o równanie Gompertza, przy czym jako pojemność środowiska jest przyjęta objętość naczyń krwionośnych. Drugie równanie opisuje dynamikę zmian objętości naczyń krwionośnych. W pracy [MB7] badaliśmy wpływ wprowadzenia opóźnienia do tego modelu na zachowanie się rozwiązań układu równań. Po odpowiednim przeskalowaniu i wprowadzaniu opóźnień układ przyjmuje postać: ṗ(t) = rp(t) ln u(t τ 1 ), u(t) = u(t) ( r ln u(t τ 1 ) + b (u(t τ 2 )) α a (p(t τ 3 )) 2/3). (3.19) W literaturze badano układ (3.19) w przypadku braku opóźnienia oraz dla α = 1 (wówczas model nazywany jest modelem Hahnfldta [21]). Równolegle model z opóźnieniem dla α = 0 badali A. d Onofrio i A. Gandolfi [10]. Podobny model badał także Ergun [11]. Analizując portret fazowy układu (3.19), lokalną stabilność dodatniego stanu stacjonarnego oraz używając kryterium Dulaca-Bendixona i twierdzenia Poincaré-Bendixona udowodniliśmy Twierdzenie 3.12. Dla każdego 0 α 1 dodatni stan stacjonarny układu (3.19) jest globalnie asymptotycznie stabilny w ( + ) 2. Dla α 2/3 ten stan stacjonarny jest stabilnym węzłem, podczas gdy dla α < 2/3 jest stabilnym węzłem lub stabilnym ogniskiem w zależności od parametru r (dokładna postać przedziału r, dla którego stan stacjonarny jest ogniskiem znajduje się na str. 245 w pracy [MB7]).

Autoreferat 11 Analiza asymptotycznego zachowania się rozwiązań układu (3.19) dla przypadku niezerowych opóźnień jest dużo bardziej skomplikowana, gdyż funkcja charakterystyczna nie jest wówczas wielomianem i ma nieskończenie wiele pierwiastków. Wykorzystując metodę zaproponowaną przez Cooke i Driessche [8] udowodniliśmy następujące twierdzenie Twierdzenie 3.13. Jeśli τ 1 = τ > 0 a τ 2 = τ 3 = 0, lub τ 2 = τ 3 = τ > 0 oraz τ 1 = 0, to wówczas istnieje τ c,1 > 0, takie że dodatni stan stacjonarny jest stabilny dla τ 1 < τ c,1 i niestabilny dla τ 1 > τ c,1. Jeśli τ 2 > 0 oraz τ 1 = τ 3 = 0, to wówczas: jeśli r < αb, to dodatni stan stacjonarny jest stabilny dla wszystkich τ 2 > 0; natomiast jeśli r > αb, to dodatni stan stacjonarny jest stabilny dla małych τ 2 i traci stabilność dla pewnego τ 2,c > 0. 4. Omówienie pozostałych wyników Moje dotychczasowe badania naukowe koncentrowały się wokół dwóch zagadnień. Pierwsze z nich dotyczyło konstruowania i analizy matematycznej równań i układów równań różniczkowych z opóźnionym argumentem, które mogą być stosowane do opisu procesów biologicznych i biochemicznych, w szczególności procesów związanych ze wzrostem nowotworu. Równania różniczkowe z opóźnieniem generują nieskończenie wymiarowe układy dynamiczne (w odróżnieniu od skończenie wymiarowych układów dynamicznych dla równań różniczkowych zwyczajnych), co powoduje, że przy analizie takich modeli pojawiają się interesujące problemy matematyczne. Pomimo istnienia podstawowej teorii matematycznej dotyczącej równań z opóźnieniem, analiza poszczególnych układów niejednokrotnie nie jest zadaniem trywialnym i wymaga przezwyciężenia istotnych trudności. Kilka prac dotyczących tej tematyki, które uważam za najważniejsze, omówiłem w poprzednim rozdziale. Drugi nurt moich badań wiąże się z próbami przybliżenia dynamiki rozwiązań pewnego układu wielu równań różniczkowych zwyczajnych (które może być interpretowane jako mikroskopowy opis ewolucji pewnego układu oddziałujących ze sobą cząstek) przez równanie lub skończony układ równań różniczkowych cząstkowych lub różniczkowo-całkowych (który może być interpretowany jako makroskopowy opis ewolucji gęstości tychże cząstek). Celem prac było znalezienie odpowiedniego układu makroskopowego, zbadanie jego matematycznych własności oraz ustalenie w jakim sensie ten układu przybliża zachowanie układu makroskopowego. 