Wyniki badania CLARINET w jelitowotrzustkowych nowotworach neuroendokrynnych GEP-NET/NEN bez czynności wydzielniczej

Transkrypt

1 Wyniki badania CLARINET w jelitowotrzustkowych nowotworach neuroendokrynnych GEP-NET/NEN bez czynności wydzielniczej Jarosław B. Ćwikła UWM Olsztyn i CMKP Warszawa jbcwikla@interia.pl

2 Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, dotyczące działania antyproliferacyjnego lanreotydu u pacjentów z jelitowo-trzustkowymi guzami neuroendokrynnymi (CLARINET) Caplin ME et al. N Engl J Med. 214;371:224-33

3 Metodyka Cel Cel i metodyka badania CLARINET CLARINET (Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET)* Porównanie wpływu lanreotydu Autogel w dawce 12 mg oraz wpływu placebo na czas przeżycia bez postępu choroby (PFS, progression-free survival) u pacjentów z nieczynnymi guzami neuroendokrynnymi przewodu pokarmowego Międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III Badania przesiewowe tygodni Autogel (lanreotyd) 12 mg co 28 dni (podskórnie) TK/MRI skan 1 TK/MRI skan 2 randomizacja 1:1 Placebo co 28 dni (podskórnie) (Pierwsza wizyta w ramach badania) Kolejne wizyty (w tygodniach) *tłum. Kontrolowane badanie kliniczne lanreotydu w odpowiedzi antyproliferacyjnej u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi ClinicalTrials.gov NCT353496; EudraCT PFS, progression-free survival; s.c., subcutaneous.

4 Populacja pacjentów Nieczynny GEP-NET*, za wyjątkiem NET/NEN o typie gastrinoma. Dobrze/średnio zróżnicowany guz o indeksie proliferacyjnym Ki-67 <1%. Nieresekcyjny guz z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowany. Guz mierzalny według kryteriów RECIST 1. (ocena wykonana centralnie). Wynik scyntygrafii receptorów somatostatynowych z widocznym znaczącym gromadzenie radioznacznika 2 (wg skali Krenninga). U pacjentów nie stosowano interferonu, chemoembolizacji lub chemioterapii w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania, nie leczono ich też analogami SST, ani PRRT, czy RE. *Uwzględniono GEP NETs o objawach odpowiednio kontrolowanych przy pomocy inhibitorów pompy protonowej (ang. proton pump inhibitors, PPI) oraz NETs o nieznanym ognisku pierwotnym. Caplin ME et al. N Engl J Med. 214;371:

5 Punkty końcowe badania CLARINET Główny punkt końcowy ocena PFS (czas wolny do progresji choroby lub śmierci chorego) w okresie 96 tygodni od pierwszej iniekcji; Progresja choroby (DP) potwierdzona centralnie wg kryteriów RECIST 1.. Drugorzędne punkty końcowe: Odsetek pacjentów, którzy przeżyli i u których nie stwierdzono progresji choroby w tygodniu 48 i 96; Czas do dalszego rozwoju nowotoru (TTP time to tumour progression) Odswtek pacjentów u których stężenie CgA zmniejszyło się powyżej 5%; Całkowity czas przeżycie (OS overall survival); Farmokokinetyka; Bezpieczeństwo i tolerancja leczenia; Jakość życia Caplin ME et al. N Engl J Med. 214;371:

