ĆWICZENIE 2. Frmkokintyk podni jdnorzowgo i wilokrotngo w modlu jdnokomprtmntowym Cl ćwiczni 1. Wyznczni podstwowych prmtrów frmkokintycznych ibuprofnu n podstwi zmin jgo stężni w osoczu i skumulownj ilości w moczu pcjnt po podniu jdnorzowj dwki doustnj. 2. Ustlni odpowidngo schmtu dwkowni (przdziłu dwkowni i dwki podtrzymującj) wybrngo lku stosowngo w chorobch przwlkłych. Wymgn zgdnini Pojęci komprtmntu; złożni otwrtgo modlu jdnokomprtmntowgo; frmkokintyk dwkowni jdnorzowgo i wilokrotngo, dożylngo i poznczyniowgo w modlu jdnokomprtmntowym; stn stcjonrny. Oprcowni: dr n. frm. Michł Romński, dr n. frm. Andrzj Czyrski Wprowdzni 2.1. Frmkokintyk podni jdnorzowgo w modlu jdnokomprtmntowym Lk po podniu drogą donczyniową orz poznczyniową ulg rozmiszniu w płynch orz nrządch w orgnizmi. Procs tn jst chrktrystyczny dl dngo lku i by ułtwić jgo opis orgnizm ludzki możn trktowć jko systm połączonych komprtmntów. Komprtmnty t ni muszą mić odzwircidlni w rzczywistości fizjologicznj orz ntomicznj. Jst to rodzj uproszczni, któr pozwl nm intrprtowć otrzymn ksprymntlni dn i n ich podstwi formułowć równni kintyczn, po których rozwiązniu otrzymujmy prmtry frmkokintyczn. Komprtmnt jst to t część ustroju, w którj lk pod względm kintycznym zchowuj się tk smo. Ozncz to, ż zminy stężni lku w dnym komprtmnci opisuj stł szybkości, którj wrtość ni zmini się w czsi. Prmtrmi chrktrystycznymi dl komprtmntu są jgo objętość orz stężni lku. Trnsport lku pomiędzy poszczgólnymi komprtmntmi orz jgo limincj zchodzi z pwną mirzlną szybkością. Njczęścij jst on opisywn przz kintykę pirwszgo rzędu. W większości przypdków mmy do czynini z modlm jdno- orz dwukomprtmntowym. Profil frmkokintyczn o wyższj liczbi komprtmntów stosuj się rzdko, w sytucji gdy opisni prmtrów frmkokintycznych lku przy użyciu prostszych modli ni jst możliw. Nlży zwsz wybrć modl o njmnijszj ilości komprtmntów, który w płni opisz profil frmkokintyczny dngo lku. Tki rodzj frmkokintyki to frmkokintyk modlow. 1
Jżli lk występuj w ukłdzi biologicznym w kilku rozróżnilnych formch lub mijscch orgnizmu i jżli przchodzi z jdnj formy lub mijsc w inną formę lub do inngo mijsc z mirzlną szybkością, to wtdy kżd form i (lub) mijsc trktown są jko odminn komprtmnty. Njprostszym modlm frmkokintycznym jst otwrty modl jdnokomprtmntowy. Okrślni otwrty ozncz, ż do orgnizmu (czyli komprtmntu) wprowdzmy lk donczyniowo lub poznczyniowo orz to, ż procs limincji zczyn się ntychmist po jgo wprowdzniu. Elimincj lku moż zchodzić wilom drogmi, njczęścij przz nrki z moczm. Inn drogi limincji to przwód pokrmowy, płuc z wydychnym powitrzm, wątrob z żółcią tkż z mlkim mtki, przz włosy, pznokci orz skórę. W modlu jdnokomprtmntowym zkłdn jst ntychmistow dystrybucj lku do tknk. N uwgę zsługuj fkt, ż chociż orgnizm trktuj się jko jdn komprtmnt to ni musi oznczć, ż w kżdym mijscu orgnizmu stężni lku jst tki smo. Poziom lku moż być różny w poszczgólnych tknkch i wynik to z jgo włściwości. Ustl się stn równowgi pomiędzy krwią tknkmi i chociż stężni ni są sobi równ, to stosunk stężń w tknc orz krwi jst stły, wykrsy zlżności lnc = f(t) są równolgł (Ryc. 2.1). Pomimo różnicy stężń ich zmin zchodzi z tą smą dynmiką, tj. stopiń zminy jst wszędzi tki sm. lnc krw tknk Czs Ryc. 2.1. Zminy stężni lku w krwi orz w tknc jko funkcj czsu w modlu jdnokomprtmntowym. Modl jdnokomprtmntowy dotyczy zrówno podni dożylngo orz poznczyniowgo. Moż służyć do nlizy podni jdnokrotngo orz wilokrotngo. Złożni dl modlu jdnokomprtmntowgo: 2
