Nowotwory jajnika co nowego?

Nowotwory jajnika co nowego? Prof. Mariusz Bidziński Szpital Praski p.w. Przemienienia Pańskiego w Warszawie Wydział Nauk o Zdrowiu UJK w Kielcach

Co to jest rak jajnika? Rak jajnika wywodzi się z nabłonka jajnika Inne nowotwory złośliwe jajnika:» Rak gruczołowy adenocarcinoma» z komórki jajowej (guzy germinalne)» z warstwy ziarnistej (guzy ze sznurów płciowych)

Rak jajnika: 21 1/71 ryzyko przyżyciowe 1 Współczynniki 5 letnich przeżyć 2 199-1992 42.5% 1993-1995 43.5% 1996-23 45% Śmiertelność w zasadzie nie uległa zmianie lecz dokonał się istotny postęp w statystyce 5 letnich przeżyć. 1. SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Program Web site. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html. Accessed April 22, 27. 2. http://seer.cancer.gov/csr/1975_24/results_merged/sect_21_ovary.pdf. Accessed April 22, 27.

Wyniki leczenia raka jajnika Stopień Opis Częstość Przeżycia I Ograniczony do jajnika 2% 73% II Ograniczony do miednicy 5% 45% III Ograniczony do j. brzusznej/ węzłów 58% 21% IV Odległe przerzuty 17% <5%

Rak jajnika - RJ RJ, jest piątym najczęściej występującym nowotworem u kobiet i charakteryzuje się wysoką śmiertelnością. Większość przypadków rozpoznajemy w zaawansowanych stadiach klinicznych - III/IV, Brak jest populacyjnego programu przesiewowego, Skąpo objawowy przebieg. 1. Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 216;CD534..

U kogo rozwinie się rak jajnika? 15% Genetyczna skłonność rodzinne predyspozycje BRCA 1 / 2, HNPCC Przyżyciowe ryzyko do 5% rozwoju raka jajnika 85% mutacje somatyczne Przyżyciowe ryzyko < 2% rozwoju raka jajnika

U kogo rozwinie się rak jajnika? Czynniki ryzyka Wiek ( średni wiek w którym rozpoznje się nowotwór to 63 lata) Niepłodność BMI > 3, Historia raka piersi. Terapia estrogenowa Czynniki ochronne Podwiązanie jajowodów Wycięcie przydatków Mnogie ciąże Ciąża przed 35rż Antykoncepcja doustna

Czy obecne są objawy raka jajnika? Objawy niecharakterystyczne Przelewania, wzdęcia, zmiany w funkcjonowaniu pęczerza moczowego i p.p., bóle miednicy lub brzucha, mniejszy apetyt Objawy nasilają się >7% kobiet z rakiem jajnika mają takie objawy

Objawy mogące sugerować raka jajnika Objaw Ogółem (212) I i II FIGO (53) III i IV FIGO (111) Kontrola (16) RR (95%CI) Bóle brzucha 112 (53%) 29 (55%) 66 (59%) 92 (8,7%) 6,2 (4,9-7,8) Wzdęcia 77 (36%) 18 (34%) 39 (35%) 6 (,6%) 65 (29-15) Biegunka 57 (27%) 11 (21%) 33 (3%) 72 (6,8%) 4, (2,9-5,5) Brak apetytu 44 (21%) 3 (6%) 28 (25%) 16 (1,5%) 14 (8-24) Zaparcia 42 (2%) 6 (11%) 27 (24%) 4 (3,8%) 5,3 (3,5-8) Przelewania 35 (17%) 3 (6%) 25 (23%) 21 (2,%) 8,4 (5-14) Częstomocz 29 (14%) 6 (11%) 14 (13%) 31 (2,9%) 4,8 (2,9-7,7) Krwawienia z pochwy 28 (13%) 11 (21%) 11 (1%) 12 (1%) 12 (6,1-23) Krwawienia z odbytu 18 (8,5%) 5 (9%) 8 (7%) 16 (1,5%) 5,7 (3-11) BMJ 29;339:b2998

Histologiczne kategorie raka jajnika Niska złośliwość Surowiczy Wysoka złośliwość Śluzowy Specyficzne cechy molekularne typów raka jajnika Raki śluzowe: Mutacje KRAS High-grade rak surowiczy o wysokiej złośliwości: Wysoka czułość na sole platyny Endometroidny Low-grade rak surowiczy o niskiej Jasnokomórkowy złośliwości: Mutacje KRAS; skuteczność inhibitorów MEK Clear-cell cancers: Niska wrażliwość na chemioterapię, Mutacje PIK3CA, i czułość na inhibitory VEGFR2.

