Analiza wra»liwo±ci dla modelu receptorów bªonowych Anna Naª cz Wydziaª Matematyki, Informatyki i Mechaniki Uniwersytet Warszawski 7 IV 2011 Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 1 / 37
Plan prezentacji 1 Analiza wra»liwo±ci wprowadzenie 2 Model receptorów bªonowych 3 Metody lokalne teoria i wyniki 4 Metody eliminuj ce (metoda Morrisa) teoria i wyniki 5 Metody globalne (algorytm FAST) teoria i wyniki 6 Wnioski Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 2 / 37
Analiza wra»liwo±ci wprowadzenie Analiza wra»liwo±ci Zajmuje si ustalaniem zale»no±ci pomi dzy danymi wej±ciowymi modelu (parametrami) a jego wynikiem. Tªumaczy zachowanie modelu: od czego zale»y wynik? czy zachodz interakcje mi dzy parametrami? Pomocna w procesie budowania modelu: wybór wªa±ciwej struktury modelu, uproszczenie modelu poprzez redukcj liczby parametrów, wskazanie bª dów koncepcyjnych b d¹ implementacyjnych. U»yteczna w planowaniu eksperymentów: wst pny pogl d nt. badanego zjawiska (symulacje znacznie ta«sze od do±wiadcze«laboratoryjnych), co domierzy, aby zredukowa wariancj wyniku? Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 3 / 37
Analiza wra»liwo±ci wprowadzenie Metody METODY LOKALNE najcz ±ciej stosowane otoczenie punktu x warto±ci nominalnych ELIMINUJ CE caªa przestrze«zmienno±ci parametrów niski koszt obliczeniowy wskazanie nieistotnych parametrów np. metoda Morrisa GLOBALNE caªa przestrze«zmienno±ci parametrów wpªyw parametrów na wariancj wyniku np. metoda Sobola, metoda FAST Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 4 / 37
Analiza wra»liwo±ci wprowadzenie Stochastyczna analiza wra»liwo±ci dane wej±ciowe model deterministyczny liczba model stochastyczny zmienna losowa Badanie wra»liwo±ci modelu stochastycznego oznacza konieczno± porównywania rozkªadów: odlegªo± histogramów, odlegªo± Koªmogorowa. Odlegªo± prób wygenerowanych z tego samego rozkªadu (self distance) b dzie na ogóª ró»na od zera. Stochastyczna analiza wra»liwo±ci ma znaczenie, gdy zaburzenie parametrów wpªywa na rozkªad wyników (wi ksze rozproszenie, rozkªad wielomodalny). Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 5 / 37
Model receptorów bªonowych praca ¹ródªowa Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 6 / 37
Model receptorów bªonowych motywacja biologiczna Transport substancji przez bªon komórkow odbywa si gªównie poprzez endocytoz receptorow. http://www.colorado.edu/intphys/class/iphy3430-200/image/05-24.jpg Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 7 / 37
Model receptorów bªonowych motywacja biologiczna Do sprawnego funkcjonowania organizmu wielokomórkowego niezb dna jest wymiana informacji mi dzykomórkowej. http://healthcare.sourcebioscience.com/diagnostic-tests/egfr Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 8 / 37
Model receptorów bªonowych d dt #L = fn AV k on N A V #L #R + k o #C d dt #R = qn AV k on N A V #L #R + k o #C k t #R d dt #C = k on N A V #L #R k o #C k e #C http://www.ploscompbiol.org/article/info:doi/10.1371/journal.pcbi.0030101 Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 9 / 37