6 Rekrutacja pacjentów 24 losowo przydzielonych pacjentów 11 otrzymywało lanreotyd Autogel w dawce 12 mg 13 otrzymywało placebo Zdarzenia*: 3 przypadków, u których centralnie stwierdzono dalszy rozwój choroby, 2 przypadki zgonu Zdarzenia*: 58 przypadków, u których centralnie stwierdzono dalszy rozwój choroby, 2 przypadki zgonów 18 wycofań 6 w wyniku decyzji badacza (dalszy postęp choroby) 3 z powodu działań niepożądanych 3 wycofania zgody 2 naruszenia protokołu 4 wycofania z innych powodów 21 wycofań 9 w wyniku decyzji badacza (dalszy postęp choroby) 3 z powodu działań niepożądanych 5 wycofań zgody 2 naruszenia protokołu 2 wycofania z innych powodów 53 pacjentów ukończyło badanie bez zdarzeń 26 pacjentów ukończyło badanie bez zdarzeń *W grupie przyjmującej lanreotyd doszło do dwóch zgonów po wycofaniu się z leczenia z innego powodu, a w grupie placebo doszło do dwóch zgonów oraz odnotowano dwa przypadki, w których choroba nadal postępowała po wycofaniu z innego powodu. Pomimo centralnie stwierdzonego dalszego postępu choroby.

7 Informacje wyjściowe o badanych grupach Lanreotyd (11 pacjentów) Placebo (13 pacjentów) Liczba mężczyzn (%) 53 (52) 54 (52) Średnia wieku podana w latach (SD)* 63,3 (9,8) 62,2 (11,1) Czas od momentu diagnozy podany w miesiącach średnia (SD) mediana 32,6 (46,1) 13,2 34,4 (41,4) 16,5 Liczba pacjentów po resekcji guza pierwotnego (%) 4 (4) 39 (38) Pochodzenie guzów neuroendokrynnych (%) Trzustka Jelito cienkie (midgut) Jelito grube (hindgut) Nieznane/inne 42 (42) 33 (33) 11 (11) 15 (15) 49 (48) 4 (39) 3 (3) 11 (1) L. pacjentów z guzem progresywnym na wejściu (%) 4 (4) 5 (5) L. pacjentów, którzy odbywali wcześniej leczenie (%) 16 (16) 16 (16) Stopień zaawansowania guza, l. pacjentów (%) 1 (Ki-67: 2%) 2 (Ki-67: 3 1%) Nieznany Dane z załącznika NEJM dostępnego online Objętość guza wątroby, l. pacjentów (%) % > 1% >1 25% >25 5% >5% Chromogranina A, l. pacjentów (%) 1 górny limit normy 1 2 górny limit normy 2 górny limit normy Nieznany 69 (68) 32 (32) 16 (16) 33 (33) 13 (13) 23 (23) 16 (16) 33 (33) 25 (25) 41 (41) 2 (2) *Progi Ki-67 zgodne z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia WHO z 21 roku, gdzie stopniowi 2 przypisano wartości >2 1%. 72 (7) 29 (28) 2 (2) 18 (17) 4 (39) 17 (17) 12 (12) 16 (16) 34 (33) 18 (17) 48 (47) 3 (3)

8 B.Kos-Kudła Pacjenci, którzy przeżyli i u których nie doszło do dalszej progresji choroby (%) Lanreotyd AUTOGEL wydłuża znamiennie czas wolny do wystąpienia progresji (PFS) w NET G1 i G2 Lanreotyd Autogel vs. Placebo p=,2 HR=,47 [95% CI:,3,,73] w grupie przyjmującej Somatuline 12 mg stwierdzono zmniejszenia ryzyka dalszej progresji choroby lub zgonu o 53% w porównaniu do grupy placebo. 65% w czasie 24 mies. 33% w czasie 24 mies. 8

9 PFS: wyniki leczenia w określonych podgrupach były ogólnie zgodne z wynikami dotyczącymi całej populacji pacjentów Podgrupa Liczba Współczynnik ryzyka (HR) (przedział ufności: CI 95%) Wszystkich pacjentów P ochodzenie guza Jelito cienkie - midgut Trzustka Jelito grube - hindgut Inne/nieznane ,47 (,3,73),35 (,16,8),58 (,32 1,4) 1,47 (,16 13,24),21 (,4 1,3) S topień zaawansowania guza Guz o stopniu G1 Guz o stopniu G2 Objętość guza wątroby >25% ,43 (,25,74),45 (,22,91),34 (,18,62),45 (,23,88),625,125,25, Na korzyść lanreotydu Na korzyść placebo Podgrupy określono przed rozpoczęciem badania, jednak liczbę kategorii dot. objętości guza wątroby uproszczono z pięciu do dwóch post hoc. Caplin ME et al. N Engl J Med. 214;371:224-33

