Leczenie chorych na zaawansowanego raka trzustki

Transkrypt

1 Leczenie chorych na zaawansowanego raka trzustki Marek Wojtukiewicz Klinika Onkologii Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Białostockie Centrum Onkologii

2 Leczenie chirurgiczne raka trzustki Standardowe leczenie zabieg chirurgiczny Resekcja raka trzustki możliwa u 15% - 20% chorych Mediana przeżycia chorych poddanych leczeniu chirurgicznemu: miesięcy, odsetek przeżyć 5-letnich 10% - 20%

3 Nawroty choroby po leczeniu chirurgicznym Wyłącznie nawrót lokoregionalny u ok. 30% Przerzuty do wątroby u ok. 50% - 60% chorych Rozsiew nowotworowy w obrębie otrzewnej u ok. 25% chorych Przerzuty do płuc u ok. 5% chorych

4 Metaanaliza badań klinicznych chemioterapia zaawansowanego raka trzustki 15 RCT obejmujących chorych Brak korzyści u chorych z PS 60%-80% (HR-1.08, P=0.40) Korzyść u chorych z PS 90%+ (HR-0.76, P<0.0001) Leczenie HR 95% CI P Gem + pochodne platyny (6 badań) Gem + pochodne fluoropirymidyny (3 badania + FU, 3 badania + kapecytabina) Gem + inny lek (3 badania: irinotekan exatecan, pemetreksed) Heinemann V i wsp. ASCO 2007, abst Heinemann V i wsp. BMC Cancer, 2008.

5 Randomizowane badania kliniczne III fazy u chorych na zaawansowanego raka trzustki Badanie kliniczne PFS / TTP (m-cy) OS (m-cy) Gem + marimastat (Bramhall, 2002) NA 5.5 Gem + tipifarnib (van Cutsem, 2004) Gem + exatecan (O Reilly, 2004) Gem + irinotekan (Rocha-Lima, 2004) Gem + pemetreksed (Richards, 2004) Gem + 5-FU bolus (Berlin, 2002) Gem + kapecytabina (Hermann, 2007) Gem + FU/LV (Riess, 2005) Gem + kapecytabina (Cunningham, 2005) Gem + cisplatyna (Heinemann, 2003) Gem + oksaliplatyna (Louvet, 2004) Gem + oksaliplatyna (Poplin, 2006) Gem + erlotinib (Moore, 2005)

6 Gem + X vs Gem Leczenie Mediana OS Gem + X vs Gem HR 95% CI P Gem + cetuksymab vs Gem 6.4 m-cy 5.9 m-cy Gem + bewacyzumab vs Gem 6.1 m-cy 5.8 m-cy Gem + erlotinib vs Gem 6.24 m-cy 5.91 m-cy Gem + erlotinib + bewacyzumab vs Gem + erlotinib 7.1 m-cy 6.0 m-cy

7 Randomizacja Chemioterapia wielolekowa w raku trzustki Przełamywanie stereotypu? Gemcytabina Gemcytabina + X Przykłady: PEFG FOLFIRINOX Irinotekan + docetaksel Twój lek tutaj

8 RANDOMIZACJA Obserwacja Chemioterapia paliatywna FOLFIRINOX u chorych na zaawansowanego raka trzustki badanie kliniczne PRODIGY / ACCORD N=171 N=171 FOLFIRINOX Oksaliplatyna 85 mg/m 2 d. 1. Irynotekan 180 mg/m 2 d. 1. Leukoworyna 400 mg/m 2 d. 1. Fluorouracyl 400 mg/m 2 d. 1. bolus Fluorouracyl 2400 mg/m 2 przez 46 godz. co 2 tyg. Gemcytabina 1000 mg/m 2 co 7 dni x7 przez 8 tyg. następnie x3 przez 4 tyg. Pierwszorzędowy punkt końcowy: OS Drugorzędowe punkty końcowe: RR, PFS, QoL, toksyczność leczenia Conroy T i wsp. NEJM, 2011.

9 Badanie PRODIGY / ACCORD : Wyniki Punkt końcowy FOLFIRINOX Gemcytabina HR P RR 31.6 % 9.4 % DCR (CR+PR+SD) 70.2 % 50.9 % Mediana PFS 6.4 m-cy 3.3 m-cy 0.47 < Mediana OS 11.1 m-cy 6.8 m-cy 0.57 < Odsetek przeżycia 1-rocznego wyniósł : 48.4% vs 20.6% Odsetek przeżycia 18-miesięcznego wyniósł : 18.6% vs 6% Conroy T i wsp. NEJM, 2011.