Algorytm ROMA Przed menopauzą Po menopauzie 7.4% Wysokie ryzyko raka jajnika 25.3% Wysokie ryzyko raka jajnika < 7.4% Niskie ryzyko raka jajnika < 25.3% Niskie ryzyko raka jajnika

Przesiew (Biomarkery) OVA-1 jest kombinacją 5 markerów CA125 Transferryna Prealbumina Apolipoproteina AI Beta2 microglobulina Program komputerowy analizuje każdą składową i wiek chorej, aby ocenić ryzyko nowotworu. Przed menopauzą > 5 (wysokie ryzyko nowotworu) Po menopauzie > 4.4 (wysokie ryzyko nowotworu) Ueland et al. Obstet Gynecol 211; 117: 1289-97.

Screening (Biomarkery) OVA-1 wlaściwie identyfikuje 75% raków jajnika wobec niezmienionego stężenia oznaczenia CA125 OVA-1 vs. CA125 dla raka jajnika Czułość 93% vs. 77% Specyficzność 43% vs. 73% PPV 42% vs. 56% NPV 93% vs. 88% OVA-1 Przed menopauzą % złośliwych guzów 4.4-49.1 5. 29.5 52.2 6. 39.7 68.8 7. 54.2 83.1 Po menopauzie % złośliwych guzów 8. 65.6 87.5 9. 73.3 91.2

Jak leczyć raka jajnika? Obecny standard - Chirurgia i Chemioterapia Pierwotna chirurgia cytoredukcyjna Chirurgia Chemioterapia Neoadjuwantowa chemioterapia Chemioterapia Chirurgia Chemioterapia Cel chirurgii usunięcie wszystkich widocznych ognisk Cel chemioterapii zniszczenie wszystkich komórek nowotworu

Przebieg kliniczny raka jajnika Diagnoza Chirurgia interwałowa Second-Look Progresja Wtórna cytoredukcja Zgon Objawy Chemoterapia #1 Konsolodacja/ Podtrzymująca Chemio #2 Chemio #3+ Pierwotna chirurgia Wyleczenie Terapia objawowa

Terapia pierwszej linii Chirurgia optymalna resztkowa choroba mikroskopowa Chemioterapia (Karboplatyna + Paclitaxel)

Inhibitory angiogenezy Blokują rozwój unaczynienia w guzie ograniczając tym samym dowóz tlenu i substancji odżywczych

Cząsteczki wpływające na scieżkę VEGF Anti-VEGF przeciwciala (bevacizumab) VEGF Rozpuszczalny VEGFRs (VEGF-TRAP) Anty-VEGFR Przeciwciała P P P P VEGFR-1 P P Komórki śródbłonka P P VEGFR-2 Inhibitory Podar K, et al. Blood. 25;15(4):1383-1395.

GOG 218 PFS 1..9.8.7.6.5.4.3.2.1 CP (Arm I) + Bev (Arm II) Chorzy z niepowodzeniem (%) Ramię I CP (n = 625) Ramię II CP + Bev (n = 625) + Bev Bev podtrzymująca(arm III) 12 24 36 M-ce od randomizacji Ramię III CP + Bev Bev (n = 623) 67.7 66.9 57.8 Średni PFS, m-ce 1.3 11.2 14.1 HR.98.717 p.8 <.1 Burger RA et al. Proc ASCO 21

GOG213: Założenie badawcze GOG213 oceniało skuteczność i tolerancję bevacizumabu dodanego do chemioterapii wraz z wtórną cytoredukcją w platyno-wrażliwym nawrotowym rj [1]. Obecne badanie wstępnie określa OS (cel główny) u chorych wcześniej leczonych tą cząsteczką [2] 1. Coleman RL, et al. Gynecol Oncol. 215;137(suppl 1):3-4. 2. Coleman RL, et al. ASCO 216. Abstract 5523.

GOG213: Schemat badania Dwuramienne, randomizowane badanie III fazy Stratyfikacja PFS(6-12 vs > 12 m-cy); chirurgiczna cytoredukcja(tak vs nie) Chore z nawrotowym rj >18rż, wcześniejsza CR, PFS 6 m-ce, GOG PS -2 (N = 674) Kandydaci do leczenia chirurgicznego Randomizowani chirurgia lub bez chirurgii Karboplatyna AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m 2 Q21D (n = 337) Karboplatyna AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m 2 + Bevacizumab 15 mg/kg Q21D (n = 337) Terapia. podtrzymująca Bevacizumab 15 mg/kg Q21D do PD lub toksyczność Coleman RL, et al. ASCO 216. Abstract 5523.