4.1. Makroskopowe modele dynamiki układu wielu oddziałujacych między soba czastek Opis zagadnienia. Rozważamy mikroskopowy układ N cząstek (komórek), które znajdują się w przestrzeni d, d 1. Przez X k (t), k = 0, 1, 2,..., N oznaczamy położenie cząstki o numerze j. Zakładamy, że cząstki zmieniają swoje położenie zgodnie z następującym układem stochastycznych równań różniczkowych zwyczajnych N dx k (t) = V ( X k (t) X j (t) ) dt + σdw (t), k = 1, 2,..., N, (4.1) j=1, j k gdzie W (t) oznacza proces Winnera. Zakładamy, że dominującą siłą w układzie cząstek jest tarcie, dlatego też po prawej stronie równania (4.1) nie występuje druga pochodna położenia. Naszym celem jest znalezienie odpowiedniego równania (lub układu równań), które będzie przybliżało ewolucję gęstości cząstek dla dużych N. Okazuje się, że istotnym czynnikiem wpływającym na makroskopowe zachowanie się układu jest zależność między średnią odległością miedzy cząsteczkami, którą oznaczę przez d, oraz zasięgiem oddziaływań potencjału V, który oznaczę przez R. Badania układu (4.1) prowadził K. Oeschläger. W swoich pracach, przy pewnych założeniach wykazał, że ewolucja gęstości cząstek jest opisywana przez równanie ośrodka porowatego w przypadku gdy dynamika układu (4.1) jest deterministyczna [33]. Gdy w równaniu (4.1) obecny jest człon

12 Marek Bodnar stochastyczny (czyli σ 0), to do prawej strony równania ośrodka porowatego dodaje się dyfuzję [31, 32]. We wszystkich tych pracach zakładano, że potencjał jest odpychający. Powyższe wyniki zostały uzyskane w przypadku gdy średnia odległość miedzy cząstkami jest dużo mniejsza niż zasięg oddziaływań potencjału (czyli d R), dzięki czemu siłę działającą na pojedynczą cząstkę da się uśrednić (i zapisać za pomocą całki). Jedynym wyjątkiem jest wynik z pracy [33] dla przypadku d = 1, gdy średnia odległość między cząstkami jest tego samego rzędu co zasięg potencjału. Opis uzyskanych wyników. W pracy [MB14] korzystając z technik asymptotycznych i rozwijania odpowiednich funkcji w szereg Taylora udało nam się odtworzyć równania wyprowadzone przez Oeachlägera przy użyciu znacznie prostszych argumentów. Ponadto nasze wyprowadzenie jasno pokazuje, dlaczego w równaniu makroskopowym pojawia się równanie ośrodka porowatego (por. rozdział 3 w [MB14]). Zauważyliśmy także, że istotną trudnością w wyprowadzeniu odpowiedniego równania makroskopowego w przypadku gdy d R oraz d > 1 jest to, że opis makroskopowy musi w pewien sposób uwzględniać strukturę położenia cząstek. Ponadto pokazaliśmy, że jeśli potencjał V ma twarde jądro, to wówczas w przypadku jednowymiarowym równanie makroskopowe jest sumą równania ośrodka porowatego i równania szybkiej dyfuzji (fast diffusion equation). W tym przypadku skorzystaliśmy z pomysłu Rosta [34] dzięki któremu przekształciliśmy nasz układ na równoważny, w którym potencjał nie ma już twardego jądra (por. podrozdział 3.2 w [MB14]). Dzięki naszej metodzie udało nam się wyprowadzić, dobierając odpowiednie