Model receptorów bªonowych Model zastosujemy do zbadania czterech systemów receptorów, dla których posiadamy wystarczaj ce dane pochodz ce z eksperymentów: czynnika wzrostu naskórka, EGFR stymuluje wzrost i podziaª komórek, odgrywaj c istotn rol w procesie powstawania nowotworu, lipoprotein o maªej g sto±ci, LDLR transportuje cholesterol do wn trza komórek, transferyny, TfR odpowiada za transport»elaza do komórek, witellogeniny, VtgR formy prekursorowej biaªek»óªtka. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 10 / 37
Model receptorów bªonowych Tabela: Warto±ci wspóªczynników dla receptorów EGFR, LDLR, TfR i VtgR. Receptor k on k o k e k t R T M 1 min 1 min 1 min 1 min 1 liczba cz stek EGFR 9,70 10 7 0,2400 0,150 0,020 2,0 10 5 LDLR 2,48 10 6 0,0354 0,195 0,195 2,0 10 4 TfR 3,02 10 6 0,0900 0,600 0,600 2,6 10 4 VtgR 5,76 10 4 0,0700 0,108 0,108 2,0 10 11 Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 11 / 37
Model receptorów bªonowych posta bezwymiarowa Oznaczaj c bezwymiarowy czas jako t = tk o L = #L N A VK D, i stosuj c podstawienie: R = #R R T, C = #C R T, otrzymujemy równowa»n posta ukªadu równa«: d dt L = γ ( R L + C ) + f d dt R = R L + C α (R 1) d dt C = R L C βc. w którym wyst puj cztery bezwymiarowe parametry: α = k t k o, β = k e k o, γ = R Tk on k o N A V, f = fk on. k 2 o Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 12 / 37
Model receptorów bezwymiarowy czas relaksacji Dobr miar sprawno±ci funkcjonowania systemu receptorów bªonowych jest szybko± odpowiedzi ukªadu na zmiany dawkowania ligandów. Deniujemy: Bezwymiarowy czas relaksacji τ Bezwymiarowy czas powrotu ukªadu do stanu równowagi po wprowadzeniu ustalonej dawki ligandów. Przyjmuj c warunki pocz tkowe: L t =0 = 0.01, R t =0 = 1, C t =0 = 0 i kªad c f = 0, szukamy momentu t, w którym warto± C spadnie poni»ej 1/e warto±ci maksymalnej. Dane wej±ciowe: V, k on, k o, k e, k t, R T. Wynik modelu: τ. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 13 / 37
Model receptorów bezwymiarowy czas relaksacji Bezwymiarowa odpowiedź E (C ) 100 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 EGFR D = k e/k t 1 2 5 7.5 10 20 0 0 20 40 60 80 100 120 Czas (min) Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 14 / 37
Metody lokalne teoria Lokalna analiza wra»liwo±ci polega na badaniu zachowania modelu w otoczeniu punktu x warto±ci nominalnych parametrów. Wpªyw zaburzenia warto±ci wybranego parametru x i na wynik modelu f (x) mierzy si, obliczaj c wspóªczynniki wra»liwo±ci: S i = x i f ( x). Je±li parametry ró»ni si o kilka rz dów wielko±ci, nale»y stosowa nast puj ce wspóªczynniki wra»liwo±ci: S i = x i f ( x) f ( x) x i albo S i = f (x 1,..., x i 1, x i + p% x i, x i+1,..., x N ) f (x). Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 15 / 37
Metody lokalne teoria Zalety: prosta koncepcja, niski koszt obliczeniowy. Zastosowania: najcz ±ciej u»ywana metoda, du»e modele (wiele zmiennych i parametrów), wst pne badanie wra»liwo±ci, problemy odwrotne. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 16 / 37
Metody lokalne wyniki EGFR LDLR 1.5 1.5 Wrazliwosc bezwzgledna 1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 k off V k on R T k e k t k off V k on R T k e k t TfR VtgR 1.5 1.5 Wrazliwosc bezwzgledna 1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 k off V k on R T k e k t k off k e k on R T V k t Nominalne warto±ci parametrów przyj to jak w tabeli 1 i rozwa»ono zaburzenie ich warto±ci +10%. Warto± τ obliczono przy pomocy procedury ode15s programu MATLAB. Na osi pionowej zaznaczono S i = x ĩ τ x i τ. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 17 / 37