OS (%) PFS (%) Wyniki grupy poddanej wcześniejszej terapii bevacizumabem Wyniki Karboplatyna/ Paclitaxel (n = 34) 11 17 Karboplatyna/ Paclitaxel + Bevacizumab (n = 35) HR (95% CI) Średnia OS, m-ce 32. 36.8.76 (.44-1.34) Średnia PFS, m-ce 9.8 1.7.84 (.52-1.37) ORR,* % 54 82.44 CR*, % 11 32 <.2 *n = 28 dostępne w każdym z ramion. 1 8 6 4 2 n at risk CP CPB 6 34 33 35 34 12 18 24 3 36 42 48 54 6 66 72 Mos 32 33 28 25 27 25 2 21 8 14 4 1 2 5 2 4 CP CPB 1 78 84 1 n at risk CP CPB 8 6 4 2 34 35 6 25 29 12 18 24 3 36 42 48 54 6 66 72 Mos 9 15 4 5 2 3 1 1 1 1 1 1 1 1 P CP CPB 78 Coleman RL, et al. ASCO 216. Abstract 5523.

GOG213: Wnioski Wcześniejsze zastosowanie bevacizumabu nie pogarsza tolerancji stosowanie tego leku w kolejnym rzucie terapii u chorych z nawrotowym i paltynowrażliwym rj. Potrzebne jest dalsze badanie w celu sformułowania ostatecznych wniosków. Ponowne zastosowanie bevacizumabu poprawia ORR, CR w porównaniu do grupy chorych leczonych wyłącznie chemioterapią. Coleman RL, et al. ASCO 216. Abstract 5523.

Kto najbardziej skorzysta z NACT Rozległe zmiany w stopniu IIIC określone w badaniach obrazowych lub ocenie laparoskopowej jako nie podlegające optymalnej cytoredukcji. Stopień IV (optymalna resekcyjność <1%) Zły stan ogólny chorej uniemożliwiający bezpieczne przeprowadzenie rozległej operacji Brak doświadczenia chirurgicznego zespołu operacyjnego.

OV21/PETROC: Schemat badania Etap 2 Rj, rakjajowodu lub otrzewnej, FIGO IIB-IV 3 lub 4 cycle chemioterapii neoadjuvantowej, optymalna resekcja to < 1 cm (N = 275) Ramię 1 IV Karboplatyna* (n = 11) Ramię 3 IP Karboplatyna (n = 12) Współczynnik PD 9 m- cy po randomizacji *Ramię 1 (IV): karboplatyna AUC 5/6 IV dzień 1, paclitaxel 135 mg/m 2 IV dzień 1, paclitaxel 6 mg/m 2 IV dzień 8; co 21 dni, 3 cykle. Ramię 3 (IPCB): karboplayina AUC5/6* IP dzień 1, paclitaxel 135 mg/m 2 IV dzień 1, paclitaxel 6 mg/m 2 IP dzień 8; co 21 dni 3 cykle. Mackay HJ, et al. ASCO 216. Abstract LBA553.

OV21/PETROC: Skuteczność Per-Protocol Analysis Arm 9-Mo PD Rate, % 95% CI P Value Stratified P Value Unstratified 1 42.2 31.9-53.1.3.1 3 23.3 15.1-33.4 ITT Analysis Arm 9-Mo PD Rate, % 95% CI P Value Stratified P Value Unstratified 1 42.2 29.1-48.8.6.3 3 24.5 16.6-34. Mackay HJ, et al. ASCO 216. Abstract LBA553.

OV21/PETROC: Przeżycia PFS* Średni PFS, m-ce Ramię 1 (IV Karboplatyna) (n = 11) Ramię 3 (IP Karboplatyna) (n = 12) 11.3 12.5 HR, 95% CI.82,.57-1.17 P P.27 *PFS definicja: czas od randomizacji do progresji choroby OS* Średni OS, m-ce Ramię 1 (IV Karboplatyna) (n = 11) Ramię 3 (IP Karboplatyna) (n = 12) 38.1 59.3 HR, 95% CI.8,.47-1.35.4 P.4 *OS definicja: czas od randomizacji do śmierci Cel pierwszoplanowy: wykazano 18.9% zmniejszenie 9 - miesięcznych incydentów PD w grupie IP vs IV karboplatyny. Mackay HJ, et al. ASCO 216. Abstract LBA553.

