Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika

Transkrypt

1 Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika Renata Duchnowska Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie Rak jajnika: nowe wyzwania diagnostyczno-terapeutyczne Warszawa r.

2 Życie komórki

3 Naprawa DNA Naprawę pęknięć jednoniciowych DNA (SSB ang. single-strand breaks) Naprawę pęknięć dwuniciowych DNA (DSB ang. double-strand breaks) Bezpośrednia: ligaza, metylotransferaza, fotoliaza) Pośrednia: - wycinanie zasady (BER, ang. base excision repair) - wycinanie nukleotydu (NER, ang. nucleotide excision repair) - naprawa błędnie sparowanych nukleotydów (MMR ang. mismatch repair) Homologiczna rekombinacja (HR, ang. homologous recombination) Niehomologiczne łączenie końców (NHEJ, ang. npn-homologous end joining Geny związane z homologiczną rekombinacją BRCA 1,BRCA 2, RAD 51, RAD 54, DSS 1, RPA 1, NBS 1, ATR, ATM, CHK 1, CHK 2, FAN CD 2, FANC A, FANC C i inne

4 Początki...

5 Odkrycie genu BRCA 1, BRCA 2 BRCA ! Mary Claire King University of California, Berkeley BRCA ! Michael Stratton i Richard Wooster Institute of Cancer Research, Londyn 13q q12-21,1 we współpracy z Wellcome Trust Sanger Institute

6 BRCA 1 Mutacje w genach supresorowych BRCA 1, BRCA 2 BRCA 2 zidentyfikowano około 500 mutacji zidentyfikowano około 300 mutacji

7 Mutacje BRCA 1/2 w Polsce Obecność mutacji BRCA 1/2: 2-5% chorych na raka piersi 5-10% chorych na raka jajnika Brożek, J Appl Genetics 2011

8 Znaczenie wywiadu rodzinnego Około 38% chorych na raka piersi i 51% chorych na raka jajnika z mutacją BRCA 1 nie ma obciążającego wywiadu rodzinnego u krewnych I i II stopnia. W Polsce dotyczy to zwłaszcza mutacji 300T>G w przypadku 1 zachorowania na raka jajnika

9 BRCAness - rak jajnika Sporadyczne nowotwory charakteryzujące się utratą lub zaburzeniem funkcji genów związanych ze szlakami homologicznej naprawy, bez mutacji BRCA 1/2, a ich przebieg kliniczny jest podobny do nowotworów z mutacją BRCA 1/2

10 Niskozróżnicowany, surowiczy rak jajnika zaburzenia genetyczne The Cancer Genome Atlas Research Network; Bell, Nature, 2011

11 Niskozróżnicowany, surowiczy rak jajnika zaburzenia genetyczne The Cancer Genome Atlas Research Network; Bell, Nature, 2011

12 Niskozróżnicowany, surowiczy rak jajnika a fenotyp raka piersi The Cancer Genome Atlas Research Network; Nature, 2012

13 BRCAness - rak jajnika Około 50-70% surowiczych nowotworów jajnika przebieg kliniczny jest podobny do raka jajnika z mutacją BRCA 1/2

14 Rak jajnika z mutacją BRCA 1/2 vs sporadyczny Chth Platynowce... Chth inne,, OS: 8,4 vs 2,9 lat Definicja fenotypowa BRCAness: wielokrotne odpowiedzi Przeżycie na chemioterapię po 1. nawrocie: z 5,0 pochodnymi vs 1,6 lat platyny znaczny odsetek PR i CR wydłużone przeżycie (>5 lat) wydłużony czas wolny od nawrotów Tan, J Clin Oncol 2008

