Leczenie wznowy raka jajnika. Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie

Transkrypt

1 Leczenie wznowy raka jajnika Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie

2 ZAGADNIENIA

3 CZAS PRZEŻYCIA W ZALEŻNOŚCI OD ZAKRESU WTÓRNEJ CYTOREDUKCJI , 7 międzynarodowych ośrodków zebrało dane o 1100 pacjentkach poddanych wtórnej cytoredukcji Zang RY et al. Br J Cancer 2011

4 Zalecenia Norwegian Radium Hospital (Oksefjell Ann Oncol 2009) Czas wolny od Choroba Choroba rozsiana Zrakowacenie choroby zlokalizowana otrzewnej 6-12 Zaproponować Rozważyć Nie wykonywać Zaproponować Zaproponować Rozważyć >30 Zaproponować Zaproponować Zaproponować Slone Memorial Kettering Cancer Center (Chi Cancer 2006) Czas wolny od choroby Choroba zlokalizowana Choroba rozsiana 0-5 Rozważyć Nie wykonywać 6-11 Zaproponować Nie wykonywać Zaproponować Nie wykonywać >24 Zaproponować Rozważyć Onda (Onda Br J Cancer 2005) Pacjent powinien spełniać co najmniej 3 z 4 kryteriów Czas wolny od choroby > 12 Brak przerzutów do wątroby Zmiana izolowana Wielkość guza < 6 cm

5 KWALIFIKACJA DO WTÓRNEJ CYTOREDUKCJI AGO SCORE dobry stan ogólny (stopień 0 wg ECOG) całkowita resekcja w trakcie pierwotnego zabiegu brak płynu w jamie otrzewnowej.

6 AGO-OVAR DESKTOP III (PROTOKÓŁ BADANIA AGO - OVAR OP.4) Randomizowane badanie oceniające wartość operacji cytoredukcyjnej u pacjentek z platynowrażliwym nawrotem raka jajnika Stratyfikacja: PFI 6-12 vs > 12 mies. I linia chth opartej na pochodnych platyny R A N D O M I Z A C J A OPERACJA CYTOREDUKCYJNA BEZ OPERACJI CHTH OPARTA NA POCH. PLATYNY Rekomendowana schematy chth: - karboplatyna/paklitaksel - karboplatyna/gemcytabina - karboplatyna/ PLD

7 ODPOWIEDŹ NA PIERWSZĄ LINIĘ CHEMIOTERAPII 00 mies. 6 mies. 12 mies. Koniec chth I linii opartej na poch platyny

8 KIEDY ROZPOCZĄĆ LECZENIE WZNOWY? Wzrost CA 125 Radiologiczna wznowa Objawy kliniczne

9 OPTYMALNY CZAS ROZPOCZĘCIA CHEMIOTERAPII WZNOWY RAKA JAJNIKA

10 LECZENIE WCZEŚNIEJSZE CZY OPÓŹNIONE CR po I linii chth z prawidłowym CA125 REJESTRACJA ZASLEPIONE POMIARY CA125 CO 3 M CA125 >2xGLN R A N D O M I Z A C J A Wcześniejsze leczenie Opóźnione leczenie Rustin GJ, Lancet 2010

11 LECZENIE WCZEŚNIEJSZE CZY OPÓŹNIONE Rustin GJ, Lancet 2010

12 ODPOWIEDŹ NA PIERWSZĄ LINIĘ CHEMIOTERAPII 00 mies. 6 mies. 12 mies.

13 NAWROTOWY RAK JAJNIKA- POSTAĆ PLATYNOOPORNA. Badanie Schemat PFS OS Mutch (1) PLD lub Gemcytabina 3,1 vs 3,6 m Ferrandina (2) Gordon (3) Markman (4) Sehouli (5) AURELIA (6) PLD lub Gemcytabina PLD lub Topotecan 16 vs 20 w 13,6 vs 9,1 w Paklitaksel (w) 3,6 m NR Topotecan (5d/21 vs w.) Chth + Bevacizimab 3.0 vs 4.4 m 3,4 vs 6,7 m 13,5 vs 12,7 m 56 vs 51 w 41,3 vs 35,6 w 9,3 vs 9,6 m 13,3 16,7 m 1.Mutch DG. et al. J Clin Oncol 2007; 2. Ferrandina G et al. J Clin Oncol 2008; 3. Gordon AN et al. Gynecol Oncol 2004; 4. Markan et al. Gynecol Oncol 2006; 5 Sehouli J et al. J Clin Oncol AURELIA JCO 2014

14 GEMCYTABINA VS PLD: BADANIE FAZY III: PLATYNOOPORNE Crossover* Pacjentki platynooporne (N = 195) Gemcytabina1000 mg/m 2 IV, Doba 1, 8 co 21 dni PLD 50 mg/m 2 IV Doba 1 co 28 dni PLD 50 mg/m 2 IV Doba 1 co 28 dni Gemcitabina 1000 mg/m 2 IV Doba 1, 8 co 21 dni Każdy schemat podawany przez 2 kursy po uzyskaniu CR Mutch et al. J Clin Oncol. 2007;25:2811-8