skalowanie, równanie makroskopowe w przypadku gdy potencjał ma część przyciągającą (por. rozdział 4 w [MB14]). Równanie to ma postać u(x, t) = ( ) u(x, t) V (x y)u(y, t) dy, x, t 0. (4.2) t x Praca [MB12] jest poświecona badaniu matematycznych właściwości równania (4.2) z warunkiem początkowym u(x, 0) = u 0 (x), x. (4.3) Udało się pokazać, że o ile dane początkowe są klasy C 1, to wówczas istnieją jednoznaczne klasyczne rozwiązania zagadnienia (4.2) (4.3). Oznaczmy { } X T = u C ( (0, T ); C 1 ( ) ) : sup ( u(, t) C 1) < t [0,T ] Twierdzenie 4.1. (Theorem 2.1 w [MB12]) Przypuśćmy, że V spełnia założenia (A1) (A4) (założenia dotycza regularności funkcji V i zostały zdefiniowane na str. 345 w [MB12]). Wówczas dla każdego u 0 C 1 ( ) istnieje T > 0 oraz u X T, które jest klasycznym rozwiazaniem zagadnienia (4.2) (4.3), jednoznacznym w zbiorze X T. Dowód polega na wykonaniu odpowiedniego podstawienia, które sprowadza równanie (4.2) do równania Burgers z dodatkowym członem całkowym po prawej stronie. Rozwiązując równanie wzdłuż charakterystyk oraz korzystając z odpowiednich oszacowań a priori skonstruowaliśmy odpowiedni operator w przestrzeni rozwiązań, traktując człon całkowy jako zaburzenie. Następnie udowodniliśmy, że ów operator jest kontrakcją i zastosowaliśmy twierdzenie Banacha o punkcie stałym. W Proposition 2.6 pokazaliśmy, że rozwiązania (4.2) są nieujemne, jeśli funkcja początkowa jest nieujemna oraz że norma L 1 jest zachowywana przy ewolucji rozwiązania. Poprzez odpowiednie szacowania wyprowadziliśmy warunek na normę rozwiązania początkowego, który implikuje, że rozwiązania równania (4.2) są globalne. Twierdzenie 4.2. (Theorem 3.1 w [MB12]) Przypuśćmy, że założenia twierdzenia 4.1 sa spełnione oraz, że u 0 0, u 0 L 1 ( ). Jeśli K < 0, gdzie K określone w założeniu (A3), wówczas rozwiazania zagadnienia (4.2) (4.3) sa globalne. Ponadto, jeśli K < 0 to u(, t) L max u V reg 0 L, u L 0 L 1, t 0. K.

Autoreferat 13 Jeśli K = 0, to wówczas u(, t) L u 0 L e βt, β = V u L 0 L 1, t 0. Jeśli wartość funkcji początkowej w pewnym punkcie jest dostatecznie duża, to wykazaliśmy Twierdzenie 4.3. (Theorem 3.2 w [MB12]) Przypuśćmy, że założenia twierdzenia 4.1 sa spełnione, u 0 0, u 0 L 1 ( ) oraz K > 0, gdzie K określone w założeniu (A3). Niech β = V u L 0 L 1. Jeśli istnieje x 0, takie że u 0 (x 0 ) > β, to wówczas rozwiazania zagadnienia (4.2) (4.3) wybuchaja w skończonym K czasie. reg reg Co więcej, w tym przypadku udało nam się wyznaczyć profil rozwiązania w otoczeniu punktu, w którym następuje wybuch (por. Theorem 3.3). W zależności od potencjału, mogą istnieć tylko jednorodne przestrzennie stany stacjonarne lub także niejednorodne przestrzennie (por. rozdział 4 w [MB12]). Wykorzystując odpowiednie oszacowania pokazaliśmy jakie jest asymptotyczne zachowanie rozwiązań równania (4.2) w zależności od potencjału V. W pewnych przypadkach wszystkie rozwiązania zbiegają do rozwiązania trywialnego (por. Theorem 5.1), w innych zbiegają do miary będącej sumą delt Diraca (por. Theorem 5.3). Wyniki uzyskane w pracach [MB14] i [MB12] zapoczątkowały liczne prace dotyczące badania różnych wersji równania (4.2). Praca [MB14] jest cytowana ponad 10 razy (nie licząc samo-cytowań) natomiast praca [MB12] została zacytowana ponad 20 razy nie licząc samo-cytowań. 