Analiza modelu ekspresji genu białka Hes1

Transkrypt

1 Analiza modelu ekspresji genu białka Hes1 Agnieszka Bartłomiejczyk Politechnika Gdańska Konferencja Śladami Kobiet w Matematyce w stulecie urodzin Profesor Heleny Rasiowej Rzeszów, 24 czerwca 2017 (współautor: Marek Bodnar) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 1 / 43

2 Wstęp biologiczny Ekspresja genu proces prowadzacy do syntezy czasteczek białka na podstawie informacji zawartej w genach. Ekspresja genu składa się z dwóch etapów syntezy czasteczki mrna na podstawie sekwencji nukleotydów DNA (transkrypcja), syntezy białka na podstawie informacji zawartej w nowo utworzonej czasteczce mrna (translacja). Białko Hes1 kontroluje różnicowanie neuronów w embrionach ssaków. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 2 / 43

3 Sprzężenie zwrotne Mechanizm działania białka Hes1 wiaże się z ujemnym sprzężeniem zwrotnym. DNA mrna Hes1 Schemat pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego produkcji białka Hes1 Synteza (transkrypcja) mrna białka Hes1 aktywuje produkcję (translację) białka Hes1. Białko Hes1 jest represorem w transkrypcji swojego mrna (represja). H. Hirata i in., Science 298 (2002) (oscylacje) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 3 / 43

7 Klasyczny model DNA mrna Hes1 r (t) = αk h k h + (p(t τ)) h k rr(t) p (t) = βr(t) k p p(t) p stężenie białka Hes1 r stężenie jego mrna mrna aktywuje produkcję białka Hes1 mrna i białko Hes1 ulegaja liniowej degradacji proporcjonalnie do swoich stężeń białko Hes1 blokuje produkcję swojego mrna p-stwo tego, że białko Hes1 uczestniczy w represji wynosi N.A Monk, Curr. Biol. 13 (2003) (model) M.H. Jensen i in., FEBS Lett. 541 (2003) (symulacje) k h k h + p h A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 4 / 43

11 Uogólniony model z jednym opóźnieniem DNA mrna Hes1 r (t) = f ( p(t τ) ) k r r(t) p (t) = βr(t) k p p(t) f (p) = αkh k h + p h τ = 0 stan stacjonarny jest stabilny τ > 0 moga pojawić się oscylacje S. Bernard i in., Phil. Trans. R. Soc. A 364 (2006) (stabilność) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 5 / 43

12 Uogólniony model z dwoma opóźnieniami r (t) = f (p(t τ r )) k r r(t) p (t) = βr(t τ p ) k p p(t) p, r stężenie białka Hes1 i jego mrna k p, k r intensywności degradacji białka Hes1 i jego mrna τ r, τ p czas transkrypcji i translacji f spadek produkcji białka Hes1 β intensywność produkcji białka przez mrna M. Bodnar, A.Bartłomiejczyk, Nonl. Anal. RWA (2012) (2 opóźnienia) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 6 / 43

13 Istnienie dodatniego stanu stacjonarnego Jeśli ( r, p) jest stanem stacjonarnym, to r = k p β p, f ( p) = k pk r β p. f (p) > 0 oraz f (p) = istnieje jeden stan stacjonarny. Skalowanie x(t) = β p r(t), y(t) = 1 p p(t), f (ξ) = β p f ( pξ) dla ξ Model bezwymiarowy x (t) = f (y(t τ r )) k r x(t) y (t) = x(t τ p ) k p y(t) (Hes1) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 7 / 43

16 Funkcje poczatkowe Definiujemy warunki poczatkowe na całym przedziale [ τ M, 0], gdzie τ M = max{τ p, τ r } x(t) = ϕ r, y(t) = ϕ p dla t [ τ M, 0), gdzie ϕ r i ϕ p sa nieujemne i ciagłe na przedziale [ τ, 0) oraz moga mieć skok w punkcie t = 0. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 8 / 43