Metody lokalne wyniki EGFR EGFR Wrazliwosc bezwzgledna 1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 Odleglosc Kolmogorowa 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.0 k off V k on R T k e k t k off R T k on V k e selfdist k t Porównanie stochastycznej i deterministycznej analizy dla EGFR. Symulacje stochastyczne wykonano w ±rodowisku R przy u»yciu pakietu adaptivetau. Dla ka»dego zestawu parametrów przeprowadzono 5000 symulacji trajektorii. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 18 / 37
Metoda Morrisa teoria Metoda Morrisa le»y na pograniczu metod lokalnych i globalnych. Pozwala okre±li, które parametry modelu maj na jego wynik wpªyw: liniowy i addytywny, nieliniowy b d¹ wynikaj cy z interakcji z innymi parametrami, zaniedbywalnie maªy. Rozwa»my model f (x), gdzie x = x 1,..., x N oraz x i [0, 1]. Dyskretyzujemy przestrze«zmienno±ci parametrów: Ω = [0, 1] N ω = { 0, 1 p 1, 2 p 1,..., 1 W punktach ω obliczamy nast puj ce ilorazy ró»nicowe (elementary eects): } N d i (x) = f (x 1,..., x i 1, x i +, x i+1,..., x N ) f (x), gdzie oznacza ustalon wielokrotno± 1 p 1. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 19 / 37
Metoda Morrisa teoria Procedur mo»na zapisa najkrócej w nast puj cy sposób: for i = 1 to N do for r = 1 to R do wylosuj x F ir d i (x) end for end for Na podstawie cech próby F i wnioskuje si o wpªywie danego parametru na wynik: miara poªo»enia, np. moduª ±redniej warto±ci istotno± (im wi ksza warto± bezwzgl dna ±redniej, tym wi kszy wpªyw parametru na wynik), miara rozproszenia, np. odchylenie standardowe charakter wpªywu (du»e rozproszenie oznacza,»e wpªyw parametru na wynik jest nieliniowy b d¹ poprzez interakcje z innymi parametrami). Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 20 / 37
Metoda Morrisa wyniki Dane wej±ciowe: V, k on, k o, k e, R T Wynik modelu: τ Przestrze«zmienno±ci parametrów: Ω = [90% x i, 100% x i ] N ω = {90% x i, 92% x i,..., 100% x i } N Dla ka»dego parametru losowano R = 1000 punktów. Nominalne warto±ci parametrów przyj to jak w tabeli 1. Warto± τ obliczono przy pomocy procedury ode15s programu MATLAB. Modykacje w stosunku do oryginalnej metody Morrisa: symetryczne potraktowanie punktu x, obliczanie wzgl dnej zmiany τ zamiast ilorazów ró»nicowych, rozwa»anie warto±ci bezwzgl dnej wzgl dnej zmiany wyniku. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 21 / 37
Metoda Morrisa wyniki EGFR LDLR Róznica czasu relaksacji 0.80 0.68 0.56 0.44 0.32 12.8 10.4 8.0 5.6 3.2 0.20 0.8 k off R T k on V k e k off k on R T V k e TfR VtgR Róznica czasu relaksacji 20.0 16.2 12.4 8.6 4.8 1.0 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 k off R T k on V k e k off k e R T V k on Wyniki metody Morrisa: kolejno± parametrów inna ni» dla metody lokalnej, ale podziaª parametrów na istotne, umiarkowanie istotne oraz nieistotne zgodny z poprzednimi wynikami. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 22 / 37