4.2. Inne zagadnienia badawcze W pracy [MB8] skonstruowaliśmy łańcuch Markova, który może opisywać rozwój białaczki. Model ten jest modyfikacją modelu konkurencji między różnymi grupami limfocytów T przedstawionego przez E. Stirk i in. w [37,38] i uwzględnia specyfikę nowotworowych limfocytów T. Dla zaproponowanego modelu stochastycznego wypisaliśmy równanie Kołmogorowa wprzód i stosując rozwinięcie van Kampfena [39] otrzymaliśmy układy równań różniczkowych zwyczajnych opisujący ewolucję wartości średnich procesu oraz drugich momentów. Udowodniliśmy istnienie dodatniego punktu stacjonarnego dla układu równań na wartości średnie i podaliśmy warunki, kiedy stan stacjonarny jest stabilny. Nasze wyniki potwierdzają jedną z hipotez dotyczących białaczki twierdzącą, że nowotwór powstaje przez mutację komórek prekursorowych w grasicy. W pracy [MB9] zaproponowaliśmy poprawny sposób opisu układów reakcji biochemicznych, w których jedna reakcja (lub kilka reakcji) trwa istotnie dłużej niż pozostałe. Metodologia ta została zastosowana do reakcji (3.5) omawianej przez Bratsuna i in. [6]. Reakcję opisaliśmy za pomocą odpowiedniego procesu Markowa i/lub, na poziomie makroskopowym, za pomocą układu dwóch bardzo prostych równań różniczkowych z opóźnieniem. W [MB9] wypisaliśmy równanie główne (ang. Master Equation) i za pomocą funkcji tworzących wyprowadziliśmy równanie różniczkowe na wartość oczekiwaną (które interpretuje się jako opis makroskopowy) oraz funkcję autokorelacji w stanie stacjonarnym. Można też policzyć wartość oczekiwaną i wariancję procesu przy założeniu rozkładu stacjonarnego, która jest dokładnie taka sama jak średnia tegoż procesu. Metodę zastosowaliśmy także do rozszerzonej wersji procesu rozpadu białka (por. rozdział 3.2 pracy [MB9]) uzyskując podobne wyniki. Metodę uogólnia się na przypadek gdy czas trwania opóźnionej reakcji nie jest stały, ale jest to zmienna losowa o dyskretnym rozkładzie prawdopodobieństwa o zadanej średniej τ (por. podrozdział 3.1.3). W pracy [MB10] zaproponowaliśmy modyfikację modelu Hahnfeldta i in. uwzględniającą stosowanie leków, które hamują tworzenie się nowych naczyń krwionośnych. Układ dwóch równań różniczkowych zwyczajnych został wyprowadzony, podobnie jak układ Hahnfeldta i in., z odpowiednich równań różniczkowych cząstkowych opisujących dyfuzję substancji odżywczych, białek stymulujących wzrost naczyń krwionośnych oraz leku, poprzez pewne przybliżenia quasi-stacjonarne. Pokazaliśmy, że zaproponowane przez nas zagadnienie początkowe jest dobrze postawione, rozwiązania są

14 Marek Bodnar jednoznaczne i globalne. Rozstrzygnęliśmy kiedy istnieje jeden dodatni stan stacjonarny i pokazaliśmy, że w takim przypadku stan ten jest globalnie asymptotycznie stabilny. Podaliśmy też warunki, kiedy może istnieć więcej (prawie zawsze nieparzysta liczba) stanów stacjonarnych. Wykonane symulacje numeryczne i porównanie ich z wynikami doświadczalnymi wskazują, że nasz model lepiej dopasowuje się do danych. W pracy [MB11] zaproponowaliśmy model rozwoju nowotworu w przypadku gdy organizm zakażony jest także wirusem HIV. Model składa się z trzech równań różniczkowych z opóźnionym argumentem. Udowodniliśmy, że zaproponowany przez nas układ równań ma jednoznaczne rozwiązania i przeprowadziliśmy analizę asymptotycznego zachowania rozwiązań. Rozstrzygnęliśmy problem lokalnej