19 Istnienie globalnych, nieujemnych rozwiazań Twierdzenie Jeśli funkcje poczatkowe ϕ r i ϕ p sa nieujemne oraz funkcja f jest ciagła, to wówczas istnieje dokładnie jedno rozwiazanie układu (Hes1) określone dla wszystkich t 0. Wykorzystujemy metodę kroków na przedziałach długości τ m = min{τ p, τ r }. Na przedziale [0, τ m ] mamy równanie liniowe nieautonomiczne. Rozwiazanie możemy przedłużyć na cały przedział. Nieujemność danych poczatkowych implikuje nieujemność rozwiazań. Stosujemy indukcję matematyczna. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 9 / 43

20 Zbiór niezmienniczy x (t) = f (y(t τ r )) k r x(t) y (t) = x(t τ p ) k p y(t) Stwierdzenie Zbiór funkcji φ C([ τ M, 0], 2 ) takich, że φ(s) [ 0, f (0) ] [ k r jest niezmienniczy dla układu (Hes1). Skoro y(t) 0 dla t τ r i f jest malejaca, to x (t) f (0) k r x(t) = x(t) f (0) + k r = x(t) max ( x 0 f (0) ) k } r { f (0) k r, x 0 Podobnie pokazujemy, że y(t) max { x0 k p, f (0) k r k p, y 0 }. e k rt ] 0, f (0) k p k r dla t 0. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 10 / 43

21 Stabilność stanu stacjonarnego Twierdzenie 1. Jeżeli k p k r > f (1), to (k p, 1) jest stabilny dla wszystkich τ p, τ r Jeżeli k p k r < f (1), to (k p, 1) jest stabilny dla wszystkich τ p + τ r < τ cr, i niestabilny dla τ p + τ r > τ cr. W punkcie τ cr ma miejsce bifurkacja Hopfa τ cr = ω 0 = ) ( kp k r ω arc cos 2 0 f (1), ω ( (k 2 p k 2 r ) 2 + 4(f (1)) 2 (k 2 p + k 2 r ) ). A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 11 / 43

22 Dowód Funkcja charakterystyczna: W(λ) = λ 2 + (k p + k r )λ + k p k r f (1) e λτ, τ = τ p + τ r. } {{ }} {{ } P(λ) Q(λ) Dla τ = 0 mamy stabilność. Zmiana stabilności W(iω) = 0 dla ω > 0 ( P(iω) = Q(iω) ) d dτ Reλ(τ) λ=iω0 = F (ω 0 )C 2 > 0 = strata stabilności Szukamy dodatnich pierwiastków F(ω) = P(iω) 2 Q(iω) 2 = ω 4 + (k 2 p + k 2 r )ω 2 + (k p k r ) 2 ( f (1) ) 2. Jeśli F(0) < 0, to istnieje ω 0 > 0, takie że F(ω 0 ) = 0 i pierwiastki przechodza z lewa na prawo. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 12 / 43

23 Rozwiazania dla różnych wartości opóźnienia rescaled concentrations τ = 30.0 mrna Hes time τ = 30.0 rescaled concentrations τ = 37.4 mrna Hes time τ = rescaled concentrations time mrna Hes1 τ = 50.0 τ = 50.0 concentration of Hes concentration of mrna concentration of Hes concentration of mrna concentration of Hes concentration of mrna Parametry: k r = 1/24.1 1/min., k p = 1/22.3 1/min. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 13 / 43

24 Globalna stabilność τ niestabilny globalnie stabilny wyprowadziliśmy wzór na τ cr µ lokalnie stabilny τ cr f (1) Globalna stabilność przy dodatkowych założeniach M. Bodnar, J. Diff. Eqs, (2015) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 14 / 43

25 Stabilność bifurkacji Hopfa Twierdzenie Stabilność bifurkacji nie zależy od tego, które opóźnienie jest parametrem bifurkacyjnym. 1. Jeśli f (1) < α (f (1)) 2, to bifurkacja jest nadkrytyczna. 2. Jeśli f (1) > α (f (1)) 2, to bifurkacja jest podkrytyczna. α zależy od f (1) oraz parametrów układu. f (1) f (1)= 0.5 subcritical 0 supercritical f (1) f (1) f (1)= 1.2 supercritical subcritical f (1) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 15 / 43