Orgnizm człowik to jdn komprtmnt o objętości dystrybucji Vd. Po podniu lku dochodzi do ntychmistowgo rozmiszczni lku w ustroju. Ni obsrwuj się fzy dystrybucji. wk dożyln jst ntychmist wprowdzon do komprtmntu w czsi t=0. W przypdku dwki poznczyniowj nlży brć pod uwgę uwolnini lku z postci orz jgo wchłonięci z mijsc podni do krążni ogólngo. W krwi (osoczu, surowicy) mirzymy stężni nizminiongo lku. Procs limincji jst procsm pirwszgo rzędu i n stłą limincji lku z osocz (k) skłdj się stł limincji lku drogą nrkową (kr) orz poznrkową (knr): k = kr + knr Nlży pmiętć, ż w frmkokintyc liniowj zwiększni dwki zwsz pociąg z sobą proporcjonlną zminę w stężniu lku w osoczu. 2.1.1. Jdnorzow dwk dożyln (modl jdnokomprtmntowy) Podni dożyln w modlu jdnokomprtmntowym jst njprostszym z nlizownych przypdków. Lk po ntychmistowym rozmiszczniu w orgnizmi i po ustlniu się równowgi pomiędzy krwią poszczgólnymi tknkmi jst liminowny z orgnizmu wszystkimi możliwymi drogmi. Przdstwi to poniższy schmt: X k gdzi: X ilość lku w ustroju, k stł szybkości limincji lku z ustroju. Szybkość limincji lku opisuj równni dl procsu pirwszgo rzędu: gdzi: t czs. dx dt = k X (2.1) Po cłkowniu równni 2.1 otrzymujmy postć wykłdniczą: X = X 0 k t, (2.2) gdzi X0 ilość lku w ustroju w czsi t = 0 (odpowid to dwc lku). Po zlogrytmowniu otrzymujmy postć liniową: lnx = lnx 0 k t (2.3) Wyznczni ilości lku w ustroju jst nimożliw, nlży więc zminić ilość lku n jgo stężni w krwi. Umożliwi to objętość dystrybucji (Vd), któr jst współczynnikim proporcjonlności pozwljącym dokonć tj trnsformcji: X = V d C, więc C = X V d (2.4) 3
Po podzilniu ilości lku przz objętość dystrybucji otrzymujmy zlżność wykłdniczą, n podstwi którj możmy śldzić zminy stężni lku w krwi (Ryc. 2.2): C = C o k t (2.5) Ntomist równni liniow przyjmi nstępującą postć (Ryc. 2.2b): lnc = lnc 0 k t (2.6) Wrtość C0 jst to stężni lku w krwi w czsi t = 0. Wrtości tj ni możn wyznczyć doświdczlni. okonuj się tgo poprzz kstrpolcję wykrsu lnc = f(t) do czsu t = 0. Wrtość t odpowid wyrzowi wolnmu (b) w równniu liniowym. Po odlogrytmowniu powyższj wrtości otrzymujmy wrtość C0. Po podniu dożylnym w modlu jdnokomprtmntowym obsrwown jst jdyni fz limincji. Z równni 2.6 możn równiż wyznczyć stłą limincji lku: k = lnc 0 lnc t (2.7) Znjąc jj wrtość, możmy nstępni obliczyć biologiczny okrs półtrwni lku. Stł szybkości limincji lku odpowid nchylniu prostj dl funkcji liniowj lnc = f(t). ) b) C lnc Czs Czs Ryc. 2.2. Wykrs zmin stężni lku w krwi po podniu dożylnym dl funkcji: ) wykłdniczj, b) liniowj. Elimincj lku z moczm Pobirni próbk krwi jst mtodą inwzyjną i uciążliwą dl pcjnt. Inną mtrycą w którj możn oznczć lk jst mocz. W przypdku oznczń lku w moczu nlży pmiętć, ż prmtrm jki birzmy pod uwgę, jst sumryczn ilość wydlongo lku ni jgo stężni. Wynik to z fktu, ż objętość moczu jst zminn. Szybkość wydlni lku n podstwi ilości lku wydlonj z moczm opisuj równni: dx dt = dx u dt = k rx 0 k t (2.8) gdzi: Xu ilość lku wydlon z moczm w czsi t; kr stł szybkości limincji drogą nrkową. 4
Po przksztłcniu równni 2.8 i przyjęciu, ż X 0 = X u orz k = kr (stł szybkości limincji jst równ stłj szybkości limincji drogą nrkową) otrzymujmy równni o nstępującj postci wykłdniczj: X u = X u (1 k t ) (2.9) gdzi: X u ilość lku wydlon z moczm po niskończni długim czsi t. Po zlogrytmowniu, równni 2.9 przyjmuj postć liniową (Ryc. 2.3): ln(x u X u ) = lnx u k t (2.10) Wrtość nchylni prostj jst równoczśni stłą szybkości limincji lku. ln(x u X u ) Czs Ryc. 2.3. Wykrs zlżności ln(x u X u ) = f(t). 2.1.2. Jdnorzow dwk poznczyniow Wśród form podni poznczyniowgo lków możn wyróżnić m.in. podni doustn, doodbytnicz, domięśniow, trnsdrmln, podskórn, czy dootrzwnow. Z względów prktycznych większość produktów lczniczych podwn jst drogą doustną. Wchłnini substncji lczniczj z mijsc podni poznczyniowgo (żołądk, jlit, tknki mięśniowj, tknki podskórnj, czy jmy otrzwnj) do krwi możn njczęścij opisć z pomocą kintyki pirwszgo rzędu. Modl jdnokomprtmntowy z wchłninim zchodzącym zgodni z kintyką pirwszgo rzędu i limincją nizminiongo lku tylko do moczu przdstwi nstępujący schmt blokowy: X k X k X u gdzi: X ilość (np. ms) lku w mijscu wchłnini; k stł szybkości pirwszgo rzędu wchłnini (bsorpcji) lku. Szybkość zmin () ilości lku w mijscu wchłnini (np. żołądku), (b) ilości lku w orgnizmi (komprtmnci) i (c) skumulownj ilości lku w moczu opisują równni różniczkow: dx ) k X (szybkość wchłnini) (2.11) dt dx b) k X k X (2.12) dt 5
