1.2.1 Ogólny algorytm podejmowania decyzji... 18. 1.2.2 Algorytm postępowania diagnostycznego... 23. 1.2.3 Analiza decyzyjna... 27

3 Spis reści Spis reści... 3 Użye oznaczenia... 7 Wsęp i założenia pracy... 9 1. Akualny san wiedzy medycznej i echnicznej związanej zagadnieniami analizy decyzyjnej w chorobach górnego odcinka przewodu pokarmowego... 15 1.1 Diagnosyczno-erapeuyczne meody endoskopowe w paologii górnego odcinka przewodu pokarmowego... 15 1.2 Problemy podejmowania decyzji w medycynie... 18 1.2.1 Ogólny algorym podejmowania decyzji... 18 1.2.2 Algorym posępowania diagnosycznego... 23 1.2.3 Analiza decyzyjna... 27 1.3 Meody wspomagania podejmowania decyzji w medycynie... 29 1.4 Sysemy kompuerowe wspomagające badania obrazowe w medycynie... 33 1.5 Problemy analizy zmian paramerów i rajekorii choroby.... 36 1.6 Ekonomiczne znaczenie diagnosyki i profilakyki chorób układu pokarmowego.... 41 2. Wybrane zagadnienia paologii górnego odcinka przewodu pokarmowego... 43 2.1 Zakres problemayki klinicznej... 44 2.2 Nowowory przełyku... 45 2.2.1 Posacie raka przełyku... 46 2.2.2 Czynniki ryzyka i profilakyka... 47 2.2.3 Sympomaologia... 5 2.2.4 Sany przednowoworowe.... 51 2.2.5 Ocena zaawansowania i prognozowanie w raku przełyku... 56 2.2.6 Meody posępowania.... 6 2.3 Nowowory żołądka... 61 2.3.1 Posacie raka żołądka... 61

4 2.3.2 Czynniki ryzyka i profilakyka... 64 2.3.3 Sympomaologia... 65 2.3.4 Sany przednowoworowe... 65 2.2.5 Ocena zaawansowania i rokowanie w raku żołądka... 7 2.2.6 Meody posępowania.... 74 3. Maemayczne modele chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego.... 75 3.1 Ogólny model przebiegu choroby.... 75 3.2 Proces profilakyki... 76 3.3 Proces rozwoju choroby.... 78 3.4 Proces diagnosyczny.... 8 3.4.1 Diagnosyka wsępna... 81 3.4.2 Diagnosyka zaawansowana.... 82 3.5 Proces erapeuyczny... 84 3.6 Proces rokowniczy... 87 3.7 Proces rehabiliacji... 88 4. Zagadnienia kompuerowej analizy obrazów endoskopowych... 91 4.1 Rodzaje funkcji obrazów i ich przydaność w posępowaniu klinicznym... 91 4.2 Funkcje diagnosyczne i funkcje prognosyczne obrazu... 93 4.3 Przydaność funkcji obrazu w analizie diagnosycznej i analizie decyzyjnej... 97 4.3.1 Diagnosyka raka przełyku i żołądka.... 97 4.3.2 Analiza decyzyjna w raku przełyku i żołądka... 98 5. Modelowanie procesów chorobowych za pomocą sochasycznych równań różniczkowych (SRR)... 99 5.1 Podsawowe pojęcia analizy sochasycznej... 99 5.1.1 Podsawowe pojęcia eorii procesów sochasycznych... 99 5.1.2 Porównywanie procesów... 11 5.1.3 Pojęcie filracji... 13 5.2 Maryngały i półmaryngały... 15 5.3 Wybrane procesy sochasyczne... 18 5.3.1 Proces Wienera... 18 5.3.2 Proces Poissona... 19