15 GEMCYTABINA VS PLD- BADANIE FAZY III: PLATYNO- OPORNE- WYNIKI Mutch et al. J Clin Oncol. 2007;25:2811-8

16 GEMCYTABINA VS PLD- BADANIE FAZY III: PLATYNO- OPORNE- ORR % ORR P> 0,05 Mutch et al. J Clin Oncol. 2007;25:2811-8

17 MONOTERAPIA PLD, TOPOTECANEM, PAKLITAKSELEM (W), GEMCYTABINĄ SĄ RÓWNORZĘDNĄ OPCJĄ LECZENIA PLATYNOOPORNEGO RAKA JAJNIKA Badania kliniczne z nowymi lekami w tej grupie są pilną koniecznością Schematy skojarzone w porównaniu do monoterapii nie wykazują przewagi Wcześniejsza toksyczność ma główny wpływ na wybór cytostatyku

18 AURELIA: BADANIE FAZY III Platyno- oporny rak jajnika 2 wcześniejsze linie chth bez niedrożności p/pok, przetok, radiologicznych cech zajęcia esicy/ odbytnicy n = 361 R A N D O M I Z A C J A 1:1 Chemioterapia Chemioterapia + Bew 15 mg/ kg co 3 tyg. PD PD Bew w monoterapii Chemioterapia bez Bew Możliwe opcje chth: Paklitaksel 80 mg/ m2 D 1, 8, 15, 22 q 4 tyg. Topotecan 4 mg/ m2, D1, 8, 15 q 4 tyg. PLD 40 mg/ m2, D1, q 4 tyg.

19 AURELIA: PLATYNOOPORNY RJ- PFS BEW + CT VS CT Pujade-Lauraine E i wsp. JCO 2014;32:

20 AURELIA: Platynooporny RJ-OS BEW + CT vs CT 40% chorych z ramienia z CTH- cross-over do CTH + BEW Brak danych dotyczących dalszego leczenia u części chorych Pujade-Lauraine E i wsp. JCO 2014;32:

21 FAZA III: TREBANANIB W NAWROCIE RJ TRINOVA-1- SCHEMAT BADANIA R I weekly Paclitaxel (80 mg/m2) + Placebo PD/ Toksyczność II weekly Paclitaxel (80mg/m2) + Trebananib 15 mg/kg PD/ Toksyczność Nawrotowy RJ 3 linie chth, N=919 Choroba ocenialna lub mierzalna PS: 0-1 PFI< 12 mies. Monk B et al. Lancet Oncol. 2014; 15:

22 UKŁAD TIE-2/ ANGIOPOETYNY Gavalas NG et al. Int J Mol Sci. 2013;14:

23 FAZA III: TREBANANIB W NAWROCIE RJ TRINOVA-1- PFS Mediana PFS: 7,2 vs 5,4 mies. HR: 0,66, 95% CI 0,57 0,77, p<0,0001

24 FAZA III: TREBANANIB W NAWROCIE RJ TRINOVA-1- OS

25 WNIOSKI: LECZENIE WZNOWY PLATYNOOPORNEJ Badania kliniczne z nowymi lekami są preferowaną opcją Leczenie antyangiogenne bewacizumabem wydłuża znamiennie PFS Główny cel terapii- leczenie paliatywne Monoterapie: PLD, topotecan, paklitaksel(w), gemcytabina

26 NAWRÓT RAKA JAJNIKA. POSTAĆ PLATYNOWRAŻLIWA Badanie Schemat PFS (HR) ICON 4/AGO- OVAR 2.2 (1) K vs PK OS (HR) AE 0,76* 0,82* Neuropatia, Alopecja, reakcje uczuleniowe GCIG OVAR 2.5 (2) K vs GK O,69* 1,0 mielotoksyczność CALYPSO (4) PLD/K vs PK 0,73* 1,01 Mielotoksyczność, reakcje skórne OCEANS (3) GK vs GK + Bew 0,48* 0,95 Mielotoksyczność, nadciśnienie tętnicze, powikłania zakrzepowozatorowe 1)Parmar MK, et al. Lancet. 2003; 2)Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006; 3)Pujade- Lauraine E et al. J Clin Oncol )Aghajanian J Clin Oncol 2012

27 Pujade- Lauraine E et al. J Clin Oncol 2010.; 28: PLD+ KARBOPLATYNA VS PAKLITAKSEL/ KARBOPLATYNA: CALYPSO-BADANIE III FAZY Nawrotowy rak jajnika po jednej/ dwóch liniach leczenia platyno- wrażliwe (>6 m) (planowane N = 976) PLD 30 mg/m 2 plus Karboplatyna AUC 5 Co 4 tygodnie Paklitaksel 175 mg/m 2 Karboplatyna AUC 5 co 3 tygodnie Pierwszoplanowy punkt końcowy: PFS Drugoplanowe punkty końcowe: OS, toksyczność, QLQ