OV21/PETROC: Wnioski Na tym etapie badania : współczynnik 9 miesięcznych PD w grupie IP Karboplatyną jest nie gorszy a może lepszy od grupy z IV Karboplatyną. QoL w grupie IP jest porównywalna z grupą IV. Mackay HJ, et al. ASCO 216. Abstract LBA553.

Nawrót raka jajnika to schorzenie przewlekłe. U większości chorych z rakiem jajnika proces nawraca i to oznacza życie z nowotworem. Około 7% będzie miało nawrót choroby. Dobra wiadomość dla tych chorych że żyją dłużej i w lepszym komforcie.

Cele do osiągnięcia przy leczeniu nawrotu rj Przedłużenie przeżycia Opóżnienie czasu do progresji Kontrolowanie objawów choroby Minimalizowanie efektów ubocznych terapii Zapewnienie maksymalnej jakości życia

AURELIA: Faza III Chemioterapia bez platyny ± Bevacizumab w RJ Stratyfikacja pod względem cząsteczki, PFI (< 3 m-ce vs 3-6 m-ce), Wcześniej użyte leki antyangiogenne Chore z mierzalną chorobą i nawrotem< 6 m-cy od chemioterapii z użyciem platyny; 2 wcześniejsze linie leczenia; Bez nacieków jelit (N = 361) Chemioterapia bez platyny Chemioterapia bez platyny + Bevacizumab Progresja Opceje chemioterapii: Paclitaxel 8 mg/m 2 dni 1,8,15, 22 co 28 dni Topotecan 4 mg/m 2 dni 1, 8,15 co 28 dnis lub Topotecan 1.25 mg/m 2 w dni 1-5 co 21 dni PLD 4 mg/m 2 dzień1 co 28 dni Pujade-Lauraine E, et al. J Clin Oncol. 214;32:132-138.

Szacowane prawdopodobieństwo AURELIA: Czas do nawrotu 1..8.6.4 CT (n = 182) Bev + CT (n = 179) Przypadki, n (%) 166 (91) 135 (75) Średnia PFS, m-ce (95% CI) 3.4 (2.2-3.7) HR (95% CI).48 (.38-.6) P value <.1 6.7 (5.7-7.9).2 3.4 6.7 6 12 M-ce 18 24 3 Dodanie bevacizumabu nie miało wpływu na całkowite przeżycia Pujade-Lauraine E, et al. J Clin Oncol. 214;32:132-138.

Bevacizumab: FDA zatwierdziło w listopadzie 214 Platyno oporny rak jajnika, jajowodu, lub pierwotny rak otrzewnej: 1 mg/kg IV co 2 tyg. z paclitaxelem, liposomalną doksorubicyną lub cotygodniowym topotekanem 15 mg/kg IV co 3 tyg. Z topotekanem podawanym co 3 tyg.

Odpowiedz PFS Monoterapia Olaparibem w zaawansowanym raku z mutacją germinalną BRCA1 i BRCA2 Badanie II fazy z zastosowaniem w monoterapii Olaparibu(4 mg BID) u chorych z rakami: piersi, jajnika, trzustki, i prostaty (N = 298) 193 chorych z rakiem jajnika Odpowiedz Jajnik (n = 193) 1..8 Jajnik(średnia: 7. m-cy) Pierś średnia: 3.7 m-cy) Trzustka (średnia: 4.6 m-cy) Prostata (średnia: 7.2 m-cy) Odpowiedz na leczenie, % (95% CI) 31.1 (34.6-38.1) CR, % 3 PR, % 28 SD 8 tyg, % (95% CI) 4 (15.7-27.7).6.4.2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 M-ce Kaufman B, et al. J Clin Oncol. 215;33:244-25.

Olaparib zatwierdzenie przez FDA 12/2/14 Olaparib jest inhibitorem PARP do wykorzystania w monoterapii u chorych z zaawansowanym rakiem jajnika z germinalną mutacją genu BRCA (potwierdzoną przez test zatwierdzony przez FDA) które otrzymały już przynajmniej 3 linie leczenia. Rekomendowana dawka to 4 mg PO BID Olaparib [package insert].

Badanie 19: Terapia podtrzymująca Olaparibem u chorych z surowiczym rakiem jajnika High-Grade ze zmutowanym genem BRCA Badanie przeprowadzono na grupie 265 chorych z rozpoznanym nawrotowym surowiczym high grade rakiem jajnika. Lek podawano doustnie 4 mg BID [1] Znaczące wydłużenie PFS w badanej grupie vs placebo Średni PFS: 8.4 vs 4.8 m-ce HR:.35 (95% CI:.25-.49; P <.1) 1. Ledermann J, et al. N Engl J Med. 212;366:1382-1392. 2. Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 214;15:852-861.