5 5.3.3 Proces Levy ego... 111 5.4 Podsawy eorii sochasycznych równań różniczkowych... 112 5.4.1 Sochasyczne równanie różniczkowe Io... 114 5.4.2 Równanie różniczkowe względem procesu Poissona... 115 5.4.3 Równanie różniczkowe względem procesu Levy ego... 116 5.5 Meody numerycznej aproksymacji procesów sochasycznych... 117 5.5.1 Numeryczna aproksymacja procesów Wienera... 118 5.5.2 Numeryczna aproksymacja procesów Levy ego... 121 6. Modelowanie poszczególnych elemenów procesu chorobowego za pomocą SRR.... 122 6.1 Ogólna posać SRR procesu chorobowego... 122 6.2 Równanie procesu profilakykycznego.... 127 6.3 Proces rozwoju choroby.... 129 6.4 Proces diagnosyczny.... 13 6.5 Proces erapeuyczny... 132 6.6 Proces rokowniczy... 134 6.7 Proces rehabiliacyjny... 135 7.. Modele procesów wybranych chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego 137 7.1 Meody wyznaczania warości paramerów sochasycznych modeli chorób.... 137 7.2. Model sochasycznego równania różniczkowego opisującego przełyk Barre a.... 139 7.2.1 Sochasyczne równanie różniczkowe profilakyki przełyku Barre a.... 139 7.2.2 Przykłady symulacji równania profilakyki przełyku Barre a... 145 7.2.3 Sochasyczne równanie różniczkowe przebiegu choroby dla przełyku Barre a... 147 7.2.4 Przykłady symulacji sochasycznego równania różniczkowego przebiegu choroby dla przełyku Barre a.... 152 7.3 Modelowanie raka przełyku... 156 7.3.1 Model sochasycznego równania różniczkowego opisującego proces profilakyki gruczolakoraka przełyku.... 156 7.3.2 Model sochasycznego równania różniczkowego opisującego proces profilakyki raka płaskonabłonkowego przełyku.... 16

6 7.4 Modelowanie sochasycznego równania różniczkowego dla profilakyki raka żołądka.... 166 7.4.1 Modelowanie równania dla posaci jeliowej raka żoładka.... 166 7.4.2 Modelowanie równania dla posaci rozlanej raka żoładka... 169 8. Przykład oprogramowania dla porzeb symulacji SRR procesów chorobowych... 171 8.1 Generowanie pseudolosowych rozkładów sochasycznych.... 171 8.2 Srukura danych... 175 8.3 Symulacja rozwoju przełyku Barre a... 176 8.4 Moduł symulacji SRR dla gruczolakoraka przełyku.... 178 9. Projek kompuerowego sysemu wspomagania procesu profilakycznego oraz diagnosyczno decyzyjnego oparego o bazę danych pacjenów, wykorzysującego meody symulowania sochasycznego.... 179 9.1 Algorymy posępowania diagnosycznego i decyzyjnego z wykorzysaniem sysemów wspomagania kompuerowego.... 18 9.2 Srukura sysemu.... 181 9.2.1 Srukura sysemu diagnosycznego... 184 9.2.2 Srukura sysemu wspomagania analizy decyzyjnej... 185 1. Wnioski... 186 Bibliografia... 189

7 Użye oznaczenia 2 Ω - zbiór wszyskich podzbiorów zbioru Ω, N R - zbiór liczb nauralnych, - zbiór liczb rzeczywisych, R n R m - przesrzeń macierzy n m wymiarowych nad ciałem R, Bor(R n ) - σ-algebra borelowska podzbiorów R n, sup inf Ω A Ω F (Ω,F) - kres górny, - kres dolny, - przesrzeń zdarzeń elemenarnych, - zdarzenie losowe, - klasa podzbiorów przesrzeni Ω ( σ-algebra zbiorów przesrzeni Ω), - przesrzeń mierzalna, P(A) = P(ω:ω A) - prawdopodobieńswo zdarzenia A, (Ω,F,P) - przesrzeń probabilisyczna, E(X) - warość oczekiwana zmiennej X, D 2 (X) ( σ ), - wariancja zmiennej losowej X, 2 x E(X G) - warunkowa warość oczekiwana względem podalgebry G, xˆ 2 ŝ - esymaor warości średniej, - esymaor wariancji, x - norma wekora x R n, x - norma macierzy dwuwymiarowej, x T - ranspozycja wekora lub macierzy x, I d - macierz idenycznościowa, C([,T];R d ) - przesrzeń funkcji ciągłych na odcinku [O,T] o warościach w R d, D([,T];R d ) Ψ(X): D([,T];R d )-> R ( X ( )) i k -przesrzeń funkcji d-wymiarowych na odcinku [,T], prawosronnie ciągłych i posiadających lewosronne granice, sochasycznego X(,ω), - funkcjonał określony na przesrzeni rajekorii procesu Ψ - funkcja określająca warość oczekiwaną funkcjonału Ψ(X) w momencie k,