15 Rodzina polimeraz poli(adp-rybozy) - PARP Schreiber, Nat Rev 2006

16 PARP a naprawa SSBs DNA Schreiber, Nat Rev 2006

17 Zahamowanie PARP Fojo, Cancer Discovery 2013; Guha, Nat Biotechnology 2011

18 Zjawisko syntetycznej letalności Polyak, Nat Med 2011

19 Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARPi Preparat Klasy IC50 nm 1 Zahamowanie kompleksu PARP 2 Weliparyb (ABT-888) 1 30 <0,2 Niraparyb (MK-4827) Olaparyb (AZD-2281) Rukaparyb (AGO14699) 2 60 ~2 Talazaparyb (BMN-673) 2 4 ~ % zahamowanie aktywności katalitycznej enzymu 2 w odniesieniu do olaparybu Różna struktura chemiczna, toksyczność, drogi podania i schematy leczenia (monoterapia lub w skojarzeniu z chemioterapią

20 PARPi w badaniach klinicznych Sonnenblick, Nat Rev Clin Oncol 2014

21 Aktywność PARPi a inne zaburzenia naprawy RAD 51 RAD 51 RPA 1 RAD 54 McCabe, Cancer Res 2006

22 Defekt homologicznej rekombinacji i leczenie raka jajnika Badania przedkliniczne Badania kliniczne I fazy Podtwierdzenie aktywności Aktywność również u chorych bez mutacji BRCA Chth vs PARPi u chorych z mutacją BRCA Leczenie podtrzymujące u chorych z mutacją BRCA Fong, NEJM 2009 Audeh, Lancet 2010 Kaye, J Clin Oncol 2012 Kwiecień Farmer, Nature 2005 Bryant, Nature 2005 Fong, J Clin Oncol 2010 GCA, Lancet 2011 Gelmon, Lancet Oncology 2011 Ledermann, NEJM 2012 Lancet Oncology 2014 Oza, Lancet 2014 Kaye, Spotkanie Walencja 2015

23 Odpowiedź (%) Olaparyb Rak jajnika bez mutacji BRCA 1/ Surowicze BRCA/+/ Nie surowicze BRCA/+/ Surowicze BRCA/-/ Nie surowicze BRCA/-/ Odpowiedź u większości chorych niezależnie od stanu genu BRCA Gelmon, ASCO 2010

24 Olaparyb w leczeniu raka jajnika wyniki wczesnych badań Badanie I fazy (BRCA+) mg x 2 28% 34% 7 miesięcy

25 Czas od leczenia platyną (miesiące) Wrażliwość na pchodne platyny a odpowiedź na olaparyb Wrażliwe Częściowo wrażliwe Oporne CR/PR SD >4 miesięcy PD Fong, J Clin Oncol 2010

26 Olaparyb vs liposomalna doksorubicyna Nawrotowy, zaawansowany rak jajnika z mutacją BRCA 1/2 i progresją <12 miesięcy po chemioterapii z udziałem pochodnych platyny (N=90).. Kaye J Clin Oncol 2012

27 PARPi Leczenie podtrzymujące

28 Nisko zróżnicowany, nawrotowy, wrażliwy na pochodne platyny surowiczy rak jajnika 2 linii leczenia z pochodnymi platyny PR lub CR po ostatnim kursie chemioterapii z pochodnymi platyny stabilne stężenie Ca 125 Olaparyb 400 mg p.o. 2x Randomizacja 1:1 Placebo 400 mg p.o. 2x Wrzesień 2008 r. - luty 2010 r. w 82 ośrodkach Leczenie do progresji choroby 1. rzędowy punkt końcowy PFS Ledermann, N Engl J Med 2012

29 Badanie 19 - ocena genu BRCA Prospektywna ocena stanu genu BRCA (N=97)~37% Retrospektywną ocenę stanu geny BRCA, po (prespecified secondary sub-group analysis in the statistical analysis plan) wykonano u 96%

30 Badanie 19 - ocena genu BRCA Łącznie u 136 chorych potwierdzono mutację BRCA (~51%), u 118 chorych (~44%) bez mutacji, 11 (4%) brak danych Ledermann, Lancet Oncol 2014