asymptotycznej stabilności stanów stacjonarnych. Pokazaliśmy, że nie zależy ona od wielkości opóźnienia. Nasz model potwierdził niektóre z obserwowanych klinicznie zjawisk, np. to, że osłabienie odporności organizmu na skutek infekcji wirusem HIV może powodować dużo szybszy wzrost i rozprzestrzenianie się nowotworu. Prace [MB15], [MB18] i [MB19] składają się na moją rozprawę doktorską. W pracy [MB19] udowodniłem twierdzenia rozstrzygające, kiedy rozwiązania pewnych równań różniczkowych z opóźnieniem pozostają nieujemne dla nieujemnych danych początkowych, a kiedy własność nieujemności nie jest zachowana. W pracy [MB15] porównałem niektóre własności równań z opóźnieniem i odpowiadających im równań zwyczajnych. Wykazałem, że w pewnych przypadkach jakościowe zachowanie równania z opóźnieniem może być różne od zachowania odpowiadającego mu równania zwyczajnego. Między innymi pokazałem, że dla równania typu ẋ(t) = f(x(t τ)) rozwiązania zawsze są globalnie określone (o ile funkcja f jest określona na całym n ), podczas gdy łatwo podać przykłady, gdy rozwiązania równania dla τ = 0 są określone jedynie na skończonym przedziale. W pracy [MB18] analizowałem własności równań różniczkowo-całkowych z opóźnieniem badając istnienie rozwiązań, nieujemność i zachowanie normy L 1. W pracy [MB13] rozważaliśmy model rozwoju nieunaczynionego guza nowotworowego zaproponowany przez H. Byrne [7]. Rozważany model uzupełniliśmy o przypadek, gdy w guzie tworzy się część nekrotyczna. Doprowadziło to do równania różniczkowego z opóźnieniem, którego prawa strona wyraża się różnymi wzorami w zależności od tego, czy zmienna w chwili t i w chwili t τ jest mniejsza czy większa od pewnej wartości krytycznej. Pomimo skomplikowanej postaci, prawa strona jest ciągła i spełnia lokalny warunek Lipschitza, skąd wnioskujemy o istnieniu i jednoznaczności rozwiązań. Korzystając z technik asymptotycznych udało nam się zbadać jak zachowuje się promień części nekrotycznej gdy jest on bardzo mały i w przypadku gdy promień całego guza jest bardzo duży. Korzystając z twierdzenia z pracy [MB19] pokazaliśmy, że rozwiązania równania są nieujemne dla nieujemnych danych początkowych. Ponadto udowodniliśmy globalne istnienie rozwiązań podając pewne globalne oszacowanie rozwiązania. Wyprowadziliśmy także warunki gwarantujące, że istnieje dokładnie jeden dodatni stan stacjonarny oraz pokazaliśmy, że jest on lokalnie asymptotycznie stabilny niezależnie od wielkości opóźnienia (por. Theorem 4 w [MB13]). W pracach [MB16] i [MB17] badaliśmy wpływ opóźnienia na rozwiązania modeli opisujących rozwój nieunaczynionego guza nowotworowego. Model został zaproponowany w pracy [7]. Rozważaliśmy przypadek opóźnienia w członie opisującym rozmnażanie się komórek ([MB17]) oraz w członie odpowiadającym procesowi apoptozy ([MB16]). W pracach udowodniliśmy istnienie, jednoznaczność globalnych rozwiązań. W przypadku modelu rozważanego w [MB17] udowodniliśmy (przy pewnych założeniach) nieujemność rozwiązań dla nieujemnych danych początkowych i podaliśmy globalne ograniczenie na rozwiązanie. Co więcej, pokazaliśmy, że zerowy stan stacjonarny jest niestabilny niezależnie od wielkości opóźnienia, a dodatni stan stacjonarny jest globalnie stabilny pod pewnymi dodatkowymi warunkami (por. Theorem 2.1 i 3.1 w [MB17]). W przypadku modelu rozważanego w pacy [MB16] okazało się, ze rozwiązania mogą przyjmować wartości ujemne dla pewnych nieujemnych danych początkowych. Ponadto sformułowaliśmy i udowodniliśmy twierdzenia mówiące, kiedy zerowy stan stacjonarny jest niestabilny dla wszystkich wartości opóźniania a kiedy jest stabilny dla małych opóźnień i traci stabilność dla pewnej wartości krytycznej. Wówczas ma miejsce