10 Pacjenci, którzy przeżyli i u których nie doszło do dalszej progresji choroby (%) PFS (podgrupy): wyniki pacjentów z guzami środkowej części prajelita były ogólnie zgodne z wynikami dotyczącymi całej populacji pacjentów 1 NET środkowej części prajelita (73 pacjentów) Lanreotyd Autogel vs. placebo HR=,35 [95% CI:,16;,8] Lanreotyd Autogel 12 mg 8 zdarzeń/33 pacjentów mediana przekroczyła 24-mies. okres badania 2 Placebo 1 21 zdarzeń/4 pacjentów mediana 21,1 mies. [95% CI: 17,, NC] Czas (w mies.) L. pacjentów zagrożonych zgonem lub dalszą progresją choroby Współczynnik ryzyka (HR) określono przy użyciu modelu Coxa. NC nieobliczalny (ang. not calculable) Czas (w mies.)

11 Pacjenci, którzy przeżyli i u których nie doszło do dalszej progresji choroby (%) PFS (podgrupy): wyniki pacjentów z guzami trzustki były ogólnie zgodne z wynikami dotyczącymi całej populacji pacjentów 1 Neuroendokrynny guz trzustki (91 pacjentów) Lanreotyd Autogel vs. placebo HR=,58 [95% CI:,32, 1,4] Lanreotyd Autogel (lanreotyd) 12 mg 18 zdarzeń/42 pacjentów mediana przekroczyła 24-mies. okres badania Placebo 31 zdarzeń/49 pacjentów mediana 12,1 mies. [95% CI: 9,4, 18,3] Czas (w mies.) L. pacjentów zagrożonych zgonem lub dalszą progresją choroby Współczynnik ryzyka (HR) określono przy użyciu modelu Coxa Caplin ME et al. N Engl J Med. 214;371:224-33

12 Pacjenci, którzy przeżyli i u których nie doszło do dalszej progresji choroby (%) PFS (podgrupy): wyniki pacjentów z guzami o stopniach G1 i G2 były ogólnie zgodne z wynikami dotyczącymi całej populacji pacjentów 1 Guz o stopniu G1 (141 pacjentów) Lanreotyd Autogel vs. placebo HR=,43 [95% CI:,25;,74] 1 Guz o stopniu G2 (61 pacjentów) Lanreotyd Autogel vs. placebo HR=,45 [95% CI:,22;,91] Lanreotyd Autogel 12 mg 19 zdarzeń/69 pacjentów mediana przekroczyła 24-mies. okres badania Placebo 4 zdarzeń/72 pacjentów mediana 18,3 mies. [95% CI: 12,7, 24,] Lanreotyd Autogel 12 mg 13 zdarzeń/32 pacjentów mediana przekroczyła 24-mies. okres badania Placebo 19 zdarzeń/29 pacjentów mediana 12,1 mies. [95% CI: 9,, 18,] Czas (w mies.) Czas (w mies.) L. pacjentów zagrożonych zgonem lub dalszą progresją choroby Współczynnik ryzyka (HR) określono przy użyciu modelu Coxa Caplin ME et al. N Engl J Med. 214;371:

