Potencjał i dostępność leków ukierunkowanych molekularnie w leczeniu raka nerki

Transkrypt

1 Potencjał i dostępność leków ukierunkowanych molekularnie w leczeniu raka nerki Jakub Żołnierek, Centrum Onkologii-Instytut w Warszawie Seminarium edukacyjne pt.: Innowacje w leczeniu raka nerki Warszawa,

2 Immunoterapia cytokinami (IFN alfa) a mpfs? Canil i wsp., CUAJ, 2010

3 Immunoterapia cytokinami (IFN alfa) a mos Leczenie Liczba pacjentów Mediana OS (miesiące) Współczynnik ryzyka zgonu HR wartość p mdll2+inf-α vs inne hdll2 vs IdlL2 / INF-α INF-α vs non- INFα vs. 12,5 nie oceniane 0, ,5 vs. 13 nie oceniane 0, ,4 vs. 15,1 1,0 0,99 IdlL2 vs non-idll ,7 vs 14,9 1,7 0,52 Sunitynib vs INF-α ,4 vs 20 0,81 SS Coppin Ch. i wsp. Expert Rev. Anticancer Ther. 2008;8:

4 Potencjał leków ukierunkowanych molekularnie a mpfs? Escudier Mills EJ BMC Cancer 2009

5 Miejsce leków ukierunkowanych molekularnie w leczeniu mrcc Standard postępowania w mrcc Populacja faza II/III I rzut leczenia korzystne lub pośrednie IFNalfa/IL-2 ryzyko niekorzystne ryzyko sunitinib pazopanib bewacyzumab+ifnalfa temsyrolimus sunitinib II rzut leczenia po cytokinach sorafenib po VEGFr TKI po mtor STKI - pazopanib sunitinib ewerolimus axitinib (po Su) 1. Escudier B et al. N Engl J Med 2007;356:125 34; 2. Escudier B et al. J Clin Oncol 2009;27: ; 3. Stadler WM et al. Cancer 116: ; 4. Gore ME et al. J Clin Oncol 2010;28:abstract 4605; 5. Hutson TE, et al. Eur J Cancer 2010;46: Beck J et al. Ann Oncol 2011;doi: /annonc/mdq651.

6 Leki ukierunkowane molekularnie a mpfs Sunitynib (I linia) 1 p< vs. 5.0 Bewacyzumab + IFNα (I linia) 2 p= vs. 5.4 Temsyrolimus (I linia, wysokie ryzyko) 3 p= vs. 1.9 Sorafenib (po cytokinach) 5 p< vs. 2.8 Ewerolimus (po TKI) 6 p< vs HR dla ryzyka progresji PFS (mies.) Pazopanib (I linia) 4 p< vs. 2.8 Pazopanib (po cytokinach) 4 p< vs Motzer RJ, et al. New Engl J Med 2007;356: Escudier B, et al. Lancet 2007;370: ; 3. Hudes GH, et al. New Eng J Med 2007;356: Sternberg C, et al. J Clin Oncol 2010;28:1061 8; 5. Escudier B, et al. New Engl J Med 2007;356: Kay WG, et al. EAU 2009;abstr 257

7 Skuteczność wiodących TKI względne ryzyko PD HR (95% CI) Pazopanib vs IFN-α 0.50 ( ) Pazopanib vs suntynib (wcześniej nieleczeni) 0.93 ( ) Pazopanib vs sorafenib (wcześniej leczeni cytokinami) 0.98 ( ) McCann et al. ASCO GU 2010 Mills et al. BMC Cancer Iloraz ryzyka (95% CI) 3.0

8 Skuteczność leków ukierunkowanych molekularnie w mrcc wpływ na mos Leczenie mos (m-ce) Znamienność statystyczna Komentarz Temsyrolimus 1 I linia (n=209) Sunitynib 2 I linia (n=375) Sorafenib 3 II linia (n=451) 10,9 tak 26,4 tak 17,8 tak Jedyny lek, który w mrcc wykazał w sposób czysty metodycznie wpływ na mos OS jako drugorzędowy punkt końcowy (analiza nastawiona na wykazanie różnic mpfs) Znamienność różnicy mos dopiero po odcięciu danych osób z crossover N/A, dane niedostępne; Dane pochodzące z badania II fazy 1. Hudes et al. New Engl J Med 2007;356: ; 2.. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009;27: ; 3. Escudier B, et al. New Engl J Med 2007;356:125 34