Ilość lku [mg] dxu c) k X (szybkość limincji) (2.13) dt Typowy przbig zmin ilości lku w mijscu wchłnini, orgnizmi i moczu przdstwi Ryc. 2.4. 120 100 80 X u X 60 40 20 X 0 0 5 10 15 20 25 czs [h] Ryc. 2.4. Krzyw zmin ilości lku w mijscu wchłnini, np. żołądku, (X ); ilości lku w orgnizmi (X) orz skumulownj ilości lku w moczu (X u) po podniu poznczyniowym, np. doustnym, w modlu jdnokomprtmntowym. Wykrs przdstwi sytucję, gdy lk o F = 0,8 liminowny jst tylko w formi nizminionj drogą nrkową, stąd końcow ilość lku w moczu (80 mg) stnowi 80% podnj dwki 100 mg. Ilość lku w mijscu wchłnini, uzyskną w wyniku cłkowni równni 2.11, opisuj jdnowykłdnicz równni pirwszgo rzędu: X X 0 gdzi X 0 k t (2.14) ozncz początkową ilość lku w mijscu wchłnin (t = 0), którą możn utożsmić z dwką lku (). Ilość lku w orgnizmi, otrzymną przz cłkowni równni 2.12, wyrż dwuwykłdnicz równni pirwszgo rzędu: k X 0 kt kt X (2.15) k k Skumulowną ilość lku wydloną z moczm możn wyprowdzić, korzystjąc z bilnsu msy: X X X X. Osttczni uzyskuj się złożon wyrżni opisując Xu. u 0 Jśli lk ulg szybkimu wchłniniu, wyrżni to możn sprowdzić do prostszj postci, nlogicznj do równni 2.10: k X 0 lnx u X u ln k t (2.16) k k Współczynnik kirunkowy powyższj zlżności możn wykorzystć do wyznczni stłj k n podstwi pomiru ilości lku wydlongo z moczm (k = ). W przciwiństwi do równni 2.16, zlżności 2.14 i 2.15 mją chrktr tortyczny, gdyż ni mirzy się ilości lku w mijscu podni (np. żołądku) ni w cłym orgnizmi. Jdnkż dziląc ilość lku w 6
orgnizmi (X) przz Vd (zlżność 2.4), uzyskuj się równni o znczniu prktycznym, opisując stężni lku w krwi (C), zwn równnim Btmn: k X 0 kt kt C (2.17) V k k d Równni 2.15 2.17 dotyczą sytucji, w którj cł poznczyniow dwk lku osiągnęł krążni ogólnoustrojow, tzn. biodostępność lku F = 1. Często jdnk wrtość F jst mnijsz od 1 z powodu nicłkowitgo wchłonięci lku do krwi lub mtbolizmu prsystmowgo wchłoniętgo lku. Wówczs w powyższych równnich nlży uwzględnić F (zmist występuj iloczyn k X C V d X kt kt k k 0 F ). Równni Btmn przyjmuj wówczs postć: F 0 (2.18) Przksztłcni równni 2.18 prowdzi do wyrżni: k X F k k t X F 0 0 kt C (2.19) V k k V k k d d w którym występują czynniki przdwykłdnicz o tj smj wrtości. Lpsz dopsowni modlu do rzczywistych stężń lku oznczonych u pcjnt możn uzyskć poprzz zstosowni równni, w którym czynniki przdwykłdnicz związn z fzą wchłnini i limincji mogą przyjmowć różn wrtości (odpowidnio A i B): C kt kt B A (2.20) Po podniu poznczyniowym początkowo stężni lku w krwi rośni (Ryc. 2.5), poniwż szybkość wchłnini lku przwyższ szybkość jgo limincji (υ > υ), zgodni z równnimi 2.11 i 2.13. W chwili, gdy obi szybkości zrównją się (υ = υ), stężni lku w krwi osiąg wrtość mksymlną Cmx, po czym mlj z względu n przwgę procsu limincji (υ < υ). Zkończni procsu wchłnini (υ 0) odpowid początkowi prostoliniowgo przbigu zlżności lnc = f(t) (Ryc. 2.5b) i stnowi podstwę dzilni wykrsu zmin stężni lku w krwi n tzw. fzę wchłnini i fzę limincji. Nlży jdnk zznczyć, ż jst to podził umowny, gdyż w orgnizmi procsy wchłnini i limincji zchodzą równoczśni, tylko z różną szybkością. Nchylni trminlngo prostoliniowgo odcink krzywj (współczynnik kirunkowy) odzwircidl wrtość stłj szybkości limincji lku (k = ). Stosunk stłych szybkości wchłnini (k) i limincji lku (k) wpływ n wrtość Cmx orz n czs tmx, w którym to stężni jst osiągnięt w krwi. Wrtość tmx możn wyznczyć różniczkując równni opisując zminy stężni lku w krwi i znjdując czs, dl którgo pochodn dc/dt przyjmuj wrtość zro. Korzystjąc z równni 2.20, uzyskuj się: A k ln B k tmx (2.21) k k Wrtość Cmx możn z koli obliczyć podstwijąc do równni 2.20 wrtość tmx z t. X 0 7