26 Szkic dowodu Podstawiamy x = x k p oraz ỹ = y 1. Wówczas x = L 1 ( x t, ỹ t ) + G 1 ( x t, ỹ t ), ỹ = L 2 ( x t, ỹ t ) + G 2 ( x t, ỹ t ), gdzie x t (θ) = x(t + θ), ỹ t (θ) = ỹ(t + θ), z t (θ) = z(t + θ) dla τ θ 0. Część liniowa istnienie bifurkacji Hopfa, Część nieliniowa typ bifurkacji (nadkrytyczna, podkrytyczna). Kierunek bifurkacji: µ 2 = Re C Re (qd 2 (iω cr, τ cr )p), gdzie p, q lewo- i prawostronne wektory własne (iω c, τ c ) unormowane tak aby qd 1 (iω cr, τ cr )p = 1. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 16 / 43

27 Stabilność rozwiazań okresowych typ bifurkacji: nadkrytyczna (µ 2 > 0) lub podkrytyczna (µ 2 < 0) stabilność rozwiazań okresowych: stabilne jeśli β 2 < 0 lub niestabilne jeśli β 2 < 0. nadkrytyczna β 2 < 0 nadkrytyczna β 2 > 0 τ cr τ τ cr τ podkrytyczna β 2 > 0 podkrytyczna β 2 < 0 τ cr τ τ cr τ A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 17 / 43

28 Kolejna inspiracja DNA mrna k r β Hes1 dimery Hes1 k p r (t) = f ( p(t τ) ) k r r(t) p (t) = βr(t) k p p(t) Zwykle f (p) = αkh k h + p h. S. Zeiser i in. Theor. Biol. Med. Model (2006) (liczba miejsc wiazania) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 18 / 43

29 Pełny model założenia Hes1 Hes1 Hes1 DNA 1 Białko musi stworzyć dimer. 2 Promotor białka Hes1 ma co najmniej trzy miejsca wiazania (Takebayashi i in. 1994). 3 Dimer przyczepiony do promotora blokuje transkrypcję. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 19 / 43

30 Wyprowadzenie modelu Założenia: x abc, a, b, c {0, 1} prawdopodobieństwo, że wolne (0) zajęte (1) miejsca s a w konfiguracji abc y 2 stężenie dimerów białka Hes1 γ 1 k 0 3 y 2 γ 2 k 1 2 y 2 γ 2 k 1 2 y 2 x 100 = k 1y 2 x k 0 3 y 2x ( ) γ 1 x γ 2 x110 + x 101 A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 20 / 43

34 Trzy miejsca wiazania 1 3 k 0y k 1y 2 k 2 y 2 γ 1 2γ 2 3γ 3 A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 21 / 43

35 Układ x 000 = k 0y 2 x γ 1 (x x x 001 ) x 100 = k 1y 2 x k 0 3 y 2 x 000 γ 1 x γ 2 (x x 101 ) x 010 = k 1y 2 x k 0 3 y 2 x 000 γ 1 x γ 2 (x x 011 ) x 001 = k 1y 2 x k 0 3 y 2 x 000 γ 1 x γ 2 (x x 101 ) x 110 = k 2y 2 x k 1 2 y 2 x k 1 2 x 010y 2 2γ 2 x γ 3 x 111 x 101 = k 2y 2 x k 1 2 y 2 x k 1 2 x 001y 2 2γ 2 x γ 3 x 111 x 011 = k 2y 2 x k 1 2 y 2 x k 1 2 x 001y 2 2γ 2 x γ 3 x 111 x 111 = k 2y 2 (x x x 011 ) 3γ 3 x 111 A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 22 / 43

39 Model uproszczony Wprowadzamy oznaczenia x 0 = x 000, x 1 = x x x 001, x 2 = x x x 011, x 3 = x 111 otrzymujemy x 0 = k 0y 2 x 0 + γ 1 x 1 x 1 = k 1y 2 x 1 + k 0 y 2 x 0 γ 1 x 1 + 2γ 2 x 2 x 2 = k 2y 2 x 2 + k 1 y 2 x 1 2γ 2 x 2 + 3γ 3 x 3 x 3 = k 2y 2 x 2 3γ 3 x 3. Dodajac stronami powyższe równania dostajemy ( x0 + x 1 + x 2 + x 3 ) = 0. Ponadto, jeśli x 0 (0) + x 1 (0) + x 2 (0) + x 3 (0) = 1, to x 0 (t) + x 1 (t) + x 2 (t) + x 3 (t) = 1 dla wszystkich t > 0 dla których rozwiazanie jest dobrze określone. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 23 / 43

