Rak gruczołu krokowego - znaczący postęp czy niespełnione nadzieje?

Transkrypt

1 Rak gruczołu krokowego - znaczący postęp czy niespełnione nadzieje? Elżbieta Senkus-Konefka Klinika Onkologii i Radioterapii Gdański Uniwersytet Medyczny

2 Gdzie jesteśmy???

3 Dokąd zmierzamy???

4 Dokąd zmierzamy???

5 już teraz rak stercza jest najczęstszą przyczyną chorobowości nowotworowej w Polsce

6 Co się zmieniło w Polsce? zachorowalność na nowotwory gruczołu krokowego w Polsce w latach umieralność na nowotwory gruczołu krokowego w Polsce w latach Krajowy Rejestr Nowotworów

7 zachorowaniana raka stercza na mieszkańców zgony na raka stercza na mieszkańców Czy mamy powody do zadowolenia??? Zachorowalność i umieralność w USA w latach

8 Jakie są źródła tego postępu??? badania przesiewowe??? optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak hormonowrażliwy o rak oporny na kastrację postęp w leczeniu wspomagającym???

9 Jakie są źródła tego postępu??? badania przesiewowe??? optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak hormonowrażliwy o rak oporny na kastrację postęp w leczeniu wspomagającym???

10 Badania przesiewowe aby zapobiec 1 zgonowi z powodu raka stercza trzeba: - poddać badaniom przesiewowym 781 mężczyzn - wykryć (i leczyć) dodatkowo 27 raków stercza Schröder, Lancet 2014

11 Ann Intern Med. 2012

12 Screening raka stercza w USA Li, J Am Board Fam Med 2015

13 Skutki??? wczesny rak stercza rozsiany rak stercza zgony z powodu raka stercza Gulati, Cancer 2014

14 Jakie są źródła tego postępu??? badania przesiewowe??? optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak hormonowrażliwy o rak oporny na kastrację postęp w leczeniu wspomagającym???

15 Co się zmieniło??? prostatektomia aktywna obserwacja hormonoterapia (bez leczenia miejscowego) niskie ryzyko pośrednie ryzyko wysokie ryzyko Cooperberg, JAMA 2015

16 Aktywna obserwacja czego możemy się spodziewać? czas do rozpoczęcia leczenia przeżycie specyficzne dla raka stercza 993 chorych z grup niskiego i pośredniego ryzyka Klotz, JCO 2015

17 Jakie są źródła tego postępu??? badania przesiewowe??? optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak hormonowrażliwy o rak oporny na kastrację postęp w leczeniu wspomagającym???

18 Chemioterapia w hormonowrażliwym raku stercza STAMPEDE CHAARTED James, ASCO 2015, Sweeney, ASCO 2014

19 Jakie są źródła tego postępu??? badania przesiewowe??? optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak hormonowrażliwy o rak oporny na kastrację postęp w leczeniu wspomagającym???

20 Mechanizmy oporności na kastrację warianty splicingu AR nadekspresja AR mutacje AR produkcja androgenów w komórkach nowotworowych i nadnerczach aktywacja kofaktorów AR interakcje z innymi szlakami sygnałowymi Henlein, Endocr Rev 2004; Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010

21 Blokowanie syntezy androgenów Pregnenolon Deoksykortykosteron Kortykosteron Aldosteron CYP17: 17α-hydroksylaza Abirateron 17OH-Pregnenolon 11-deoksykortyzol Kortyzol CYP17: C17,20-lyaza Abirateron Testosteron DHEA x 3 Androstenedion < 2 ng/dl Estradiol Attard, JCO 2008

22 COU-AA-302 czas przeżycia Ryan, ESMO 2014

23 COU-AA-302 czas do ChT czas do chemioterapii Rathkopf, Eur Urol 2014

24 Survival (%) COU-AA-301 czas przeżycia HR = 0.646, P < Abiraterone acetate: 14.8 months (95%CI: 14.1, 15.4) Placebo: 10.9 months (95%CI: 10.2, 12.0) Days from Randomization De Bono, NEJM 2011

25 Mechanizmy oporności na kastrację warianty splicingu AR nadekspresja AR mutacje AR produkcja androgenów w komórkach nowotworowych i nadnerczach aktywacja kofaktorów AR interakcje z innymi szlakami sygnałowymi Henlein, Endocr Rev 2004; Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010

26 Enzalutamid: blokowanie receptora androgenowego T 1 2 hamuje wiązanie androgenów z AR T AR hamuje translokację AR do jądra jądro komórkowe Enzalutamid cytoplazma 3 hamuje wiązanie AR z DNA AR Tran, Science 2009; Watson, Proc Natl Acad Sci USA 2010

27 czas przeżycia (%) PREVAIL czas przeżycia Placebo HR=0.706, p< Enzalutamid prognozowana mediana OS: enzalutamid: 32.4 m-ce placebo: 30.2 m-cy miesiące Beer, ASCO-GU 2014

28 nie leczeni ChT (%) PREVAIL czas do ChT 100 HR=0.35, p< Enzalutamid: 28.0 m-cy Placebo: 10.8 m-cy miesiące Beer, ASCO-GU 2014

29 Czy enzaltamid jest lepszy od bikalutamidu???

30 Czy enzaltamid jest lepszy od bikalutamidu???

31 Survival (%) AFFIRM czas przeżycia HR: 0.631, p <.001 Placebo: 13.6 m-ca Enzalutamid: 18.4 m-ca Czas przeżycia (m-ce) Scher, NEJM 2012

32 Mechanizmy oporności na kastrację warianty splicingu AR nadekspresja AR mutacje AR produkcja androgenów w komórkach nowotworowych i nadnerczach aktywacja kofaktorów AR interakcje z innymi szlakami sygnałowymi Henlein, Endocr Rev 2004; Hu, Expert Rev Endocrinol Metab 2010

33 Warianty splicingu AR

34 AR-V7 splice variant Abirateron (n=31) Enzalutamid (n=31) Antonarakis, NEJM 2014

35 AR-V7 splice variant Antonarakis, ESMO 2014

36 Jakie są źródła tego postępu??? badania przesiewowe??? optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak hormonowrażliwy o rak oporny na kastrację postęp w leczeniu wspomagającym???

37 Po co są leki modyfikujące metabolizm kostny??? osteoblasty wydzielają RANK-ligand denosumab X RANK-ligand pobudza osteoklasty nadmierna resorpcja kości komórki nowotworowe wydzielają substancje pobudzające wydzielanie RANK-ligand przez osteoblasty X X X X X X X X bisfosfoniany resorpcja kości uwalnia czynniki wzrostu pobudzające wzrost nowotworu

38 Po co są leki modyfikujące metabolizm kostny??? brak objawów objawy leki modyfikujące metabolizm kostny brak objawów objawy czas przeżycia na podst. B. Tombal

39 Wydłużenie czasu do wystąpienia powikłań kostnych Saad, JNCI 2004, Fizazi, Lancet 2011

40 A może są jeszcze inne przyczyny???

41 czas do progresji w zależności od użycia statyn Harshman, JAMA Oncol. 2015

42 Jakie są źródła tego postępu??? badania przesiewowe??? optymalizacja leczenia wczesnego raka stercza??? nowe leki i strategie wydłużające przeżycie w zaawansowanym raku stercza??? o rak hormonowrażliwy o rak oporny na kastrację postęp w leczeniu wspomagającym???

43 Dziękuję za uwagę