Autoreferat 15 bifurkacja Hopfa. Podobne twierdzenie sformułowaliśmy także dla dodatniego stanu stacjonarnego (por. Theorem 4.1 i 4.2 w [MB16]). W pracach [MB20], [MB21] badaliśmy zachowanie się modelu Marczuka (3.1) w przypadku gdy współczynnik α, oznaczający siłę reakcji układu odpornościowego, zależy od czasu. Udowodniliśmy, że rozwiązania istnieją, są jednoznaczne i globalne oraz przeprowadziliśmy symulacje numeryczne, które sugerowały, że dla okresowej funkcji α rozwiązania modelu mogą dążyć do rozwiązań okresowych. Pozostałe prace naukowe Marka Bodnara [MB8] J.M. Chrobak, M. Bodnar, H. Herrero, About a generalized model of lymphoma, J. Math. Anal. Appl. 386, 2, (2011), 813 829, doi:10.1016/j.jmaa.2011.08.043. [MB9] J. Miękisz, J. Poleszczuk, M. Bodnar and U. Foryś. Stochastic models of gene expression with delayed degradation. Bull. Math. Biol., 73, 9 (2011), 2231 2247, doi:10.1007/s11538-010-9622-4 [MB10] J. Poleszczuk, M. Bodnar, U. Foryś, New approach to modeling of antiangiogenic treatment on the basis of Hahnfeldt et al. model., Math. Biosci. Eng., 8, 2, (2011), 591 603, doi:10.3934/mbe.2011.8.591. [MB11] M. Bodnar, U. Foryś, Z. Szymańska, Model of AIDS-related tumour with time delay, Appl. Math. (Warsaw), 36, 3, (2009), 263 278, doi:10.4064/am36-3-2. [MB12] M. Bodnar, J.J.L. Velazquez, An integro-differential equation arising as a limit of individual cell-based models, J. Diff. Eqs., 222, 2, (2006), 341 380, doi:10.1016/j.jde.2005.07.025. [MB13] M. Bodnar, U. Foryś, Time delay in necrotic core formation, Math. Biosci. Eng., 2, 3, (2005), 461 472. [MB14] M. Bodnar, J.J.L. Velazquez, Derivation of macroscopic equations for individual cell-based models: A formal approach, Math. Methods Appl. Sci., 28, 15 (2005), 1757 1779, doi:10.1002/mma.638. [MB15] M. Bodnar, On the differences and similarities of the first order delay and ordinary differential equations, J. Math. Anal. Appl., 300, 1, (2004), 172 188, doi:10.1016/j.jmaa.2004.06.039. [MB16] U. Foryś, M. Bodnar, Time delays in regulatory apoptosis for solid avascular tumour, Math. Comput. Modelling, 37, 11, (2003), 1211 1220, doi:10.1016/s0895-7177(03)00131-6. [MB17] U. Foryś, M. Bodnar, Time delays in in proliferation process for solid avascular tumour, Math. Comput. Modelling, 37, 11, (2003), 1201 1209, doi:10.1016/s0895-7177(03)80019-5. [MB18] M. Bodnar, On norm conservation for generalized kinetic population models with delay, Math. Comput. Modelling, 35, 7 8 (2002), 765 778, doi:10.1016/s0895-7177(02)00048-1. [MB19] M. Bodnar, On the nonnegativity of solutions of delay differential equations, Appl. Math. Lett., 13, 6 (2000), 91 95, doi:10.1016/s0893-9659(00)00061-6. [MB20] M. Bodnar, U. Foryś, Behaviour of Marchuk s model depending on time delay, Intern. J. Appl. Math. Comput. Sci. 10, 1, (2000), 97 112. [MB21] M. Bodnar and U. Foryś, Periodic dynamics of the model of immune system Appl. Math. (Warsaw), 27, 1 (2000), 113 126.