42 Uogólniony schemat reakcji j-razy k j 1 n j+1 y 2 j-razy γ j j γ j+1 n j k j n j y 2 (n j)-razy (n j)-razy e n j = (1,..., 1, 0,..., 0) } {{ }} {{ } j razy (n j) razy A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 24 / 43

43 Wyprowadzenie modelu Korzystajac z prawa zachowania masy mamy x e n 0 = x σ(e n j ) = x e n n = n γ 1 x e n 0,l k 0 y 2 x e n 0 l=1 j l=1 k j 1 n j + 1 y 2x σ(e n j,l ) + n k n 1 y 2 x e n n,l nγ n x e n, l=1 n γ j+1 x σ(e n j,l ) ( ) k j y 2 + jγ j xσ(e n j ), l=j+1 gdzie e n j,l to samo co en j, różnica na miejscu l. Dla 1 j n 1 mamy oddzielne równanie dla każdej permutacji σ zbioru (1,..., 1, 0,..., 0). } {{ }} {{ } j razy (n j) razy A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 25 / 43

44 Równanie główne Równania zmiany prawdopodobieństwa, że DNA ma 0, 1,..., n zajętych miejsc wiazania ma postać x 0 = γ 1x 1 k 0 y 2 x 0 x j = k j 1x j 1 y 2 + (j + 1)γ j+1 x j+1 ( k j y 2 + jγ j ) xj, 1 j n 1 x n = k n 1 y 2 x n 1 nγ n x n, x 0 p-stwo, że wszystkie miejsca sa wolne x j p-stwo, że j miejsc jest zajętych x n p-stwo, że wszystkie miejsca sa zajęte y 2 koncentracja dimerów Hes1 Ponadto x 0 + x x n = 1. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 26 / 43

45 Pełny układ y 1 = 2γ yy 2 2k y y r yz δ y y 1 n 1 n y 2 = k j x j y 2 + jγ j x j γ y y 2 + k y y 2 1 j=0 j=1 z = r z x 0 δ z z DNA r z mrna δ z r y Hes1 k y γ y δ y γ y współczynnik rozpadu dimerów białka Hes1 k y stała wiazania dimerów białka Hes1 Hes1 dimers A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 27 / 43

46 Stan stacjonarny Dla ustalonego y 2 stan stacjonarny (dla układu x 0,..., x n ) jest postaci gdzie Wyliczamy x 0 = f (y 2 ), x j = 1 k 0... k j 1 y j j! γ 1... γ 2 f (y 2), 1 j n, j f (y 2 ) = n 1 k 0...k j 1 j=1 j! γ 1...γ j y j 2 z = r z δ z f (y 2 ) i y 1 = r yr z δ y δ z f (y 2 ), gdzie y 2 jest rozwiazaniem równania y 2 = γ ( ) y ry r 2 z f 2 (y 2 ). k y δ y δ z (rosnaca) (malejaca) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 28 / 43

47 Skalowanie Wprowadzamy nowe zmienne oraz x j = x j, ỹ 1 = y 1 q, ỹ 2 = γ yy 2 k y q 2, z = r y δ y q z, τ = k yq 2 t, k = 2 q, δ 1 = δ y k y q 2, γ j = γ j γ y k 0 k y q 2, r 0 = r yr z δ y δ z q, δ 2 = δ z k y q 2, θ = k 0 γ y, k j = k j k 0 0 j n, ε 1 = γ y k 0, ε 2 = k yq 2 γ y, gdzie q jest dodatnim rozwiazaniem równania: δ y δ z r y r z q = ( ) j. n 1 k 0...k j 1 ky j=1 j! γ 1...γ j γ y q 2 A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 29 / 43