C [mg/l] 1.6 C mx 1.4 lnc b 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 = tgα = k α 0.0 t mx 0 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 20 t [h] t [h] Ryc. 2.5. Krzyw zmin stężni () i logrytmu stężni (b) lku w krwi (osoczu, surowicy) po podniu poznczyniowym w modlu jdnokomprtmntowym ( = 100 mg; F = 0,8; k = 1,4 h 1 ; k = 0,2 h 1 ; V d = 40 l). Z rguły wchłnini lku jst procsm szybszym niż jgo limincj (k > k). W przypdku większości doustnych postci lku o nimodyfikownym uwlniniu, okrślnych równiż jko postci szybko uwlnijąc (ng. immdit rls IR), wrtość tmx miści się w zkrsi 1 2 h. Zwolniony procs wchłnini lku powoduj wydłużni tmx i zmnijszni wrtości Cmx. W skrjnym przypdku moż dojść do sytucji, w którj stężni lku w krwi ni osiągni stężni trputyczngo. W tn sposób, tn sm lk, chrktryzujący się tką smą dostępnością biologiczną, podny chormu w tj smj dwc i tą smą drogą, lcz pochodzący od dwóch różnych producntów, moż osiągć różn stężni w krwi wskutk różnic w szybkości wchłnini. Jśli różnic t są istotn sttystyczni, możmy mówić o dwóch różnych postcich lku. Wolny procs limincji lku powoduj wydłużni tmx i zwiększni Cmx. Nlży zznczyć, ż po poznczyniowym podniu lku, n wykrsi zlżności C = f(t) i lnc = f(t) nijdnokrotni obsrwuj się czs opóźnini wchłnini tlg (ng. lg tim), związny z przsunięcim cłgo wykrsu w prwo. Opóźnini to objmuj czs, w którym lk docir do mijsc wchłnini (np. żołądk lub jlit cinkigo po podniu doustnym) i ulg rozpuszczniu w obcnych tm płynch ustrojowych. W przypdku postci lku o nimodyfikownym uwlniniu tlg przyjmuj z rguły wrtości rzędu kilku minut. N procs wchłnini lku możn istotni wpływć poprzz modyfikcję jgo uwlnini z prprtu lub rozpuszczni, więc przz odpowidnią tchnologię produkcji (lk podny poznczyniowo w postci stłj lub półstłj ni moż wchłnić się do krwi szybcij niż ulg uwolniniu z postci lku i rozpuszczniu). M to prktyczn znczni w przygotowniu doustnych produktów lczniczych o opóźnionym uwlniniu (ng. dlyd rls, R) orz przdłużonym uwlniniu (ng. prolongd lub xtndd rls, PR, ER). Pirwsz z nich wyróżniją się długim czsm tlg (krzyw b n Ryc. 2.6), gdyż substncj lcznicz uwlnin jst dopiro, gdy tbltk lbo kpsułk dotrz do jlit cinkigo lub grubgo. obrym przykłdm są kpsułki dojlitow zwirjąc budzonid, stosown w lczniu choroby Lśniowskigo-Crohn (tlg około 3 h), czy tbltki dojlitow zwirjąc mł dwki kwsu ctyloslicylowgo o dziłniu przciwpłytkowym. Podczs stosowni postci typu prolongd rls wchłnini lku rozpoczyn się od rzu po ich podniu (krótki 8
C [mg/l] tlg), l przbig z młą szybkością, czgo objwm jst długi tmx (krzyw c n Ryc. 2.6). Często lk wchłniny jst tk wolno, ż stł k jst mnijsz niż k. Sytucj t jst odwrócnim rlcji typowj dl postci lków o nimodyfikownym (szybkim) uwlniniu (k > k), stąd okrśln jst minm zjwisk flip-flop. Nchylni trminlngo odcink krzywj lnc = f(t) zlży wówczs od wrtości k, ni k. W fkci, stężni lku w krwi po podniu postci prolongd rls są niższ niż po podniu tj smj dwki w postci immdit rls. W prktyc jdnk dwki lków stosown w postcich prolongd rls są często większ niż w postcich o nimodyfikownym uwlniniu, przz co stężni lku dłużj utrzymuj się w okni trputycznym, to z koli pozwl n rzdsz dwkowni, np. rz n dobę. odtkową korzyścią jst równiż zmnijszni fluktucji stężń lku w krwi (liczby skoków stężni w ciągu doby). Nlży równiż wspomnić, ż zstosowni nowoczsnych postci lku, tkich jk doustn czy trnsdrmln systmy trputyczn, pozwl uzyskć limitown uwlninim wchłnini lku z stłą szybkością, czyli zgodni z kintyką zrowgo rzędu. 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 t lg 0 5 10 15 20 25 30 35 Ryc. 2.6. Krzyw zmin stężni lku w krwi (osoczu, surowicy) po podniu dwki 100 mg w postci doustnj: () o szybkim uwlniniu (k = 1,4 h 1 ; k = 0,2 h 1 ); (b) opóźnionym uwlniniu (k = 1,4 h 1 ; k = 0,2 h 1 ; t lg = 1,5 h); (c) przdłużonym uwlniniu (k = 0,1 h 1 ; k = 0,2 h 1 ); w modlu jdnokomprtmntowym. W sytucji c występuj zjwisko flip-flop. Poziomymi linimi przrywnymi zznczono okno trputyczn (0,7 1,5 mg/l). b c t [h] Wyznczni stłj k mtodą odjmowni Mtod odjmowni moż być stosown do wyznczni stłj k pod wrunkim, ż k 3 k. Wówczs po upływi odpowidnigo czsu od momntu poznczyniowgo podni k lku, w tzw. fzi limincji, wrtość k jst blisk zru ( 0). Równni 2.20 przyjmuj ztm postć: C Po zlogrytmowniu: lnc' lnb k t (2.23) k t ' B (2.22) Równni 2.23 jst równnim liniowym odnoszącym się do trminlngo odcink krzywj lnc = f(t). Z współczynnik kirunkowgo tgo równni wyzncz się stłą 9