16 Marek Bodnar Pozostała literatura cytowana w tekście [1] J. Adam and N. Bellomo, editors. A survey of models for tumor-imune system dynamics. Birkhäuser, Boston, (1997). [2] Z. Agur, L. Arakelyan, P. Daugulis, and Y. Ginosar. Hopf point analysis for angiogenesis models. Discrete Contin. Dyn. Syst. B, 4, 1, (2004), 29 38. [3] L. Arakelyan, V. Vainstein, and Z. Agur. A computer algorithm describing the process of vessel formation and maturation, and its use for predicting the effects of anti-angiogenic and anti-maturation therapy on vascular tumor growth. Angiogenesis, 5, 3, (2002), 203 214. [4] L. Bielykh. Analysis of mathematical models in immunology. Nauka, Moscow, (1988). (in Russian). [5] M. Bodnar and M. Piotrowska. O równaniach różniczkowych z opóźnieniem teoria i zastosowania. Matematyka Stosowana, 11/52, (2010), 18 56. [6] D. Bratsun, D. Volfson, L. Tsimring, and J. Hasty. Delay-induced stochastic oscillations in gene regulation. PNAS, 102, 41, (2005), 14593 14598. [7] H. M. Byrne. The effect of time delays on the dynamics of avascular tumour growth. Math. Biosci., 144, (1997), 83 117. [8] K. L. Cooke and P. van den Driessche. On zeroes of some transcendental equations. Funkcj. Ekvacioj, 29, (1986), 77 90. [9] O. Diekmann, S. van Giles, and S. Lunel. Delay Equations. Springer-Verlag, New York, (1995). [10] A. d Onofrio and A. Gandolfi. A family of models of angiogenesis and anti-angiogenesis anti-cancer therapy. Math. Med. Biol., 26, (2009), 63 95. [11] A. Ergun, K. Camphausen, and L. M. Wein. Optimal scheduling of radiotherapy and angiogenic inhibitors. Bull. Math. Biol., 65, 3, (2003), 407 424. [12] U. Foryś. Interleukin mathematical model of an immune system. J. Biol. Systems, 3, (1995), 889 902. [13] U. Foryś. Global analysis of Marchuk s model in a case of weak immune system. Math. Comput. Model., 25, (1997), 97 106. [14] U. Foryś. Global analysis of Marchuk s model in case of strong immune system. J. Biol. Systems, 8, (2000), 331 346. [15] U. Foryś. Hopf bifurcations in Marchuk s model of immune reactions. Math. Comput. Modelling, 34, (2001), 725 735. [16] U. Foryś. Marchuk s model of immune system dynamics with application to tumour growth. J. Theor. Med., 4, 1, (2002), 85 93. [17] U. Foryś. Global stability for a class of delay differential equations. Appl. Math. Lett., 17, 5, (2004), 581 584. [18] G. Gompertz. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on the new mode of determining the value of life contingencies. Philos. Trans. R. Soc. London, 115, (1825), 513 585. [19] H. Greenspan. Models for growth of solid tumour by diffusion. Stud. Appl. Math., 52, (1972), 317 340. [20] P. Hahnfeldt, D. Panigrahy, J. Folkman, and L. Hlatky. Tumor development under angiogenic signaling: a dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy. Cancer Res., 59, 19, (1999), 4770 4775. [21] P. Hahnfeldt, D. Panigrahy, J. Folkman, and L. Hlatky. Tumor development under angiogenic signaling: a dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy. Cancer Res., 59, 19, (1999), 4770 4775. [22] J. Hale and S. Lunel. Introduction to Functional Differential Equations. Springer, New York, (1993). [23] J. K. Hale. Theory of functional differential equations. Springer, New York, (1977). [24] Y. Hino, S. Murakami, and T. Naito. Functional differential equations with infinite delay. Springer-Verlag, (1991). [25] S. Holash, G. Wiegandand, and G. Yancopoulos. New model of tumour angiogenesis: Dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF. Oncogene, 18, (1999), 5356 5362. [26] Y. Kuang. Delay differential equations with applications in population dynamics. Academic Press Inc., (1993). [27] G. Marchuk. Mathematical Models in Immunology. Nauka, Moscow, (1980). (in Russian).