Porównanie różnych podejść typu ODE do modelowania sieci regu

Transkrypt

1 Porównanie różnych podejść typu ODE do modelowania sieci regulacji genów 8 stycznia 2010

2 Plan prezentacji 1 Praca źródłowa Sieci regulacji genów 2 Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne 3 Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny 4 Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji 5

3 Praca źródłowa Praca źródłowa Sieci regulacji genów Comparing different ODE modelling approaches for gene regulatory networks A. Polynikis, S.J. Hogan, M. di Bernardo Journal of Theoretical Biology

4 Sieci regulacji genów Praca źródłowa Sieci regulacji genów Sieć regulacji genów jest to sposób organizacji zależności w procesie tworzenia białek. Podstawowe modele sieci regulacji dzielą się na deterministyczne i stochastyczne.

5 Praca źródłowa Sieci regulacji genów Przykłady podejść do modelowania Przykłady podejść do modelowania sieci regulacji genów: równania różniczkowe modele stochastyczne sieci boolowskie modele Bayesowskie...

6 Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Ordinary Differential Equations (ODE) Model Zazwyczaj do modelowania dynamiki procesów transkrypcji i translacji w podejściu ODE używa się takich równań: gdzie: Transkrypcja: dr i dt Translacja: dp i dt = F (f R i = f p i (r i ) δ i p i, (p 1 ), fi R (p 2 ),..., fi R (p n)) γ i r i, funkcje fi R (p j ) : R R wyrażają zależność koncentracji mrna od koncentracji białka p j, funkcja F : R n R zazwyczaj jest zdefiniowana jako suma lub iloczyn funkcji f R j, funkcja f p i (r i ) opisuje dynamikę translacji mrna r i w białko p i, stałe γ i, δ i reprezentują parametry degradacji mrna i białek i-tego genu.

7 Funkcja Hill a Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Eksperymenty potwierdzają monotoniczny kształt funkcji fi R, która rośnie gdy białko p i jest aktywatorem, a maleje gdy p i jest inhibitorem. Funkcja Hill a to użyteczna funkcja spełniająca tę własność. Funkcja Hill a: dla aktywatora: h + (p i ; θ i, n i ) = p n i i pn i i +θ n i i dla inhibitora: h (p i ; θ i, n i ) = 1 h + (p i ; θ i, n i ) = parametr θ i, to próg ekspresji parametr n i, nazywa się współczynnikiem Hill a, kontroluje skokowość funkcji p n i i θn i i +θ n i i

8 Funkcja schodkowa Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Dla sieci wielu genów często nie mogą być wyznaczone rozwiązania równań różniczkowych, w których występuje funkcja Hill a. W związku z tym często analizuje się schodkową wersję funkcji Hill a, postaci: s + (p i, θ i ) = 1 {pi >θ i }, s (p i, θ i ) = 1 s + (p i, θ i )

9 Funkcja trójkątna Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Niestety, funkcja schodkowa nie jest ciągła, co intuicyjnie źle nadaje się do modelowania procesów regulacji. Aby rozwiązać ten problem stosuje się funkcję trójkątną : { 0 jezeli: pi < θ 1 l + (p i, θi 1, θ2 i ) = i 1 jezeli: p i > θi 2 µp i + λ wpp l (p i, θ 1 i, θ2 i ) = 1 l+ (p i, θ 1 i, θ2 i )

10 Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Założenie quasi-steady-state dla koncentracji mrna Dla wielu modelów przyjmowane jest upraszczające założenie, że koncentracja mrna znajduje się w stanie stabilnym, bazuje ono na fakcie, że dynamika mrna jest znacznie szybsza niż białek, co prowadzi do szybszego uzyskania stanu stabilnego przez mrna. Powyższe założenie możemy modelować matematycznie przyjmując: r i = 0, wtedy: r i = 1 γ i F (f R i (p 1 ), f R i (p 2 ),..., fi R (p n)), po podstawieniu do równania opisującego translację: ṗ i = f P i ( 1 γ i F (f R i (p 1 ), f R i ) (p 2 ),..., fi R (p n)) δ i p i

11 Modele z czasem dyskretnym Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Idea: Napisanie modelu ODE (równań różniczkowych) i jego dyskretyzacja. Modele dyskretne wykorzystują założenie stanu quasi-stabilnego dla koncentracji mrna.

12 Modele przeanalizowane w pracy Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne CNM - complete nonlinear model (funkcja Hill a dla trankrypcji, funkcje liniowe dla translacji) CPWLM - complete piecewise linear model (zamiast funkcji Hill a funkcja schodkowa) SNM - simlified nonlinear model (CNM + założenie o quasi stabilności) SPWLM - simplified piecewise linear model (SNM + zamiast funkcji Hill a funkcja schodkowa) discrete time model - (Coutinho et al. 2006), dyskretyzacja czasu w SPWLM

13 Modele przeanalizowane w pracy Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne

14 Przykład Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Aby zaprezentować zalety i wady wybranych modeli użyto sieci złożonej z dwóch genów: W dalszych rozważaniach będziemy przyjmować i = a, b.