10 Badanie PRODIGY/ACCORD: OS

11 Badanie PRODIGY / ACCORD Toksyczność leczenia Kryterium włączenia: bilirubina <1.5 x ULN Większa toksyczność leczenia skojarzonego (G3/4) Neuropatia czuciowa : 9% Biegunka : 12.7% vs 1.2% Wymioty : 14.5% vs 4.7% Osłabienie : 23.2% vs 12.2% Małopłytkowość : 9.1% vs 2.4%, p=0.008 Neutropenia : 45,7% vs 18,7%, p= Gorączka neutropeniczna : 5,4% vs 0,6%, p=0.009 Stosowanie G-CSF : 42,5% vs 2.5% Jeden zgon związany z leczeniem w każdym z ramion badania Conroy T i wsp. NEJM, 2011.

12 Badanie PRODIGY / ACCORD Istotne pytania Modyfikacja schematu FOLFIRINOX a skuteczność terapii?? FOLFIRI aktywny schemat?? Terapia sekwencyjna FOLFIRI / FOLFOX?? Inne schematy wielolekowe (np. program PEFG lub program GTX Fine ASCO 2009)??

13 Przykładowe modyfikacje programu FOLFIRINOX O Reilly E. WCGIC Barcelona 2014

14 Badanie kliniczne III fazy MPACT nab-paklitaksel +gemcytabina vs gemcytabina Von Hoff D i wsp. NEJM 2013

15 Badanie kliniczne III fazy MPACT: OS Von Hoff D i wsp. NEJM 2013

16 FOLFIRINOX vs nab-paklitaksel + gemcytabina który program wybrać?

17 Czynniki jakie należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o leczeniu chorego z przerzutowym rakiem trzustki związane z pacjentem Wiek biologiczny / PS Choroby towarzyszące / przyjmowane leki Warunki socjoekonomiczne / odległość od ośrodka prowadzącego terapię Preferencje pacjenta i jego stan psychiczny Dostępność metod terapii związane z chorobą Czas do nawrotu choroby Przebyte leczenie neoadiuwantowe lub uzupełniające Tolerancja / odpowiedź na uprzednie leczenie cytotoksyczne Rozległość / objawy / dynamika choroby Potrzeba uzyskania odpowiedzi na leczenie / zagrażająca niewydolność narządów

18 O Reilly E. WCGIC Barcelona 2014

19 Planowane badania kliniczne u chorych na raka trzustki O Reilly E. WCGIC Barcelona 2014

20 Genomic profiling Analiza genetyczna 24 przypadków raka trzustki Określono sekwencję 23,219 transkryptów reprezentujących 20,661 genów kodujących białka Następnie poszukiwano homozygotycznych delecji i amplifikacji w DNA guza poprzez wykorzystanie mikromacierzy zawierających sondy ok polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNPs) Jones S i wsp. Science 2008

21 Genomic profiling W raku trzustki występują średnio 63 zaburzenia genetyczne (w większości mutacje punktowe) Dotyczą one ok. 12 szlaków przekaźnictwa komórkowego i procesów wewnątrzkomórkowych Są one obecne w 67 do 100% guzów (duża heterogenność) Jones S i wsp. Science 2008

22 Genomic profiling Jones S i wsp. Science 2008

23 Collisson EA i wsp. Nat Med 2011; 17:

24 Olive KP i wsp. Science 2009; 324:

25 W przyszłości Inhibitory PARP (mutacje genów BRCA1/2 lub PALB2 w ok. 5% - 15% raków trzustki) Inhibitory MEK1/2, IGF-1R, JAK-STAT, RAS Inhibitory szlaków przekaźnictwa sygnałów Hedgehog, Notch, Wnt/β-katenina Podścielisko (stroma) jako cel terapeutyczny Hipoksja jako cel terapeutyczny (np. TH-302) Immunoterapia, radioimmunoterapia Farmakogenetyka biomarkery (np. hent1, SPARC, CTC)

26 Hidalgo M. WCGIC Barcelona 2014

27 Tymczasem Rola leczenia wspomagającego Depresja Suplementacja enzymów trzustkowych Terapia przeciwbólowa Kacheksja nowotworowa Hiperbilirubinemia (stenty dróg żółciowych) Nudności, wymioty Niedokrwistość Powikłania zakrzepowo-zatorowe

28