(, X ( ) ~ Ψ - funkcja określająca prawdopodobieńswo przeżycia ( lub osiągnięcia 1 k (, j ) ( X ) i j k, (, j ) określonego punku końcowego ) w momencie k, w zależności od warości sanu procesu chorobowego X w momencie j, Ψ - funkcjonał określający prawdopodobieńswo przeżycia oceniane na podsawie rozwoju choroby w okresie czasowym [, j ], zn. od momenu posawienia diagnozy do chwili obecnej, P λ - rozkład Poissona o współczynniku λ, N(µ,σ) - rozkład normalny o warości oczekiwanej µ i odchyleniu sandardowym σ, E(λ,a), E(λ) - rozkład wykładniczy z paramerami λ, a (λ), S α (σ,β,µ) - rozkład α-sabilny o paramerach α, β, σ, µ, S α,β - sandardowy rozkład α-sabilny ( σ=1, µ=), 8 Procesy sochasyczne: X() X(, ω) - proces sochasyczny, X ω () - rajekoria procesu dla zdarzenia ω, X (ω) - rozkład zmiennej losowej X(ω) w chwili, X (a,b) τ ( ) N ( ), Xˆ ( ) - proces sochasyczny określony w przedziale czasowym (a,b), - momen zarzymania (momen sopu), Xˆ - przybliżenie numeryczne procesu X() (o N krokach), M() Z() - maryngał, - półmaryngał, {F } T - filracja, {F* } T W() N λ () N ~ λ ( ) ( ) ( ) - filracja rozszerzona, - process Wienera, - proces Poissona, - skompensowany proces Poissona, λ Nˆ - proces quasi-poissona, L α () - α-sabilny proces Levy ego.

9 Wsęp i założenia pracy Akualny przełom wieków jes okresem niebywałego rozwoju rozmaiych echnologii we wszelkich dziedzinach życia. Doyczy o akże w ogromnym sopniu powsawania i unowocześniania najróżniejszych meod diagnosyki medycznej, a w szczególności meod diagnosyki obrazowej, jak również zasosowania w medycynie kompuerowych meod obróbki obrazów, obróbki i analizy sygnałów, czy próby sworzenia kompuerowych sysemów wspomagania na porzeby analizy diagnosycznej czy analizy decyzyjnej. Podejmowane w przeszłości próby sworzenia kompuerowych sysemów diagnosycznych kończyły się częso niepowodzeniem, co wynikało w dużym sopniu z isnienia bardzo wielu czynników wpływających na podejmowanie decyzji w procesie klinicznym, czynników nie ylko czyso medycznych, ale również ekonomicznych, psychologicznych, jak i wynikających z indywidualnych preferencji i przekonań pacjenów [63], [64], [98]. Innym powodem niepowodzeń w worzeniu kompuerowych sysemów doradczych są isone rudności w odpowiednim opisaniu zjawisk medycznych, zwykle niedeerminisycznych, w sposób ściśle określony przy worzeniu baz wiedzy. Jeszcze innym problemem, nie zawsze dosrzeganym, jes problem komunikacji pomiędzy osobami reprezenującymi wiedzę medyczną oraz wiedzę maemayczno-inżynieryjną. Moim zdaniem są przynajmniej dwie przyczyny akiej syuacji. Po pierwsze, jes o częso wysępująca różnica semanyki podobnych czy nawe ożsamych pojęć używanych w obu dziedzinach, jak chociażby problem symulowania sieci neuronowych, kóry rozważany w zakresie nauk inżynieryjnych jes właściwie zupełnie innym zagadnieniem niż symulowanie sieci neuronowych z punku widzenia neurobiologów, a po drugie, i o chyba isoniejsze, brak znajomości możliwości maemaycznych i możliwości zasosowań najnowszych echnologii w środowisku medycznym. Poniższa praca jes próbą sworzenia sysemu wspomagania procesu podejmowania decyzji w zakresie posępowania profilakycznego, a akże erapeuycznego, w chorobach górnego odcinka przewodu pokarmowego, w oparciu o meody diagnosyki endoskopowej.