13 Pacjenci, którzy przeżyli i u których nie doszło do dalszej progresji choroby (%) PFS (podgrupy): wyniki pacjentów z mniejszymi i większymi guzami wątroby były ogólnie zgodne z wynikami dotyczącymi całej populacji pacjentów Objętość guza wątroby 25% (137 pacjentów) Lanreotyd Autogel vs. placebo HR=,34 [95% CI:,18;,62] Objętość guza wątroby >25% (67 pacjentów) Lanreotyd Autogel vs. placebo HR=,45 [95% CI:,23;,88] Lanreotyd Autogel 12 mg 18 zdarzeń/39 pacjentów mediana 24,1 mies. [95% CI: 9,3; NC] Lanreotyd Autogel 12 mg 14 zdarzeń/62 pacjentów mediana przekroczyła 24-mies. okres badania Placebo 41 zdarzeń/75 pacjentów mediana 21,1 mies. [95% CI: 17,6; 24,4] Czas (w mies.) L. pacjentów zagrożonych zgonem lub dalszą progresją choroby Współczynnik ryzyka (HR) wyznaczono przy użyciu modelu Coxa. 2 1 Placebo 19 zdarzeń/28 pacjentów mediana 9,4 mies. [95% CI: 6,3; 12,] Czas (w mies.) Caplin ME et al. N Engl J Med. 214;371:

14 Pacjenci, którzy przeżyli (%) OS (drugorzędowy punkt końcowy): brak istotnych różnic Badanie CLARINET (24 pacjentów) Lanreotyd Autogel lub placebo (podwójnie ślepa próba) 1 Faza obserwacji przeżycia po ukończeniu badania: Lanreotyd Autogel (przedłużone badanie otwarte, 88 pacjentów) lub leczenie nieokreślone (miejscowa opieka zdrowotna) Pacjenci początkowo przypisani losowo do grupy: Lanreotyd Autogel w dawce 12 mg placebo Lanreotyd Autogel 12 mg vs. placebo P =,88 Pacjenci początkowo przypisani losowo do grupy przyjmującej lanreotyd: 19 zgonów/11 pacjentów 1 Pacjenci początkowo przypisani losowo do grupy placebo: 17 zgonów/13 pacjentów Czas (w mies.) L. pacjentów zagrożonych zgonem lub dalszą progresją choroby Caplin ME et al. N Engl J Med. 214;371:224-33

15 Bezpieczeństwo i tolerancja Brak śmierci związanych z terapią oraz nieliczne przypadki zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych Działania niepożądane zgodne ze znanym profilem leku Lanreotyd Autogel Lanreotide Autogel (n=11) Palcebo (n=14) Działania niepożądane występujące w trakcie leczenia 89(88) 93(9) Związane z terapią 5(5) 19(28) Ciężkie / umiarkowane / łagodne 26(26)/ 46 (46)/17(17) 32(31)/44(43)/17(17) Poważne działania niepożądane* 25(25) 32(31) Związane z terapią 3(3) 1(1) Odstawienia leku z powodu działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia 3(3) 3(3) Związane z terapią 1(1) Działania niepożądane związane z terapią występujące u >1% pacjentów Biegunka 26(26) 9(9) Bóle brzucha 14(14) 2(2) Kamica żółciowa 1(1) 3(3) Dane dotyczą liczby pacjentów (%) zaliczonych do populacji badanej pod kątem bezpieczeństwa stosowania Caplin ME et al. N Engl J Med. 214;371:

16 Podsumowanie i wnioski Lanreotyd Autogel 12 mg statystycznie znamiennie wpłynął na wydłużenie PFS u pacjentów z przerzutowymi dobrze/średnio zróżnicowanych GEP-NET - 53% redukcja ryzyka progresji choroby/przypadków śmierci - Stosując Lanreotyd nie osiągnięto mediany PFS, w porównaniu z 18 miesiącami w przypadku placebo (p=,2) Efekt ten wystąpił u pacjentów z: - guzami G1 i G2 - małym i dużym zajęciem wątroby Profil bezpieczeństwa zgodny z wcześniejszymi badaniami Badanie udowadnia antproliferacyjne działanie Lanreotydu Autogel 12mg. 16