28 PLD+ KARBOPLATYNA VS PAKLITAKSEL/ KARBOPLATYNA- CALYPSO: PFS Pujade- Lauraine E et al. J Clin Oncol 2010.; 28:

29 PLD+ KARBOPLATYNA VS PAKLITAKSEL/ KARBOPLATYNA- CALYPSO: OS Wagner U et al. Br J Cancer 2012

30 PLD/K VS P/K- CALYPSO. CZĘŚCIOWO- PLATYNOWRAŻLIWE: PFS Gladieff L et al. Ann Oncol 2012.

31 TRABECTEDIN/PLD VS PLD: OVA-301 PFS OS Monk B et al. J Clin Oncol 2010

32 TRABECTEDYNA/ PLD VS PLD: OVA-301- PLATYNO- CZĘŚCIOWO WRAŻLIWE PFS OS Poveda A et al. Ann Oncol 2011

33 NCT BADANIE III FAZY: INOVATYON- PLD/K VS PLD/T

34 OCEANS: PLATYNO-WRAZLIWY RJ BADANIE FAZY III- SCHEMAT (N=484) Pt wrażliwy RJ mierzalna ECOG 0/1 Bez wcześniejszej chth z powodu wznowy bez Bew Stratyfikacja według: PFI (6 12 vs >12 mies. GK + PL GK + Bew Wtórna cytoredukcja (Tak vs Nie) Karbo PT ( AUC 4) Gem 1000 mg/m2, d1 & 8 PL q3w do progresji KarboPt (AUC 4) Gem 1000 mg/m2, d1 & 8 Bew 15 mg/kg q3 do progresji GK przez 6 (maks. do 10) cykli

35 BEWACIZUMAB: BADANIE OCEANS: PLATYNO-WRAZLIWY RJ : PFS Aghajanian C i wsp. J Clin Oncol 2012

36 BEWACIZUMAB: BADANIE OCEANS: PLATYNO-WRAZLIWY RJ : ANALIZA OS

37 AKTYWNOŚĆ BEWACIZUMABU I CHEMIOTERAPII W NAWROCIE RJ Badanie AURELIA II- linia (platyno-oporne) OCEANS II linia (platyno- wrażl.) schemat CHTH+B CHT GK+B GK mediana PFS (m) 6,7* 3,4* 12,4* 8,4* Mediana OS (m) 13,3 16,6 35,2 33,3

38 BADANIE ICON 6 (CEDIRANIB)- SCHEMAT BADANIA ICON 6 Raja FA et al., ESGO 2013

39 BADANIE ICON 6 (CEDIRANIB)- PFS DLA TRZECH RAMION BADANIAC ICON 6 Raja FA et al., ESGO 2013

40 ICON 6 (CEDIRANIB)- PFS RAMIĘ CHTH VS PODTRZYMUJĄCE ICON 6 Raja FA et al., ESGO 2013

41 ICON 6 (CEDIRANIB)- OS RAMIĘ CHTH VS PODTRZYMUJĄCE ICON 6 Raja FA et al., ESGO 2013

42 RAK JAJNIKA PLATYNOWRAŻLIWY (mutbrca)- STUDY 19

43 RAK JAJNIKA PLATYNOWRAŻLIWY (mutbrca) OLAPARIB- STUDY19: PFS Ledermann et al. Lancet 2014

44 RAK JAJNIKA PLATYNOWRAŻLIWY (mutbrca)- OLAPARIB: OS Ledermann et al. Lancet 2014

45 OLAPARIB + CEDIRANIB VS OLAPARIB W LECZENIU PLATYNOWRAŻLIWEGO RAKA JAJNIKA Leczenie ukierunkowane molekularnie zamiast CTH w leczeniu platynowrażliwego raka jajnika? Wartość skojarzenia inhibitora PARP z lekiem antyangiogennym Badanie 2. fazy: olaparib + cedyranib vs olaparib N= 90 (BRCA mut i WT)

46 OLAPARIB + CEDIRANIB VS OLAPARIB W LECZENIU PLATYNOWRAŻLIWEGO RAKA JAJNIKA (mutbrca): PFS 19,4 m vs 16,5 m Liu J i wsp. Lancet 2014

47 RAK JAJNIKA- PODŁOŻE GENETYCZNE ARID1A PI3K 20q amp ARID1A PTEN B-katenina KRAS KRAS BRAF ERB2 TP53/RB BRCA1/2 niestabilność chromosomalna

48 WNIOSKI Terapia nawrotu raka jajnika zależy od czasu pojawienia się progresji po I rzucie chth nowe leki ukierunkowane molekularnie o działaniu antyangiogennym jak: bewacizumab, cediranib, tribananib w terapii nawrotu raka jajnika poprawiają wyniki leczenia Olaparib (PARPi) jest zalecany do leczenia podtrzymującego w nawrocie platynowrażliwym raka jajnika u nosicielek mutacji genów BRCA