stężni [mg/l] szybkości limincji (k = ), z wrtości przsunięci uzyskuj się wrtość stłj B (B = b ). Nstępni z równni 2.22 oblicz się kstrpolown stężni C w fzi wchłnini (Ryc 2.7). W koljnym tpi, stnowiącym sdno mtody odjmowni, rzczywist stężni obsrwown w krwi pcjnt w fzi wchłnini odjmuj się od wrtości C obliczonych z równni 2.22 (C C). Korzystjąc z równń 2.20 i 2.22, różnicę (C C) możn wyrzić w nstępujący sposób: C' C B kt B kt A k t C' Po zlogrytmowniu równni 2.24 uzyskuj się: ln C' C ln A k (2.25) k t C A (2.24) t Zgodni z równnim 2.25, współczynnik kirunkowy prostj ln(c C) = f(t) (Ryc. 2.7) wskzuj wrtość stłj szybkości wchłnini (k = ). 100 10 C (obsrwown) C' (kstrpolown) C' - C (obliczon) 1 0.1 ln(c' C) = lna k t lnc' = lnb k t 0 2 4 6 8 10 12 14 Ryc. 2.7. Wykrs przdstwijący wyznczni stłj szybkości wchłnini k mtodą odjmowni n podstwi zmin stężni lku w krwi (osoczu, surowicy). Jśli występuj zjwisko flip-flop, mtodą odjmowni wyzncz się wrtość k. Podczs korzystni z progrmów komputrowych do nlizy frmkokintycznj (np. TopFit), zstosowni do obliczń modlu jdnokomprtmntowgo z dwką poznczyniową skutkuj uzysknim dwóch zstwów prmtrów frmkokintycznych, z których jdn odpowid podniu konwncjonlnj postci lku, drugi postci o przdłużonym uwlniniu (flip-flop). Pondto, wrto ndminić, ż progrmy frmkokintyczn wykonują obliczni w oprciu o modl rgrsji niliniowj i numryczn mtody oszcowni prmtrów (procdury itrcyjn), któr ni wymgją spłnini wrunku k 3 k. 2.2. Frmkokintyk podni wilokrotngo w modlu jdnokomprtmntowym Stn stcjonrny Podwni zdcydownj większości lków, zwłszcz tych stosownych w chorobch przwlkłych, powtrz się wilokrotni w okrślonych przdziłch dwkowni τ (tu), t [h] 10
krótszych od czsu potrzbngo n cłkowitą limincję lku (5 t0,5). Prowdzi to do kumulcji lku w orgnizmi i uzyskni tzw. stnu stcjonrngo (ng. stdy stt). Istotą stnu stcjonrngo podczs wilokrotngo podwni lku jst zrównni się szybkości dwkowni (ng. dosing rt, R) z śrdnią szybkością limincji lku ( υ ): R υ (2.26) przy czym: F R (iv) lub R (n.iv); τ τ υ k X ; gdzi X ozncz śrdnią ilość lku w orgnizmi w stni stcjonrnym. W stni stcjonrnym nstępuj wysycni tknk lkim i ustlni się równowgi między stężnimi lku w krwi i w tknkch, orz w biofzi (ni ozncz to jdnk równości stężń). Równowdz tj odpowid njwiększ korlcj pomiędzy stężnim lku w krwi, jgo dziłnim n rcptor. Stężni lku w krwi oscyluj między wrtością mksymlną ( C ) i minimlną ( C min ), l w dowolnym czsi po podniu koljnj dwki jst tki smo w kżdym przdzil dwkowni (Ryc. 2.8 i 2.9). Czs ustlni się stnu stcjonrngo zlży od biologiczngo okrsu półtrwni lku t0,5. Z torii kumulcji wynik, ż jśli lk podj się w przdzil dwkowni τ = t0,5, wówczs 97% wrtości stężni chrktrystyczngo dl stnu stcjonrngo osiąg się po upływi pięciu t0,5. Stąd przyjmuj się, ż stn stcjonrny ustl się po czsi równym 5 7 t0,5. Schmt wilokrotngo dwkowni lku powinin być ustlony w tki sposób, by zminy jgo stężni w stni stcjonrnym miściły się w okni trputycznym. Błędny schmt podwni lku będzi równiż skutkowł uzysknim stnu stcjonrngo, l chrktryzującgo się niodpowidnimi wrtościmi C mx i C min. Wówczs pcjnt, mimo uzyskngo stnu stcjonrngo, ni jst lczony prwidłowo. Wrto jdnk ndminić, ż istniją schmty trputyczn, w których lki podj się wilokrotni, l z zchownim tk długich przdziłów dwkowni, ż ni uzyskuj się stnu stcjonrngo. Przykłdm jst tzw. trpi pulsow ntybiotykmi minoglikozydowymi (t0,5 2 3 h), podczs którj lk podj się co 24 h. 2.2.1. Wilokrotn dwki donczyniow Podczs dwkowni lku w postci bolusów dożylnych, wrtości mksymlngo (Cmx) i minimlngo (Cmin) stężni lku w stni stcjonrnym opisują wzory: C mx C min = V d = V d 1 1 k τ (2.27) k τ 1 k τ (2.28) Odjmując równni 2.28 od równni 2.27 uzyskujmy informcję, ż różnic pomiędzy powyższymi stężnimi równ jst stężniu początkowmu C0 nizlżni od wrtości k, t0,5 orz τ: C mx C min = V d 1 k τ 1 k τ = V d = C 0 mx 11