Metody globalne teoria Y = f (X 1, X 2 ) Rozwa»my model: Y = f (X 1,..., X N ), gdzie X i parametry modelu, Y wynik modelu. X 2 Ω X 1 Globalne metody analizy wra»liwo±ci uwzgl dniaj caª przestrze«zmienno±ci parametrów Ω. Celem analizy jest okre±lenie, w jakich proporcjach wej±ciowe parametry modelu wpªywaj na jego wynik. Do najcz ±ciej stosowanych metod nale» : analiza regresji, metody oparte o analiz wariancji. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 23 / 37
Metody globalne teoria analiza wariancji ( ) D 2 (Y ) = D 2 (E (Y X i )) +E D 2 (Y X i ) }{{} V i Wpªyw parametru X i na wariancj Y : V i = D 2 (E (Y X i )). Wpªyw interakcji parametrów X i i X j na wariancj Y : V ij = D 2 (E (Y X i, X j )) D 2 (E (Y X i )) D 2 (E (Y X j )). Analogicznie deniuje si wpªyw interakcji wi kszych grup parametrów na wariancj wyniku modelu V i 1...i k. Wariancj Y mo»na przedstawi w postaci sumy: D 2 (Y ) = i V i + i<j V ij + + V 1...N. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 24 / 37
Metody globalne teoria analiza wariancji Dziel c cz ±ciow wariancj przez caªkowit wariancj wyniku V = D 2 (Y ), otrzymujemy wspóªczynniki wra»liwo±ci: S i 1...i k = V i1...i k V. Ze wzgl du na koszt oblicze«na ogóª estymuje si tylko warto± S i. Je±li N i=1 V i V, to znaczy,»e na wariancj du»y wpªyw maj interakcje parametrów. Warto obliczy wówczas wspóªczynniki wra»liwo±ci caªkowitej: S T i = E ( D 2 (Y X i ) ), D 2 (Y ) mierz ce wpªyw na wynik parametru X i w interakcjach ze wszystkimi mo»liwymi kombinacjami parametrów. Np. dla modelu Y = f (X 1, X 2, X 3 ) mamy: S T 1 = S 1 + S 12 + S 13 + S 123. Najwa»niejsze metody: Sobol (1990), FAST (lata 70.). Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 25 / 37
Metody globalne teoria FAST FAST Fourier Amplitude Sensitivity Test Metoda opracowana w latach 70. XX wieku (Cukier et al. 1973, 1975, 1978, Schaibly et al. 1973, Koda et al. 1979). Pozwala estymowa globalne wspóªczynniki wra»liwo±ci pierwszego rz du S i. Wersja rozszerzona (Saltelli et al. 1999) umo»liwia uzyskanie estymatorów wspóªczynników wra»liwo±ci caªkowitej S T i. Pomysª polega na przeszukiwaniu przestrzeni Ω wzdªu» krzywej, okre±lonej za pomoc równa«parametrycznych, b d cych funkcjami okresowymi o ró»nych cz stotliwo±ciach. W punktach tej krzywej oblicza si wynik modelu Y, który równie» wykazuje zachowania oscyluj ce. Wykorzystanie wªasno±ci szeregów Fouriera umo»liwia obliczenie estymatorów wspóªczynników wra»liwo±ci. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 26 / 37
Metody globalne teoria FAST Rozwa»my model Y = f (X 1,..., X N ) i przyjmijmy X i U [0, 1]. Przestrze«zmienno±ci parametrów Ω = [0, 1] N przeszukuje si wzdªu» krzywej K : X i (s) = 1 2 + 1 π arc sin sin (ω i s), gdzie ω i to odpowiednio dobrane cz stotliwo±ci, za± s R. 1.0 X2 0.8 0.6 0.4 Przykªad krzywej K dla Y = f (X 1, X 2 ) oraz ω 1 = 49, ω 2 = 7. 0.2 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 X1 Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 27 / 37
Metody globalne teoria FAST Je±li cz stotliwo±ci ω i speªniaj warunek: N a i ω i 0, a i Z, i=1 krzywa K wypeªnia g sto przestrze«ω. Zachodzi wówczas równo± (Weyl 1938): f m (X) dx = Ω lim T + 1 2T T T f m (s) ds, gdzie f (s) = f (X 1 (s),..., X N (s)). Otrzymujemy zatem nast puj cy wzór na wariancj wyniku modelu: V = D 2 (Y ) = lim T + 1 2T T T f 2 (s) ds [ lim T + 1 2T T T f (s) ds] 2. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 28 / 37