9 Leki ukierunkowane molekularnie w RCC Ocena QoL w badaniach klinicznych Sunitinib Sorafenib Pazopanib Temsyrolimus Ewerolimus FKSI-DRS FKSI-15 FACT-G FKSI-10 FKSI-15 FACT-G PWB EQ-5D index EQ-5D index EQ-5D index EQ-5D VAS EQ-5D VAS EQ-5D VAS TWIST EORTC QLQ- C30 TWIST FKSI-DRS EORTC QLQ- C30 1. Motzer RJ, et al. New Engl J Med 2007;356: Escudier B, et al. Lancet 2007;370: ; 3. Hudes GH, et al. New Eng J Med 2007;356: Sternberg C, et al. J Clin Oncol 2010;28:1061 8; 5. Escudier B, et al. New Engl J Med 2007;356: Kay WG, et al. EAU 2009;abstr 257

10 Toksyczność leków ukierunkowanych molekularnie w mrcc Leczenie Zakończenie leczenia % Redukcja dawki % Czasowa przerwa w leczeniu % Sorafenib 1 (n=451) Sunitynib 2 (n=375) Pazopanib 3,4 (n=290) (35**) 21(61**) N/A * Axitinib 5 (n=62) N/A, dane niedostępne; Dane pochodzące z badania II fazy 1. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125 34; 2. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009;27: ; 3. Sternberg et al. J Clin Oncol 2010;28:1061 8; 4. US PI Votrient, April 2010; 5. Rini et al. J Clin Oncol. 2009;27:4462 8;. *US PI Votrient, April ** Stadler i wsp. Safety and efficacy Results of Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib. Expanded access Program in North America Cancer March 1, 2010.

11 Toksyczność leków ukierunkowanych molekularnie w mrcc? Leczenie Zakończenie leczenia % Redukcja dawki % Czasowa przerwa w leczeniu % Temsyrolimus 1 I linia (n=209) 7% (vs 14% IFN vs 20% lecz. skojarzone) 23% (vs 39% IFN vs 30% lecz. skojarzone) 66% (vs 68% IFN vs 82% lecz. skojarzone) Ewerolimus 2,3 II linia (n=277) 7% (vs 0% placebo) 7% (vs 1% placebo) 38% (vs 11% placebo) N/A, dane niedostępne; Dane pochodzące z badania II fazy 1. Hudes et al. New Engl J Med 2007;356: ; 2. Motzer et al. Cancer. 2010;116: ; 3. EU SmPC Afinitor May Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009;27: ;

12 12 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach 3 fazy terapii celowanych w RCC 1 Sylvie Négrier Antiangiogenic treatments and mechanisms of action in renal cell carcinoma Invest New Drugs May 2011

13 Czynniki rokownicze/predykcyjne dla sunitynibu? PFS a polimorfizm VEGFR3 w populacji chorych leczonych sunitynibem Garcia-Donas et al. Lancet Oncol

14 Czynniki rokownicze/predykcyjne dla axitinibu? Grupa axitinibu Escudier et al. ESMO 2011

15 Leczenie sekwencyjne

16 Jakiego efektu terapeutycznego możemy spodziewać się po zastosowaniu leczenia sekwencyjnego? Wydłużenie łącznego PFS

17 Jaka jest optymalna sekwencja leków ukierunkowanych molekularnie w leczenia mrcc? Analizy retrospektywne n=99 n=90 n=5 n= Porta Tamaskar Sorafenib Sunitinib n=5 n= Richter* n= Zimmerman n= Eichelberg n=7 n= Choueiri n=20 n= Dudek n= n= Paglino C, Porta C. Oncol Rev 2010;4:1 3. Sablin Data from 2 smaller prospective studies suggest smaller overall PFS; *Mean PFS; Median duration of stable disease Treatment duration Calculated by subtracting first median from overall median PFS (mies.)