15 Model CNM dla przykładowej sieci Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny ṙ a = m ah + (p b ; θ b, n b ) γ ar a, ṙ b = m ah + (p a; θ a, n a) γ b r b, ṗ a = k ar a δ ap a ṗ b = k b r b δ b p b

16 Model SNM dla przykładowej sieci Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny W poprzednim modelu (CNM) przyjmujemy założenie: ṙ a 0 i ṙ b 0, wtedy: r a = ma γ a h + (p b ; θ b, n b ) r b = m b γ b h (p a; θ a, n a) ṗ a = k a h+ (p b ; θ b, n b ) δ ap a ṗ b = k b h (p a; θ a, n a) δ b p b gdzie: k a = ma γ a k a, k b = m b γ b k b

17 Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Modele CPWLM i SPWLM dla przykładowej sieci ṙ a = m as + (p b ; θ b, n b ) γ ar a, ṙ b = m as (p a; θ a, n a) γ b r b, ṗ a = k ar a δ ap a ṗ b = k b r b δ b p b Dla modelu SPWLM otrzymujemy: ṗ a = k a s+ (p b ; θ b, n b ) δ ap a ṗ b = k b s (p a; θ a, n a) δ b p b

18 Model dyskretny Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Zapiszmy równania z modelu SPWLM na koncentrację białek w następującej postaci: ṗ = Ap + Bu, gdzie: Rozwiązując powyższe równanie otrzymujemy: p(t) = e At p(0) + (e At Id)A 1 Bu

19 Model dyskretny II Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Dla dostatecznie małego czasu T, otrzymujemy: Przyjmujemy t = 0, wtedy otrzymujemy: p a(t ) = e δat p a(0) + k a δ a (1 e δa )s + (p b (0); θ b ) p b (T ) = e δ bt p b (0) + k b δ b (1 e δ b )s (p a(0); θ a)

20 Model dyskretny III Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Przyjmujemy T = 1, niech p a(0) = p a(n) oraz p a(t ) = p a(n + 1), wtedy otrzymujemy rekurencyjne wzory na p a(n): p a(n + 1) = e δa p a(n) + k a δ a (1 e δa )s + (p b (n); θ b ) p b (n + 1) = e δ b p b (n) + k b δ b (1 e δ b )s (p a(n); θ a) Robiąc kolejne uproszczenie: δ a = k a = δ b = k b oraz α = e δa, otrzymujemy: p a(n + 1) = αp a(n) + (1 α)s + (p b (n); θ b ) p b (n + 1) = αp b (n) + (1 α)s (p a(n); θ a) Ten model został zaproponowany przez Coutinho w 2006.

21 Analiza Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Analiza została przeprowadzona dla modeli opisanych wcześniej na przykładzie sieci składającej się z dwóch genów (również jak wcześniej).

22 Analiza CNM i SNM Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Startujemy od modelu CNM. Przyjmijmy, że znajdujemy sie w stanie stabilnym, czyli: ṙ a = ṙ b = ṗ a = ṗ a = 0. Oznaczmy przez ˆr a, ˆr b, ˆp a, ˆp b wartości koncentracji mrna i białek w stanie stabilnym. Zgodnie ze wzorami: ṗ a = k ar a δ ap a, ṗ b = k b r b δ b p b, otrzymujemy: ˆr a = δa k a ˆp a, ˆr b = δ b k b ˆp b, stąd można uzyskać zależności dla: ˆr a, ˆr b, ˆr a, ˆp b.

23 Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Analiza CNM i SNM - zbieżność modeli Zachowanie (p a, p b ): Czerwona linia - SNM Czerwona linia - CNM Wniosek: SNM zbiega szybciej

24 Analiza CNM i SNM - różnice Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji

25 Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji W pracy zostało analitycznie udowodnione, że model SNM (dla potencjalnie interesujących parametrów) jest zawsze zbieżny, natomiast CNM niekoniecznie. Dla pewnych parametrów w modelu CNM powstaje bifurkacja Hopfa- w portrecie fazowym powstaje okrąg, wokół którego koncentrują się trajektorie.

26 Analiza CNM - bifurkacja Hopfa Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Wykresy ukazujące bifurkacje Hopfa w modelu CNM w zależności od różnych parametrów n a, n b w modelu CNM.

27 Analiza teoretyczna Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Zachowanie modeli CPWLM i SPWLM jest analogiczne do ich odpowiedników CNM i SNM opartych na funkcji Hill a, tzn.: model SPWLM jest zawsze zbieżny, a CPWLM niekoniecznie SPWLM jest również szybciej zbieżny.

28 Zachowanie modeli CPWLM i SPWLM Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji

29 Porównanie SNM i SPWLM Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji

30 Model dyskretny Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji najważniejsza różnica pomiędzy modelami dyskretnymi a ciągłymi to taka, że modele dyskretne zawsze dają rozwiązania okresowo oscylujące, niezależnie od doboru parametrów. dla modeli CNM i CPWLM okresowe oscylacje istnieją tylko dla specyficznych wartości parametrów dla modeli SNM i SPWLM układ równań nie wpada w okresowe oscylacje

31 Wnioski Często wyniki dla różnych modeli są bardzo różne, nawet w przypadku prostej sieci. Brakuje metod pozwalających rozstrzygnąć kompromis pomiędzy złożonością modelu a jakością predykcji. Nie ma pełnego zrozumienia wpływu poszczególnych założeń modeli na całościowe zachowanie modelu oraz jego jakość.