1 W swojej pracy sarałem się z jednej srony uwzględnić najnowsze meody diagnosyki endoskopowej przewodu pokarmowego. Z drugiej srony począkowo próbowałem poszukiwać najlepszych meod analizy obrazów endoskopowych, gdyż niekóre z isonych paramerów zmian można określić za pomocą oceny makroskopowej /japońska klasyfikacja raka/ lub hisopaologicznej /posać hisopaologiczna raka/. Jak się okazuje, wiele isonych wyników badania endoskopowego orzymujemy niezależnie od kompuerowej obróbki i oceny obrazu. Jednym z problemów, jakie próbowałem sobie począkowo posawić [roz. 4], o pyanie, czy można zdefiniować pewne funkcje obrazu endoskopowego ak, aby ich warość pozwalała posawić określoną diagnozę z prawdopodobieńswem nie mniejszym niż badania makroskopowe lub hisologiczne. Pozwoliłoby o, w niekórych syuacjach, zrezygnować z wykonywania pewnych badań dodakowych, a w szczególności ograniczyć liczbę badań hisopaologicznych. Pojawiają się zreszą w doniesieniach informacje na ema prób zasosowania odpowiedniej aparaury do analizy mikroskopowej już podczas badania endoskopowego /endomikroskopia/, [78], [8]. Drugim zagadnieniem, bardzo isonym moim zdaniem, kóry próbowałem rozważać w począkowym eapie pracy, była możliwość wykorzysania analizy obrazu endoskopowego w analizie decyzyjnej doyczącej chorób nowoworowych górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ponieważ jednak doszedłem do wniosku [roz. 4], że nie da się oprzeć sensownej analizy decyzyjnej w raku przełyku i żołądka w oparciu o analizę obrazów uzyskanych w badaniu endoskopowym, dlaego w dalszym eapie pracy zasanawiałem się nad samym zagadnieniem maemaycznego modelowania procesu chorobowego oraz problemem wspomagania procesu podejmowania decyzji w medycynie [roz. 1]. W wyniku rozważań podzieliłem cały proces chorobowy na pewne podprocesy [roz. 3], oraz uworzyłem modele poszczególnych podprocesów. Zasanawiając się nad sposobem opisu maemaycznego zjawisk chorobowych, poszukiwałem akiej meody, kóra pozwoliłaby na modelowanie całego przebiegu choroby z uwzględnieniem rozmaiych czynników wpływających na jej przebieg / czynniki ryzyka, rodzaje erapii, czynniki rokownicze/, co umożliwiłoby np. szacowanie odległych skuków nie ylko posępowania erapeuycznego, ale również na analizę wpływu czynników ryzyka i ich ograniczenia poprzez działania

11 profilakyczne na przebieg chorobowy, i na prawdopodobieńswo wysąpienia określonych punków końcowych, w zależności od podjęych środków profilakycznych czy erapeuycznych. Ponieważ procesy chorobowe przebiegają w sposób niedeerminisyczny, zaem podjąłem próbę modelowania procesów chorobowych za pomocą sochasycznych równań różniczkowych (SRR). Meoda a jes powszechnie używana np. do symulowania procesów ekonomicznych i wyznaczania warości rozmaiych insrumenów finansowych w maemayce finansowej. Zasosowania ej meody modelowania sochasycznego do analizy przebiegów chorobowych nie udało mi się znaleźć w żadnych publikacjach, są naomias w lieraurze opisywane próby modelowania pewnych zjawisk biologicznych za pomocą SRR [93], [79]. Wyznaczając warości odpowiednich funkcjonałów modelowanych SRR próbowałem sworzyć algorymy pozwalające przewidywać wpływ podejmowania pewnych działań profilakycznych, diagnosycznych czy erapeuycznych na losy pacjena. Podsumowując można powiedzieć, że praca a jes próbą wykorzysania nowoczesnej wiedzy medycznej, oraz inżynieryjno-maemaycznej do sworzenia kompuerowego sysemu mającego na celu wspomaganie podejmowania decyzji w profilakyce, diagnosyce i erapii chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego. Biorąc pod uwagę zarówno częsość wysępowania jak i ewenualne nasępswa zdrowone i ekonomiczne rozmaiych paologii skupiłem się przede wszyskim na, moim zdaniem, najważniejszych problemach chorobowych wysępujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mianowicie na profilakyce, diagnosyce, moniorowaniu i analizie decyzyjnej w przypadku chorób nowoworowych przełyku i żołądka. Uszczegółowiając poszczególne zagadnienia można powiedzieć, że rozważałem nasępujące problemy od srony medycznej: 1. ocena sopnia zagrożenia wysąpienia danej choroby lub powikłania i planowanie posępowania profilakycznego, 2. ocena diagnosyczna zmian morfologicznych w górnym odcinku przewodu pokarmowego, 3. ocena rokowania w chorobach nowoworowych przełyku i żołądka,