C [mg/l] 25 20 15 10 5 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 t [h] Ryc. 2.8. Wykrs zlżności C = f(t) dl wilokrotngo podni dożylngo. Okno trputyczn zznczon jst z pomocą linii przrywnj. Zkrs fluktucji stężń w stni stcjonrnym po podniu wilokrotnym jst uzlżniony od prmtrów limincji, tkich jk k orz t0,5, tkż od przdziłu dwkowni. Ni zlży od wilkości podnj dwki. Wilkość kumulcji lku w orgnizmi jst wprost proporcjonln do jgo t0,5 i odwrotni proporcjonln do częstości podwni lku. W przypdku gdy τ = t0,5, ilość lku w stni stcjonrnym oscyluj pomiędzy wrtościmi i 2, stężni mksymln jst równ dwukrotnj wrtości stężni minimlngo. Śrdni stężni lku w stni stcjonrnym C opisuj nstępującą zlżność: C = V d τ k (2.29) Z równni tgo wynik, ż jżli uzyskujmy wrtość C po podniu dwki w przdzil dwkowni τ, to chcąc uzyskć tę smą wrtość C po podniu dwki wynoszącj 0,5 nlży ją podć w przdzil dwkowni dw rzy krótszym. Im krótszy przdził dwkowni, tym mnijsz oscylcj między wrtościmi stężń C mx i C min. Grnicznym przypdkim jst wlw dożylny, gdzi przdził dwkowni m niskończni młą wrtość i w związku z tym stężni lku w stni stcjonrnym jst stł podczs jgo trwni. Wrtość stężni lku w krwi równą C mx możn osiągnąć od rzu po podniu tzw. dwki inicjującj (*). Jst on zwsz większ od dwki podtrzymującj. Jśli dwk inicjując podwn jst w postci bolus dożylngo, jj wilkość możn w prosty sposób obliczyć, znjąc objętość dystrybucji lku (wzór 1.7). Podczs ustlni schmtu dwkowni lku dl pcjnt, w pirwszj koljności nlży obliczyć włściwy przdził dwkowni, nstępni odpowidnią dwkę podtrzymującą. Przdził dwkowni nlży dobrć w tki sposób, by C mx orz C min miściły się w okni trputycznym. Korzystmy wówczs z poniższj zlżności: 12
C [mg/l] τ = ln C mx C min (2.30) k Jżli obliczon wrtość τ jst mło rln do zstosowni z względów prktycznych, nlży wówczs zstosowć wrtość mnijszą, brdzij wygodną dl pcjnt (np. podni lku co 8 godzin zmist co 10 godzin). Nstępni z wzoru 2.29 nlży obliczyć dwkę podtrzymującą, któr zpwni pożądn śrdni stężni lku w stni stcjonrnym. W przypdku frmkokintyki liniowj korktę dwki możn przprowdzić n podstwi jdngo pomiru stężni lku oznczongo w stni stcjonrnym. Korzystmy wówczs z zlżności: 2 = 1 C 2 C 1 (2.31) gdzi: 2 now skorygown dwk lku, któr m zpwnić pożądn stężni lku w krwi w stni stcjonrnym C 2 ; C 1 stężni lku w stni stcjonrnym uzyskn po podniu dwki 1. 2.2.2. Wilokrotn dwki poznczyniow Zminy stężni lku w krwi podczs wilokrotngo dwkowni poznczyniowgo prowdzącgo do uzyskni stnu stcjonrngo przdstwi Ryc. 2.9. 25 20 15 10 5 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 t [h] Ryc. 2.9. Stężni lku w krwi (osoczu, surowicy) jko funkcj czsu podczs wilokrotngo podwni tj smj dwki poznczyniowj, w tych smych przdziłch dwkowni (τ = 8 h), w modlu jdnokomprtmntowym, gdy k >> k. Poziomymi linimi przrywnymi zznczono okno trputyczn (10 20 mg/l). Wyrżni opisując mksymln i minimln stężni lku w stni stcjonrnym są tu brdzij skomplikown niż t odnosząc się do dwkowni dożylngo. Często jdnk możn j przksztłcić do prostszych postci, gdyż dl większości lków spłniony jst 13
wrunk k >> k. W uzysknych równnich nlży dodtkowo uwzględnić jdyni biodostępność lku: F 1 Cmx k V 1 (2.32) C min d F V 1 d k k (2.33) Nizlżni od wrtości k, śrdni stężni lku w stni stcjonrnym wyrż się wzorm: F C (2.34) Cl Podczs poznczyniowgo podwni lku fluktucj stężń w stni stcjonrnym są z rguły mnijsz niż w przypdku stosowni tj smj dwki drogą dożylną. Z tgo względu, w prktyc klinicznj, do ustlni optymlngo przdziłu dwkowni poznczyniowgo stosuj się wzór 2.30. Nstępni z równni 2.34 oblicz się dwkę podtrzymującą, któr zpwni żądn śrdni stężni lku w stni stcjonrnym. W przciwiństwi do dwki podtrzymującj, optymln dwk inicjując zlży od szybkości wchłnini lku: W przypdku niuzyskni u pcjnt żądngo stężni lku w stni stcjonrnym, korkty dwki podtrzymującj dokonuj się n podstwi proporcjonlności między i C, podobni jk w przypdku dwkowni dożylngo. Wrunkim tkigo postępowni jst liniow frmkokintyk lku. Piśminnictwo: 1. Hrmnn T.W.: Frmkokintyk. Tori i prktyk. Wydni I. Wydwnictwo Lkrski PZWL, Wrszw 2002. 