P FS Badanie 19: Największą korzyść obserwowano u chorych z mutacją BRCA1/2 (BRCAm) 1..9.8.7.6.5.4.3.2.1 Placebo BRCAm Olaparib BRCAm 3 6 9 12 15 M-ce od randomizacji Olaparib (n = 74) Placebo (n = 62) Zdarzenia, n (%) 26 (35.1) 46 (74.2) Średnia PFS, m- ce 11.2 4.3 HR:.18 (95% CI:.1-.31; P <.1) Olaparib BRCAm Placebo BRCAm. 74 59 34 15 5 62 35 13 2 Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 214;15:852-861.

Olaparib vs Placebo w nawrotowym surowiczym RJ : Schemat badania Platynowrażliwy surowiczy nawrotowy rj; 2 wcześniejsze cykle chth z wykorzystaniem platyny (N = 265) Olaparib 4 mg BID, kapsułki (n = 136) Placebo BID, kapsułki (n = 129) Leczenie do progresji Cel pierwszorzędowy: PFS (RECIST 1.) Cel drugorzędowy: OS, bezpieczeństwo, tolerancja Ledermann JA, et al. ASCO 216. Abstract 551.

Olaparib vs Placebo w nawrotowym surowiczym rj: OS OS*, (N = 265) Olaparib (n = 136) Placebo (n = 129) Zgony, n (%) 94 (69) 19 (84) Srednia OS, m-ce 29.8 27.8 OS*, BRCAm (n = 136) HR:.73 (95% CI.55-.96); P =.2483 Olaparib (n = 74) Placebo (n = 62) Zgony (%) 47 (64) 48 (77) Median OS, mos 34.9 3.2 OS*, BRCAwt (n = 118) HR:.62 (95% CI:.41-.94); P =.248 Olaparib (n = 57) Placebo (n = 61) Zgony, n (%) 43 (75) 56 (92) Median OS, mos 24.5 26.6 HR:.83 (95% CI:.55-1.24); P =.37 Ledermann JA, et al. ASCO 216. Abstract 551.

Olaparib vs Placebo w nawrotowym surowiczym raku jajnika - TFST w podgrupie z BRCA TFST, BRCAm podgupa* (n = 136) Olaparib (n = 74) Placebo (n = 62) TFST, n (%) 53 (72) 59 (95) Średnia TFST, m-ce 15.6 6.2 TFST, BRCAwt podgrupa* (n = 118) HR:.32 (95% CI:.22-.48); P <.1 Olaparib (n = 57) Placebo (n = 61) TFST, n (%) 47 (82) 6 (98) Średnia TFST, m-ce 12.9 6.9 HR:.45 (95% CI:.3-.66); P =.6 TFST, time to first subsequent therapy Ledermann JA, et al. ASCO 216. Abstract 551.

Olaparib vs Placebo w nawrotowym surowiczym raku jajnika: TSST w podgrupie BRCA TSST, BRCAm podgrupa* (n = 136) TSST, BRCAwt podgrupa* (n = 118) Olaparib (n = 74) Olaparib (n = 57) Placebo (n = 62) TSST, n (%) 52 (7) 59 (9) Średnia TSST, m-ce 22. 15.3 HR:.41 (95% CI:.28-.62); P =.1 Placebo (n = 61) TSST, n (%) 47 (82) 59 (97) Średnia TSST, m-ce 17. 14.7 HR:.63 (95% CI:.43-.94); P =.2263 TSST, time to second subsequent therapy or death Ledermann JA, et al. ASCO 216. Abstract 551.

Olaparib vs Placebo w nawrotowym surowiczym raku jajnika - wnioski Udowodniono korzyść w OS u chorych z platynowrażliwym rakiem jajnika które otrzymywały Olaparib w porównaiu do grupy placebo Badanie 19 (HR:.73) Korzyść w OS najbardziej widoczna u chorych z BRCAm HR of.62 Wydłużone TFST i TSST w podgrupie z olaparibem najbardziej widoczne u chorych z BRCAm. Ledermann JA, et al. ASCO 216. Abstract 551. Slide credit: clinicaloptions.com

Potencjalne cele leczenia medycyna personalizowana

Wniosek Medycyna spersonalizowana jest prawdopodobnie receptą na osiągnięcie celu w leczeniu raka jajnika

Dziękuję za uwagę