Metody globalne teoria FAST Z powodu sko«czonej precyzji oblicze«numerycznych nie jest mo»liwe uzyskanie zbioru cz stotliwo±ci {ω i } N i=1 speªniaj cego powy»szy warunek. W metodzie FAST przyjmuje si,»e ω i N +. Funkcja Y = f (s) jest wówczas okresowa o okresie 2π, co pozwala przybli»y wariancj wyniku Y wzorem: Ṽ = 1 π [ 1 π 2 f 2 (s) ds f (s) ds]. (1) 2π π 2π π Poprzez dobór odpowiednich cz stotliwo±ci ω i oraz cz stotliwo±ci próbkowania wzdªu» krzywej K mo»na zminimalizowa bª d tego przybli»enia. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 29 / 37
Metody globalne teoria FAST Funkcj Y = f (s) jako okresow mo»na przedstawi w postaci sumy szeregu Fouriera: gdzie: f (s) = + j= (A j cos (js) + B j sin (js)), A j = 1 π 2π π f (s) cos (js)ds, B j = 1 π 2π π f (s) sin (js)ds. Pami taj c,»e chcemy mierzy amplitud, rozwa»my kwadrat widma amplitudowego Λ j = A 2 j + B 2 j. Na mocy twierdzenia Parsevala ma miejsce równo± : Λ j = 1 π f 2 (s) ds. (2) 2π π j Z Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 30 / 37
Metody globalne teoria FAST Porównuj c wzory (1) i (2) otrzymujemy estymator wariancji Y : V = 2 oraz estymator wariancji warunkowej warto±ci oczekiwanej Y pod warunkiem X i V i = 2 + j=1 + p=1 Λ j. Λ pωi. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 31 / 37
Metoda FAST wyniki Dane wej±ciowe: V, k on, k o, k e, R T Wynik modelu: τ Przestrze«zmienno±ci parametrów: Ω = [90% x i, 100% x i ] N Tabela: Cz stotliwo±ci wykorzystane w rozszerzonej wersji algorytu FAST do estymacji wspóªczynników S i oraz S T i. ω i cz stotliwo±ci pozostaªych parametrów 49 1, 3, 5, 7 Warto± τ obliczono przy pomocy procedury ode15s programu MATLAB. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 32 / 37
Metoda FAST wyniki EGFR LDLR TfR VtgR S i S T i S i S T i S i S T i S i S T i V 0,143 0,146 0,215 0,219 0,218 0,222 0,003 0,008 k on 0,144 0,148 0,238 0,241 0,241 0,245 0,003 0,008 k o 0,483 0,487 0,309 0,314 0,300 0,305 0,528 0,533 k e 0,093 0,096 0,007 0,008 0,005 0,006 0,449 0,456 R T 0,138 0,141 0,215 0,219 0,218 0,222 0,002 0,008 Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 33 / 37
Metoda FAST wyniki EGFR EGFR 0.6 0.007 0.5 S i = 1 0.006 0.4 0.005 Si 0.3 0.2 0.1 S i T Si 0.004 0.003 0.002 0.001 0.0 0.000 k off k on V R T k e k off k on V R T k e LDLR LDLR 0.6 0.007 Si 0.5 0.4 0.3 0.2 S i = 0.98 S i T Si 0.006 0.005 0.004 0.003 0.002 0.1 0.001 0.0 0.000 k off k on R T V k e k off k on R T V k e Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 34 / 37
Metoda FAST wyniki TfR TfR 0.6 0.007 Si 0.5 0.4 0.3 0.2 S i = 0.98 S i T Si 0.006 0.005 0.004 0.003 0.002 0.1 0.001 0.0 0.000 k off k on R T V k e k off k on R T V k e VtgR VtgR Si 0.6 0.5 0.4 0.3 S i = 0.99 S i T Si 0.007 0.006 0.005 0.004 0.003 0.2 0.002 0.1 0.001 0.0 0.000 k off k e V k on R T k off k e V k on R T Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 35 / 37
Wnioski W przypadku systemu receptorów bªonowych model deterministyczny dobrze opisuje badane zjawiska, nie ma konieczno±ci odwoªywania si do modelu stochastycznego. Model receptorów bªonowych zachowuje si jak liniowy. Zaobserwowano silny zwi zek mi dzy wra»liwo±ci receptora na pewne parametry a peªnion przez niego w organizmie funkcj. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 36 / 37
Dzi kuj za uwag. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV 2011 37 / 37