2. Wysk E. (Rd.): Frmkokintyk. Podstwy i znczni prktyczn. Podręcznik dl studntów frmcji. Wydni I polski. MdPhrm Polsk, Wrocłw 2013. 3. Jnicki S., Fibig A., Sznitowsk M. (Rd.): Frmcj stosown. Wydni IV popr. i uzup. Wydwnictwo Lkrski PZWL, Wrszw 2006. 4. Wlkr R., Whittls C (Eds.): Clinicl phrmcy nd thrputics. 5 th Edition.Churchill Livingston Elsvir, London 2012. 14
CZĘŚĆ PRAKTYCZNA A. Wyznczni podstwowych prmtrów frmkokintycznych ibuprofnu n podstwi zmin jgo stężni w osoczu i skumulownj ilości w moczu pcjnt po podniu jdnorzowj dwki doustnj. Pcjnt otrzymł 400 mg ibuprofnu w jdnorzowj dwc doustnj (tbltk). Stężni lku oznczon w osoczu orz ilości lku w moczu przdstwiono w Tblch 1 i 2. Tbl 1. Stężni ibuprofnu oznczon w osoczu pcjnt Czs pobrni krwi od momntu przyjęci lku [h] Stężni ibuprofnu w osoczu [mg/l] 0,25 17,8 0,5 26,6 0,75 33,2 1 34,0 2 30,4 3 19,7 4 13,5 6 6,5 9 2,2 12 0,6 Tbl 2. Stężni ibuprofnu oznczon w moczu pcjnt Czs oddni moczu od momntu przyjęci lku [h] Stężni ibuprofnu w moczu [mg/l] Objętość moczu [ml] 2 25,4 290 4 132,0 70 6 29,1 210 8 20,7 170 10 4,9 170 12 8,2 120 Ilość lku w moczu [mg] 7,36 9,24 6,11 3,52 0,83 0,98 1. Przdstw zminy stężni ibuprofnu w osoczu (C) orz lnc jko funkcję czsu, wykorzystując rkusz progrmu Excl. 2. Z punktów lżących n trminlnym odcinku krzywj lnc = f(t), w tzw. fzi limincji, wyzncz stłą szybkości limincji lku (k = ) orz wrtość czynnik przdwykłdniczgo B w równniu 2.23 (B = b ). Punkty 3 5 objmują wyznczni stłj szybkości wchłnini lku (k) mtodą odjmowni: 3. Podstwijąc do równni 2.22, opisującgo fzę limincji, wrtości czsu t odpowidjąc fzi wchłnini lku, oblicz wrtości stężni n kstrpolownj części krzywj (C ). 15
4. Od tortycznych wrtości C odjmij wrtości doświdczln C obsrwown w fzi wchłnini lku w tych smych punktch czsowych. 5. Zlogrytmuj otrzymn różnic stężń C C. Obliczon wrtości ln(c C) przdstw jko funkcję czsu w rkuszu progrmu Excl i wyzncz równni uzysknj prostj, nlogiczn do równni 2.25. Wyzncz stłą szybkości wchłnini lku (k = ) orz wrtość czynnik przdwykłdniczgo A (A = b ). 6. Wyzncz wrtość C0 tortyczn stężni lku w osoczu w czsi t = 0, zkłdjąc ntychmistow wchłnini i dystrybucję lku. W tym clu posłuż się równnim 2.22. 7. Stosując wrtość C0, wyzncz pol powirzchni pod krzywą stężni ibuprofnu jko funkcji czsu (AUC) z zlżności znnj z frmkokintyki podni dożylngo: C0 AUC k Widząc, ż wrtość AUC uzyskn mtodą trpzów wynosi 134,8 mgh/l, ocń możliwość stosowni tortycznj (kstrpolownj) wrtości C0 do wyznczni AUC lku po podniu poznczyniowym. 8. Zkłdjąc dostępność biologiczną ibuprofnu równą 100%, wyzncz objętość dystrybucji i klirns lku, korzystjąc z równń: F Vd Cl V d k AUC k 9. Wyzncz tmx, korzystjąc równni 2.21. 10. Podstwijąc do równni 2.20 z t wrtość tmx, oblicz wrtość Cmx ibuprofnu w osoczu. 11. Oblicz skumulowną ilość ibuprofnu wydloną z moczm w poszczgólnych czsch (Xu). 12. Ustl grniczną wrtość skumulownj ilości ibuprofnu w moczu ( wrtości ln X u X u dl poszczgólnych czsów t. 13. Sporządź wykrs zlżności lnx X f (t ) u u X u ). Nstępni oblicz, wykorzystując rkusz progrmu Excl. N podstwi równni uzysknj prostj, nlogiczngo do równni 2.16, oblicz stłą szybkości limincji ibuprofnu k. Porównj ją z wrtością obliczoną w punkci 2 n podstwi zmin stężni lku w osoczu. Wyciągnij odpowidni wniosk. 14. N podstwi wrtości X u oblicz ułmk dwki ibuprofnu wyliminowngo drogą nrkową w formi nizminionj (fu): f X /. Wyciągnij odpowidni wniosk (o u czym świdczy uzyskn wrtość?). 15. Wyzncz prmtry frmkokintyczn ibuprofnu, stosując zmist mtody odjmowni, progrm komputrowy TopFit 2.0. Pmiętj o wybrniu odpowidnigo zstwu prmtrów frmkokintycznych, odpowidjącgo podniu tbltki o szybkim (nimodyfikownym) uwlniniu, tj. bz zjwisk flip-flop (k > k). 16. Porównć wrtości prmtrów frmkokintycznych uzysknych mtodą odjmowni orz z pomocą progrmu TopFit. Wyciągnij odpowidni wniosk dotyczący stosowlności i dokłdności mtody odjmowni. u 16