12 4. przeprowadzenie analizy decyzyjnej w profilakyce chorób nowoworowych górnego odcinka przewodu pokarmowego. Oczywiście, poszczególne eapy posępowania są ze sobą ściśle powiązane. Wskazania do posępowania doyczą np. usalania częsoliwości badań skriningowych w zależności od wyznaczonego ryzyka wysąpienia nowoworu u danego pacjena. Również ocena sopnia zaawansowania klinicznego choroby, kóra jes podsawą do oceny rokowania, jes jednocześnie podsawą podejmowania decyzji, co do rodzaju erapii i przewidywania odpowiedzi na leczenie. Parząc od srony informayczno-maemaycznej problemy, kórymi zajmuję się w mojej pracy i na kóre sarałem się znaleźć odpowiedzi, można sformułować nasępująco: 1. Czy możliwe i celowe jes określenie akiej funkcji obrazu, aby rozpoznanie na podsawie analizy zdjęcia endoskopowego miało porównywalną lub lepszą czułość od badania hisopaologicznego oraz czy może być ona przydana w klinicznym procesie podejmowania decyzji? 2. Czy możliwe jes sworzenie sysemu określania prawdopodobieńswa różnych sanów końcowych w zależności od podjęej inerwencji? 3. Czy zasosowanie meod modelowania sochasycznego może umożliwić ocenę prawdopodobieńswa określonych sanów klinicznych w przyszłości, i czy może o być podsawą analizy decyzyjnej? 4. Czy możliwe jes wykorzysanie modelowania maemaycznego w celu sworzenia sysemu klasyfikacji pacjenów pod względem poziomu ryzyka zachorowania, dla opymalizacji sysemu profilakyki chorób nowoworowych przewodu pokarmowego? W rozdziale pierwszym przedsawiłem akualny san wiedzy w zakresie doyczącym niniejszej pracy. W podrozdziale 1.1 omówiłem isniejące meody endoskopowe sosowane w paologii górnego odcinka przewodu pokarmowego. Podrozdział 1.2 omawia zagadnienie podejmowania decyzji w medycynie według nowej dokryny racjonalnego prakykowania medycyny - Evidence Based Medicine [65], [66]. Kolejne podrozdziały przedsawiają przegląd akualnych problemów związanych z kompuerowym wspomaganiem analizy decyzyjnej (1.3) oraz analizy

13 diagnosycznej (1.4). Podrozdział 1.5 przedsawia problemaykę analizy zmienności paramerów paofizjologicznych i erapeuycznych względem czasu. Wreszcie w podrozdziale 1.6 opisałem pokróce ekonomiczne aspeky profilakyki chorób przewodu pokarmowego. Rozdział drugi zawiera opis wybranych jednosek chorobowych, najisoniejszych z punku widzenia wprowadzania meod endoskopowych. Trzeba u wyraźnie zaznaczyć, że nie jes o ypowy opis kliniczny ych jednosek, ponieważ nie zawiera on prakycznie obrazu choroby (sympomaologia), ani opisu meod posępowania (erapia). Przedsawiony opis zosał dokonany pod kąem przede wszyskim oceny isnienia i wpływu określonych czynników ryzyka i możliwości określania rokowania w ych jednoskach. Dane e są niezbędne w dalszej części pracy przy worzeniu modeli maemaycznych. W rozdziale rzecim przedsawiłem opracowany przeze mnie model procesu chorobowego z podziałem na wyodrębnione podprocesy. Rozdział czwary przedsawia analizę możliwości wybranych meod rozpoznawania obrazów endoskopowych z oceną przydaności meod kompuerowej obróbki obrazów w analizie diagnosycznej i analizie decyzyjnej doyczących wybranych zagadnień klinicznych. W rozdziale piąym opisałem zagadnienia modelowania przebiegu procesu chorobowego za pomocą sochasycznych równań różniczkowych. Opisałem am podsawowe pojęcia analizy sochasycznej, porzebne do zrozumienia worzonych przeze mnie modeli. Rozdział szósy zawiera opis zaproponowanego przeze mnie ogólnego sochasycznego równania różniczkowego procesu chorobowego. W kolejnych podrozdziałach opisałem modele poszczególnych podprocesów opisanych w rozdziale rzecim. Rozdział siódmy przedsawia uworzone modele wybranych chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego, wraz z przykładami symulacji i uzyskanymi wynikami. Rozdział ósmy opisuje sworzony przeze mnie program do symulowania SRR doyczących raka przełyku, i wyznaczający warości określonych funkcjonałów służących do oceny ryzyka rozwoju określonych sanów w określonym horyzoncie czasowym.