31 Badanie 19 charakterystyka chorych (N=265) Ledermann, Lancet Oncol 2014

32 Ledermann, Lancet Oncol 2014 ITT Badanie 19 Czas wolny od progresji (PFS) BRCA MUT BRCA WT

33 Badanie 19 PFS a stan genu BRCA Ledermann, N Engl J Med 2012

34 ITT Badanie 19 Czas całkowitego przeżycia (OS) BRCA MUT 34,9 vs 31,9 miesiące BRCA WT Czynniki wpływające na OS? 14/62 (~23%) chorych z mutacją BRCA z grupy placebo otrzymało inhibitor PARP (poza badaniem) 13/43 chore (30%) chorych z gbrca otrzymało inhibitor PARP Ledermann, Lancet Oncol 2014

35 Ocena aktywności leczenia Ledermann, cyt.: I think that the PFS2 value is in some way a TFST: ang. time from randomisation to first subsequent therapy; TSST: surrogate ang. time from for randomisation OS, and is to a second measure subsequent of the therapy additional or deathclinical PSF2: ang. time from randomisation benefit beyond to second first objective progression disease progression or death; PFS2: is a surrogate for TSST Ledermann, Lancet Oncol 2014 (supplementary Appendix)

36 Badanie 19 zdarzenia niepożądane Ledermann, N Engl J Med 2012 Stopień Olaparyb 400 mg 2x dziennie (n=136) Odsetek chorych Placebo (n=128) G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 Każde Nudności Zmęczenie Wymioty Biegunka Bóle głowy Zmniejszenie łaknienia Bóle brzucha Powikłania późne: MDS lub AML u chorych leczonych olaparybem (2,2%) Anemia Dyspepsia

37 Nisko zróżnicowany, nawrotowy, wrażliwy na pochodne platyny surowiczy rak jajnika 3 linii leczenia z pochodnymi platyny wolne od PD po ostatniej chemioterapii z pochodnymi platyny 6 m. R Olaparyb 200 mg p.o. 2x (1-10 d co 21 d) i PXL 175 mg/m 2 /CBDCA AUC4 4-6 cykli chth PXL 175 mg/m 2 /CBDCA AUC6 Faza podtrzymująca Olaparyb 400 mg 2x Faza podtrzymująca Bez leczenia Luty 2010 r. - lipiec 2010 r. w 43 ośrodkach Oza, Lancet 2014

38 Czas wolny od progresji choroby (PFS) ITT.... BRCA mut Oza, Lancet 2014

39 Czas całkowitego przeżycia (OS) ITT BRCA mut Oza, ESMO 2013

40 Olaparyb w leczeniu raka jajnika PFS a stan genu BRCA 1/2 O/P/C P/C HR (95% CI) Wszystkie chore 47/81 (58%) 55/81 (68%) 0.51 (0.34, 0.77) BRCA mut 7/20 (35%) 16/21 (76%) 0.21 (0.08, 0.55) BRCA WT 24/34 (71%) 24/32 (75%) 0.77 (0.41, 1.44) BRCA brak danych 16/27 (59%) 15/28 (54%) 0.64 (0.27, 1.52) BRCA status znany 31/54 (57%) 40/53 (76%) 0.42 (0.26, 0.69) HR and 95% CIs O/P/C lepiej Oza, ESMO 2013

41 Nowe badania leczenie podtrzymujące Badanie Faza N Populacja badana Schemat leczenia SOLO-1 III 344 BRCA MUT Olaparyb 300 mg p.o. 2x vs placebo/2 lata SOLO-2 III 264 BRCA MUT Olaparyb 300 mg p.o. 2x vs placebo/ do PD Ocena odpowiedzi PFS/PFS2/OS+ QoL PFS/PFS2/OS+ QoL NOVA i III/III 360 ARIEL BRCA MUT i HGSOC BRCA MUT i HGSOC Niraparyb 1 tabl. p.o 1x vs placebo Rukaparyb 1 tabl. 2x vs placebo PFS/OS Ocena biomarkerów związanych z HR Randomizacja 2:1, u chorych z odpowiedzią na chemioterapię opartą o pochodne platyny HGSOC: ang. high-grade serous ovarian cancer