Instrukcj obsługi progrmu TopFit 1. Uruchomić progrm TopFit. Otwir się stron MENU SELECTION n nij MAIN MENU, z którgo nlży wybrć opcję 4 EIT HEAER. Otwir się stron HEAER, którą nlży opisć, zminijąc okink tbultorm, nstępni wcisnąć klwisz F1 (Sv). 2. Z MAIN MENU wybrć opcję 5 EIT ATA. 3. Otwir się stron FORMULATION ATA. Po wciśnięciu klwisz spcji wybir się sposób podni lku: Absorption (Tblt). 4. Wcisnąć klwisz F7. Otwir się stron OSING TABLE. Przy pomocy spcji nlży rozwinąć listę jdnostk czsu i podnj dwki i sprwdzić, czy wrtości są zgodn z dnymi z nlizowngo przykłdu. W tblc nlży wpisć czs t = 0 i podną dwkę lku nstępni ztwirdzić klwiszm F1. 5. Wcisnąć klwisz F8. Otwir się stron ATA SETS. Po jj opisniu nlży ztwirdzić klwiszm F1. 6. Podwójni wcisnąć klwisz F8. o tbli nlży wpisć dn z Tbli 1 dotycząc stężń ibuprofnu w osoczu oznczonych w odpowidnich punktch czsowych. Ncisnąć dwukrotni F1. 7. Otwir się stron FORMULATION ATA. Wcisnąć F6 (Nw) i postępowć dlj wg punktów od 3 do 7, wprowdzjąc dn dotycząc kumulcyjnych ilości ibuprofnu w moczu (pkt. 5 jko mtrycę wybirmy urin zmist plsm ; jko jdnostkę wybirmy [mg/non] zmist [mg/l]). 8. Wciskjąc F1, wrócić do MAIN MENU. 9. Z MAIN MENU wybrć opcję 8 ENTER METHOS MENU, z METHOS MENU opcję 2 STANAR COMPARTMENT MOELS. 10. Z SELECT ISPOSITION MOEL nlży wybrć opcję 1 ONE COMPARTMENT. 11. Z STANAR COMPARTMENT MOELS nlży wybrć opcję 1 SELECT ATA SETS. 12. N stroni LIST SELECTION nlży zznczyć myszą z lwj strony przy pozycji 1 i wcisnąć F1. 13. Z STANAR COMPARTMENT MOEL wybrć opcję 6 START ITERATION. 14. N stroni RESULTS MENU wybrć opcję 2 VIEW GRAPHICS. Prznlizowć przbig wykrsów z systntm. 15. Ncisnąć F3 otwir się stron GRAPHIC PARAMETERS, n osi y w mijsc lin wprowdzić log i ncisnąć F1. Prznlizowć przbig wykrsu lnc = f(t) z systntm. 16. Po nciśnięciu F10 n krni ponowni pojwi się RESULTS MENU, z którgo nlży wybrć opcję 1 VIEW RESULTS. 17. Otwir się stron LIST SELECTION. Z pomocą klwisz ntr zznczyć: Rsiduls, Prmtrs, ignvlus nd cofficints orz Sttisticl tsts on modl. Wcisnąć F1. 18. Wciskjąc F10, wrócić do MAIN MENU. Wybrć opcję 0 Exit TopFit. B. Ustlni odpowidngo schmtu dwkowni (przdziłu dwkowni i dwki podtrzymującj) wybrngo lku stosowngo w chorobch przwlkłych. 1. Zpoznj się z przypdkim klinicznym przdstwionym przz systnt. 17
2. N podstwi dnych populcyjnych oblicz objętość dystrybucji, klirns, stłą szybkości limincji orz biologiczny okrs półtrwni lku. 3. Korzystjąc z równni 2.35, oblicz optymlny przdził dwkowni lku. Zdcyduj, czy jst on rlny do zstosowni w prktyc klinicznj. W rzi potrzby ustl nowy przdził dwkowni lku. 4. N podstwi ustlongo przdziłu dwkowni orz żądnj wrtości śrdnigo stężni lku w stni stcjonrnym oblicz optymlną dwkę podtrzymującą lku, korzystjąc z równni 2.39. Zdcyduj, czy obliczon dwk jst rln do zstosowni w prktyc klinicznj, biorąc pod uwgę dostępn prprty hndlow. W rzi potrzby zproponuj dwi now dwki lku (mnijszą i większą od dwki optymlnj) i oblicz spodziwn wrtości C mx i C min (wzory 2.37 i 2.38). N ich podstwi zdcyduj, któr z zproponownych dwk będzi brdzij odpowidni. 5. Podj przdził dwkowni orz dwkę lku, jki zostną zlcon pcjntowi. Pytni 1. Pcjnt otrzymł w dwóch koljnych dnich tę smą dwkę doustną lku pochodzącgo od dwóch różnych producntów. Obi postci lku różniły się biodostępnością (F); pozostł prmtry frmkokintyczn były tki sm. Zstnów się, jk będą wyglądły wykrsy zmin stężni lku jko funkcj czsu. 2. U chorgo otrzymującgo stłą dwkę doustną lku zobsrwowno objwy niprwidłowj czynności nrk, w wyniku czgo znczni obniżył się klirns nrkowy lku orz stł szybkości limincji k (pozostł prmtry frmkokintyczn pozostły nizminion). Jk wpłynęło to n zminy stężni lku w krwi? 18