14 Rozdział dziewiąy przedsawia zaproponowany przeze mnie projek sysemu doradczego w profilakyce chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego. Rozdział dziesiąy, kończący pracę, zawiera podsumowanie osiągnięych wyników oraz omówienie kierunku dalszych badań.

15 1. Akualny san wiedzy medycznej i echnicznej związanej zagadnieniami analizy decyzyjnej w chorobach górnego odcinka przewodu pokarmowego Poniższy rozdział zawiera przegląd akualnego sanu wiedzy w zakresie doyczącym mojej pracy, sanowiący punk wyjścia do rozważań i badań opisanych w kolejnych rozdziałach. Opisałem u meody endoskopowe sosowane w paologii górnego odcinka przewodu pokarmowego i przedsawiłem zagadnienie podejmowania decyzji w medycynie według meodologii Evidence Based Medicine [7], [71], [63], [64]. Przedsawiłem eż pokróce problemy związane z kompuerowym wspomaganiem diagnosyki obrazowej oraz wspomaganiem podejmowania decyzji w medycynie. Na szczególną uwagę zasługuje zasygnalizowany problem analizy zmienności paramerów względem czasu, doychczas mało dosrzegany, i rzadko poruszany w lieraurze. Na końcu ego rozdziału opisałem ekonomiczne aspeky profilakyki chorób przewodu pokarmowego. 1.1 Diagnosyczno-erapeuyczne meody endoskopowe w paologii górnego odcinka przewodu pokarmowego Badanie endoskopowe jes obecnie najbardziej popularnym i pod wieloma względami najlepszym badaniem morfologicznym przewodu pokarmowego. Endoskopia przewodu pokarmowego może być nie ylko zabiegiem diagnosycznym, ale w wielu przypadkach isnieją rozmaie możliwości sosowania erapeuycznych zabiegów endoskopowych (sfinkeroomia duodenoskopowa, usuwanie polipów jelia grubego, amowanie krwawienia z przewodu pokarmowego). Ponieważ praca moja doyczy endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego, ograniczę dalszy opis do zasosowań esophagogasroduodenoskopii. Badanie o polega na oglądaniu przełyku, żołądka oraz dwunasnicy, a akże na ewenualnym pobraniu wycinków do badania hisopaologicznego, wymazów

16 do badania cyologicznego lub maeriału do badania bakeriologicznego. Trwa od kilku do kilkunasu minu. Ponieważ badanie o jes bezpieczne i raczej dobrze olerowane przez pacjenów, zaem wskazania do wykonania gasroskopii są dość szerokie, również w zakresie profilakyki. Gasroduodenoskopię powinno wykonywać się z nasępujących wskazań [143]: 1. przewlekłe objawy dyspepyczne, 2. podejrzenie owrzodzenia żołądka lub dwunasnicy na podsawie objawów klinicznych, /w przypadku choroby wrzodowej żołądka badanie powinno się powarzać podczas każdego nawrou choroby, a akże okresowo w celu konroli gojenia wrzodu/, 3. podejrzenie choroby nowoworowej w obecności objawów ogólnych lub na podsawie badania radiologicznego, w kórym swierdzi się wrzód żołądka lub przełyku, zwężenie przełyku, objawy radiologiczne nacieku, 4. dysfagia /zaburzenia połykania/, 5. podejrzenie krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, 6. jako badanie przesiewowe u osób z grup zwiększonego ryzyka onkologicznego, 7. podejrzenie uszkodzeń błony śluzowej żołądka u pacjenów ze schorzeniami reumaologicznymi, sosujących sale i w dużych dawkach nieseroidowe leki przeciwzapalne, 8. biopsja jelia cienkiego. Poza zabiegami czyso diagnosycznymi endoskopię można wykorzysywać w działaniach erapeuycznych akich, jak [143]: 1. amowanie krwawień z wrzodów żołądka lub dwunasnicy poprzez: a. osrzykiwanie adrenaliną, b. elekrokoagulację, c. fookoagulację, d. ermokoagulację,