18 Jaka jest optymalna sekwencja leków ukierunkowanych molekularnie w leczenia mrcc? I linia II linia III linia IV linia Łączny PFS Sunitinib Sorafenib Ewerolimus 19,5 m-ca Bew + IFN-α Sorafenib Sunitinib Ewerolimus 27,1 m-ca Bew + IFN-α Sunitynib Sorafenib Ewerolimus 25,7 m-ca IFN-α Axitinib Ewerolimus 24,7 m-ca Bew + IFN-α Sorafenib Axitinib Ewerolimus 27,6 m-ca Pazopanib Ewerolimus 16,0 m-ca * IFN-α Pazopanib Ewerolimus 17,3 m-ca * Escudier B i wsp. Sequential therapy in renal cell carcinoma. Cancer 2009;115: * obliczenia własne

19 TKI w terapii mrcc III linia Dowitinib (NCT ) N = 550 Chorzy dotychczas leczeni tylko jedną linią anty-vegf i tylko jedną linią inhibitorem m-tor w chorobie rozsianej ccrcc R A N D O M I Z A C J A 1:1 Dowitinib 500 mg/db po 5 dni/2 dni przerwy (n = 275) Sorafenib 800 mg/db po (n = 275) Pierwszorzędowy punkt końcowy: -PFS Drugorzędowe punkty końcowe: - OS, ORR, bezpieczeństwo, QoL, PK cząsteczki Dovitinibu

20 Jakiego efektu terapeutycznego możemy spodziewać się po zastosowaniu leczenia sekwencyjnego? Wydłużenie OS

21 Czy leczenie sekwencyjne ma wpływ na mos? 17 rejestrów w ramach tzw. SEER (National Surveillance Epidemiology and End Results) registry Rejestry MDCSS (Metropolitan Detroit Cancer Surveilence System) SEER MDCSS porównanie OS z okresu (przed TKI) vs (Kaplan-Meier; HR +95%CI + p metodą Cox a) brak danych co do konkretnej opcji zastosowanego leczenia, MSKCC, QoL okres mos 95%CI p < okres mos 95%CI p

22 Jaka jest optymalna sekwencja leków ukierunkowanych molekularnie w leczenia mrcc? Badanie SWITCH Nieleczeni chorzy z mrcc Stratyfikacja wg skali MSKCC n=270 n=270 sorafenib sunitynib Progresja choroby lub nietolerancja leczenia sunitynib sorafenib Pierwszorzędowy punkt końcowy Całkowite PFS (po obu liniach leczenia) Drugorzędowe punkty końcowe Całkowity TTP; OS; TTP w I linii; PFS dla I i II linii leczenia; DCR dla I i II linii leczenia bezpieczeństwo Czas badania: styczeń 2009 wrzesień

23 Jaka jest optymalna sekwencja leków ukierunkowanych molekularnie w leczenia mrcc? Kryteria włączenia cc mrcc bez przerzutów do OUN nefrektomia I linia Bewacyzumab Temsyrolimus Sunitynib Temsyrolimus Bewacyzumab Sunitynib Docelowa rekrutacja: 240 pacjentów Punkty końcowe: PFS, OS, ORR, PD Sunitynib Bewacyzumab Temsyrolimus MD Anderson

24 Podsumowanie Leczenie sekwencyjne to atrakcyjna opcja leczenia ponieważ: wykorzystuje dostępne w klinice i zarejestrowane w RCC leki oraz ich odmienny mechanizm działania pozwala przewidzieć toksyczność leczenia równą toksyczności leków stosowanych w monoterapii koszt monoterapii

25 Dostępność leków ukierunkowanych molekularnie w Polsce w oparciu o PT 2012 Populacja faza II/III I rzut leczenia korzystne lub pośrednie IFNalfa ryzyko sunitinib niekorzystne ryzyko - II rzut leczenia po cytokinach sorafenib po VEGFr TKI po mtor STKI - - ewerolimus - 1. Escudier B et al. N Engl J Med 2007;356:125 34; 2. Escudier B et al. J Clin Oncol 2009;27: ; 3. Stadler WM et al. Cancer 116: ; 4. Gore ME et al. J Clin Oncol 2010;28:abstract 4605; 5. Hutson TE, et al. Eur J Cancer 2010;46: Beck J et al. Ann Oncol 2011;doi: /annonc/mdq651.

26 Dostępność leków ukierunkowanych molekularnie w Polsce w oparciu o PT 2012 I linia II linia III linia IV linia Łączny PFS IFN-α Sorafenib Ewerolimus 16,4 m-ca * Sunitinib Ewerolimus 14,9 m-ca * * obliczenia własne

27 Dziękuję