48 Model bezwymiarowy Po przeskalowaniu układ Hes1 ma postać: ε 1 x 0 = γ 1x 1 k 0 x 0 y 2, ε 1 x j = k j 1x j 1 y 2 + (j + 1)γ j+1 x j+1 ( ) k j y 2 + jγ j xj, 1 j n 2, n 1 ε 1 x n 1 = k n 2x n 2 y 2 + nγ n 1 x j ( ) k n 1 y 2 + (n 1)γ n 1 xn 1, j=0 y 1 = k(y 2 y 2 1 ) + δ ) 1( z y1, n 1 n 1 n 1 ε 2 y 2 = θ k j x j y 2 + jγ j x j + nγ n 1 x j y 2 + y 2 1, j=0 z = δ 2 ( r0 x 0 z ). j=1 j=0 A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 30 / 43

49 Własności Zauważmy, że istnieje dokładnie jeden stan stacjonarny układu bezwymiarowego: x 0 = 1 r 0, x j = 1 j! k0k 1 k j 1 γ 1 γ 2 γ j 1 r 0, 1 j n 1, ȳ 1 = 1, ȳ 2 = 1, z = 1. Parametry bezwymiarowe spełniaja następujac a równość r 0 = 1 + n j=1 1 k 0... k j 1. j! γ 1... γ j A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 31 / 43

50 Twierdzenie Rozwiazania układu bezwymiarowego istnieja i sa jednoznaczne, nieujemne i dobrze określone dla wszystkich t 0. Zbiór { n 1 Ω = (x 0,..., x n 1, y 1, y 2, z) n+3 : 0 x i, x i 1, } 0 y 1 ȳ 1, 0 y 2 ȳ 2, 0 z r 0, 0 i n 1 i=0 gdzie ȳ 1, ȳ 2 spełniaja równości ȳ 1 = r 0 + k δ 1 θ γ, ȳ 2 = ȳ θ γ, θ γ = θ jest niezmienniczy dla bezwymiarowego układu. n jγ j, j=1 A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 32 / 43

51 Dowód Ponieważ n i=0 x i (t) = 1 oraz wszystkie współczynniki sa dodatnie, to dostajemy 0 x 0 (t) 1. Zatem z ostatniego równania mamy z (t) δ 2 ( r0 z ) = z(t) min { z(0), r 0 }. Jeżeli warunek poczatkowy jest z Ω, to z(t) r 0. W podobny sposób pokazujemy, że y 1 k(y 2 y 2 1 )+δ ) n 1 1( r0 y 1, y 2 θ jγ j x j + nγ n y 2+y 2 1 = θ γ y 2 +y 2 1. j=1 A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 33 / 43

52 Zbiór niezmienniczy y 2 y 2 = y ( ) δ 1 y1 r k 0 ŷ 2 y 2 = y θ γ ȳ 2 ȳ 1 ŷ 1 y 1 Zauważmy, że krzywe przecinaja się w punkcie ȳ 1 = r 0 + k δ 1 θ γ > 0. Strzałki oznaczaja kierunek pola wektorowego. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 34 / 43

53 Formalna redukcja układu ε 2 = 0 Pełny układ białko, dimery, mrna, miejsca wi azania ε 1 = 0 Model bez dimerów białko, mrna, miejsca wi azania ε 1 = 0 ε 2 = 0 Model z dimerami białko, dimery, mrna Klasyczny model Hes1 białko, mrna A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 35 / 43

54 Przypadek n = 1 Pełny układ ε 1 x 0 = γ 1 (1 x 0 ) y 2 x 0 y 1 = k(y 2 y 2 1) + δ 1 ( z y1 ) ε 2 y 2 = θ(γ 1 (1 x 0 ) x 0 y 2 ) y 2 + y 2 1 z = δ 2 ( r0 x 0 z ). ε 2 = 0 ε 1 = 0 Model bez dimerów ε 1 x 1 ( 0 = γ1 (1 x 0 ) x 0 y 2 ) θx 0 y 1 = kθ ( γ1 (1 x 0 ) x 0 y 2 ) ( ) 1 + δ1 z y1 1 + θx 0 z ( = δ 2 r0 x 0 z ) ε 1 = 0 ε 2 = 0 Model z dimerami y 1 = k(y 2 y 2 1) + δ 1 ( z y1 ) ε 2 y 2 = y 2 + y1 2 ( ) z r0 γ 1 = δ 2 z γ 1 + y 2 Klasyczny model Hes1 y 1 = δ 1 ( z y1 ) ( z r0 γ 1 = δ 2 γ 1 + y1 2 z ) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 36 / 43