17 2. leczenie oraz profilakyka krwawień z żylaków przełyku poprzez: a. skleroyzację żylaków przełyku, b. podwiązywanie żylaków przełyku, 3. rozszerzanie zwężeń przełyku wysępujących jako powikłania z różnych przyczyn, 4. udrażnianie lub proezowanie przełyku u chorych z nieoperacyjnymi nowoworami, 5. usuwanie polipów pęlą diaermiczną, 6. usuwanie ciał obcych, 7. zapewnienie odżywiania u chorych z neurologicznymi przyczynami zaburzeń połykania. Oprócz klasycznej endoskopii, w osanim okresie rozwija się badanie będące połączeniem endoskopii i ulrasonografii ulrasonografia endoskopowa /echoendoskopia/. Polega ona na wprowadzeniu głowicy ulrasonograficznej na końcu endoskopu i wykonaniu badania ulrasonograficznego ściany przełyku lub żołądka. Badanie o powinno być wykonywane u wszyskich pacjenów z rozpoznanym procesem nowoworowym w przewodzie pokarmowym. Pozwala ono na precyzyjne określenie głębokości naciekania ściany żołądka lub przełyku w procesach nowoworowych, co pozwala na jednoznaczną ocenę sopnia zaawansowania choroby nowoworowej. Precyzyjna ocena głębokości nacieku pozwala na dokładniejsze zaplanowanie przebiegu erapii, a w szczególności usalenie rodzaju i zakresu ewenualnego zabiegu operacyjnego. Osanio pojawiają również doniesienia [119] o możliwości wykorzysania diagnosyki echoendoskopowej do oceny zajęcia węzłów chłonnych w przypadku raka przełyku. Szczególnie wysoką czułość ma połączenie badania echoendoskopowego z biopsją cienkoigłową. Echoendoskopia jes również sosowana do oceny regresji nowoworu w przypadku sosowania chemio- lub radioerapii [15]. Inną, pojawiającą się osanio meodą rozszerzania możliwości badań endoskopowych jes mikroendoskopia [8], pozwalająca na ocenę hisopaologiczną zmiany podczas badania endoskopowego. Jednak jak na razie nie ma wysarczających danych pozwalających na ocenę przydaności mikroendoskopii w diagnosyce onkologicznej przewodu pokarmowego.

18 Pojawiają się akże próby wykorzysania barwników podczas badania endoskopowego dla uławienia rozpoznania zmian zapalnych w przewodzie pokarmowym [3]. 1.2 Problemy podejmowania decyzji w medycynie W osanim dziesięcioleciu rozpowszechniają się w medycynie nowe zasady podejmowania decyzji klinicznych, kórych nazwa angielska brzmi Evidence Based Medicine (EBM). Nazwa a nie ma dobrego łumaczenia w języku polskim, ponieważ nie ma odpowiedniego słowa wyrażającego wieloznaczność angielskiego słowa evidence (dane, świadecwo, dokumenowanie, dowodzenie, dowód, świadczyć). Polskie próby łumaczenia jako POWAP ( Prakyka Opara na Wiarygodnych i Akualnych Publikacjach) czy Medycyna Opara na Fakach nie są dobrymi łumaczeniami. Isoą EBM jes raczej poszukiwanie dowodów, w akim rochę prawniczym sensie, na uzasadnienie określonego posępowania. Nowe zasady prakykowania medycyny zmieniają nieco pogląd na podsawy podejmowania decyzji [65], [71], [98], [44], na uzasadnienie posępowania, jak i na rolę eksperów w procesie decyzyjnym. Przedsawione poniżej algorymy posępowania opierają się w swojej filozofii na zasadach i paradygmaach EBM. 1.2.1 Ogólny algorym podejmowania decyzji Podejmowanie decyzji w medycynie, o podejmowanie decyzji w warunkach niepewności. Liczba czynników, kóre powinien wziąć pod uwagę lekarz, zarówno na eapie sawiania wsępnego rozpoznania, na eapie diagnosyki jak i na eapie wdrażania leczenia jes ak duża, że prakycznie zawsze podjęcie decyzji opare jes z jednej srony na czynnikach najważniejszych, a z drugiej na nieuświadomionych do końca czynnikach inuicyjnych, związanych z doświadczeniem lekarskim. Ponado, w osaeczności decyzje powinno opierać się zawsze na zdroworozsądkowym podejściu do rozmaiych kryeriów decyzyjnych. Zby aksjomayczne przyjęcie pewnych, ściśle określonych kryeriów w pewnych syuacjach może doprowadzić do podejmowania błędnych decyzji.