42 Olaparyb Leczenie zaawansowanego raka jajnika u chorych z mutacją BRCA

43 Zestawienie 6 badań (N=300) Analiza podgrupy 137 chorych 3 linii leczenia, odsetek odpowiedzi: 34%, czas trwania odpowiedzi: 7,9 m

44 PARPi Leczenie skojarzone

45 wrażliwy na pochodne platyny surowiczy rak jajnika, jajowodu, pierwotny rak otrzewnej Październik 2011 r. czerwiec 2013 r. Olaparyb 400 mg p.o. 2x Randomizacja 1:1 Olaparyb 200 mg p.o. 2x Cedyranib 30 mg p.o. 1x Leczenie do progresji choroby 1. rzędowy punkt końcowy PFS Liu, Lancet 2014

46 ITT Olaparyb + cedyranib vs olaparyb Platynowrażliwy nawrót raka jajnika - PFS 17,7 m vs 9,0 m BRCA mut 19,4 m vs 16,5 m BRCA WT 16,5 m vs 5,7 m Liu, Lancet 2014

47 Zdarzenia niepożądane Liu, Lancet 2014

48 Wyniki leczenia raka jajnika platynowrażliwego Badanie12 Mediana PFS 1 nawrót (%) 6-12 m PFI (%) OCEANS C/Gem OCEANS i Bev CALYPSO C/Pax CALYPSO C/PLD ICON 4 C/Pax OVAR 2.5 C/Gem ICON 6 i poch. platyny ICON 6 i cedyranib Olaparyb Olaparyb i cedyranib

49 Olaparyb w leczeniu nowotworów z mutacją BRCA Kaufman, J Clin Oncol 2015

50 Mechanizmy oporności na PARPi... Fojo, Cancer Discovery 2013

51 Odpowiedź na chemioterapię po PARPi ORR/OS związany z czasem pomiędzy ostatnim schematem opartym o pochodne platyny (przed PARPi) i leczeniem po PARPi; Analiza molekularna nie wykazała znaczenia wtórnych mutacji Ang, Clin Cancer Res 2013

52 Olaparyb (Lynparza) nowe rejestracje Leczenie podtrzymujące w platynowrażliwym, nawrotowym, surowiczym raku jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, raku jajowodu, pierwotnym raku otrzewnej z mutacją BRCA (dziedziczną lub/i somatyczną), u których uzyskano CR lub PR po chemioterapii opartej na związkach platyny, Europa Nawrotowy, zaawansowany rak jajnika z mutacją BRCA, po 3 linii chemioterapii, USA W ocenie mutacji germinalnych zaakceptowano test Myriad Genetics Lab. USA: BRACAnalysisCDx

53 Kierunki rozwoju Weliparyb z chemioterapią w 1. linii leczenia (NRG/GOG) Leczenie podtrzymujące niraparyb po 1. linii w HGSOC (ENGOT OV26) Skojarzenie olaparybu z bewacyzumabem w podtrzymującym leczeniu w 1. linii (PAOLA-1) i z niraparybem w nawrocie (ENGOT AVANOVA) Cedyranib i olaparyb vs chemioterapia w nawrocie platynowrażliwego raka jajnika (NCI) Cedyranib z olaparybem vs cedyranib w podtrzymującym leczeniu po chemioterapi opartej o pochodne platyny i cedyranib w raku jajnika platynowrażliwym (ICON 9)

54 Wnioski Koncepcja syntetycznej letalność skuteczna w leczeniu raka jajnika! Około 50% HGSOC - fenotyp raka jajnika związanego z zaburzeniami homologicznej rekombinacji Istnieje konieczność bardziej kompleksowej analizy stanu genu BRCA u chorych na raka jajnika jednak rola testów wielogenowych nadal niejasna W ocenie mutacji germinalnych, zaakceptowane przez CLIA: Ambry, Invitae, Fulgent, Myriad, U. Washington; brak strategii dla analizy somatycznych mutacji (~3-6% HGSOC) Ocena aktywności PARPi w leczeniu podtrzymującym w trakcie badań III fazy HGSOC: ang. high-grade serous ovarian cancer

55 Men in Black. The Galaxy is on Orion s belt