55 Założenia x (t) = f (x, y), x(0) = x 0 εy (t) = g(x, y), y(0) = y 0 A1 f i g sa ciagłe i spełniaja warunek Lipschitza A2 istnieje izolowane rozwiazanie ȳ równania g(x, y) = 0 A3 rozwiazanie równania warstwy poczatkowej ỹ (t) = g(x, ỹ) jest asymptotycznie stabilne (jednostajnie wzgledem x) A4 istnieje dokładnie jedno rozwiazanie x układu zredukowanego x = f (x, ȳ(x)), x(0) = x 0 takie, że x(t) Int Ω A5 y 0 należy do obszaru przyciagania punktu ȳ(x 0 ) A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 37 / 43

56 Twierdzenie Tichonowa x (t) = f (x, y) εy (t) = g(x, y) Metoda Tichonowa polega na redukcji złożonych układów z małym parametrem. Twierdzenie Przy powyższych założeniach istnieje ε 0 > 0 takie, że dla każdego ε (0, ε 0 ] istnieje dokadnie jedno rozwiazanie (x ε (t), y ε (t)) pełnego układu na [0, T] oraz lim ε(t) = x(t), ε 0 t [0, T] lim ε(t) = ȳ(t), ε 0 t (0, T] gdzie ( x(t), ȳ(t)) jest rozwiazaniem układu zredukowanego. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 38 / 43

57 Wyjaśnienia Twierdzenie Tichonowa daje warunki przy których rozwiazanie (x ε (t), y ε (t)) pełnego układu zbiega do ( x(t), ȳ(t)), gdzie ȳ jest rozwiazaniem równania algebraicznego 0 = g(x, y), x jest rozwiazaniem równania x = f (x, ȳ), x(0) = x 0 otrzymanego z pierwszego równania układu pełnego przez podstawienie stanu quasi-stacjonarnego ȳ w y. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 39 / 43

58 Porównanie stabilności dodatniego stanu stacjonarnego Rozważamy pełny układ ε 1 x 0 = γ 1(1 x 0 ) y 2 x 0 y 1 = k(y 2 y 2 1 ) + δ ( ) 1 z y1 ε 2 y 2 = θ(γ 1(1 x 0 ) x 0 y 2 ) y 2 + y 2 1 z = δ 2 ( r0 x 0 z ). Twierdzenie Istnieje dokładnie jeden dodatni stan stacjonarny układu pełnego, który jest asymptotycznie stabilny niezależnie od wartości parametrów. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 40 / 43

59 Dowód Macierz Jacobiego ma postać (γ 1 + 1)ε λ 0 x 0 ε 0 0 (2k + δ 1 )ε 2 λ kε 2 ε 2 δ 1, θ(γ 1 + 1) 2 (θ x 0 + 1) λ 0 ε 2 δ 2 r ε 2 δ 2 λ gzdie ε = ε 2 /ε 1. Wielomian charakterystyczny: gdzie a i sa dodatnie. W(λ) = λ 4 + a 1 λ 3 + a 2 λ 2 + a 3 λ + a 4, Sprawdzamy czy wszystkie wartości własne wielomianu W(λ) sa ujemne. Zgodnie z twierdzeniem Hurwitza wystarczy pokażać, że a 1 a 2 a 3 > a a2 1 a 4. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 41 / 43

60 Podsumowanie 1 Przedstawiliśmy analizę modelu Hes1 z dwoma opóźnieniami. 2 Przedstawiliśmy uogólnienie modelu ekspresji genu Hes1. 3 Udowodniliśmy istnienie zbioru niezmienniczego, istnienie i jednoznaczność rozwiazań. 4 Zaobserwowaliśmy, że liczba aktywnych miejsc wiazania czynników transkrypcyjnych jest istotna dla asymptotycznego zachowania rozwiazań modelu Hes1. 5 Porównalismy stabilność dodatniego stanu stacjonarneo. A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 42 / 43

65 Dziękuję za uwagę A. Bartłomiejczyk Model ekspresji genu 43 / 43