19 Prosy schema posępowania decyzyjnego zosał przedsawiony na rysunku 1.1. Wiedza Doświadczenie Eyka Wywiad Badanie przedmioowe Ew. badania dodakowe Dalsze posępowanie diagnosyczne lub Posępowanie erapeuyczne Rys.1.1 Podsawowy schema podejmowania decyzji w medycynie Inerpreacja ego schemau jes nasępująca. Lekarz, mając dane z wywiadu, badania fizykalnego oraz wyników badań dodakowych, na podsawie swojej wiedzy, doświadczenia oraz zgodnie z zasadami eyki lekarskiej podejmuje decyzję, co do dalszego posępowania z pacjenem. W zależności od syuacji, może o być dalsze posępowanie diagnosyczne lub wdrożenie leczenia. Analizując en schema, należy zwrócić uwagę na isnienie kilku isonych problemów. Po pierwsze, poziom wiedzy lekarza w wielu syuacjach okazuje się częso niewysarczający. Ilość informacji medycznej w osanich laach rośnie właściwie w sposób wykładniczy w zależności od czasu. Dlaego lekarz nie jes w sanie objąć pamięcią całej dosępnej wiedzy medycznej. Generalnie, w dzisiejszej prakyce medycznej isnieją dwie meody rozwiązania ego dylemau. Pierwsza, o powsawanie coraz większej liczby coraz węższych specjalizacji i podspecjalizacji. Specjalisa powinien wiedzieć możliwie jak najwięcej w zakresie ograniczonym do pewnego układu, narządu lub zagadnienia klinicznego ( choroby lub określonej grupy chorób).

2 Drugi kierunek rozwoju o wprowadzanie idei zw. zewnęrznych zasobów wiedzy dla lekarza. Kierunek en, w prakyce rozpowszechniany w osanich laach na świecie jako EBM (ang. Evidence Based Medicine) ma coraz większą popularność [65], [98], [44]. Jednym z paradygmaów filozofii EBM jes o, że lekarz w podejmowaniu decyzji opiera się nie ylko na własnej wiedzy, ale na całej dosępnej wiedzy medycznej zgromadzonej w posaci zarówno papierowej jak i elekronicznej. Zasadniczym problemem, jaki się u pojawia jes jednak jakość rozmaiych maeriałów dosępnych w posaci publikacji medycznych różnego rodzaju. Okazuje się [66], [45], że znakomia większość źródeł medycznych nie spełnia podsawowych kryeriów, kóre upoważniałyby do opierania się w prakyce klinicznej na ych publikacjach. Umiejęność oceny wiarygodności i przydaności publikowanych wyników badań w prakyce medycznej jes dość rudna i częso obca przecięnemu lekarzowi, chociaż osanio na niekórych uczelniach medycznych wprowadza się do programu nauczania przyszłych lekarzy zagadnienia związane z umiejęnością oceny źródeł wiedzy. Schema podejmowania decyzji według powyższej zasady można przedsawić jak na rysunku 1.2 Zewnęrzne zasoby wiedzy Wiedza Doświadczenie Eyka Czy moja wiedza jes wysarczająca? Nie Wywiad Badanie przedmioowe Ew. badania dodakowe Tak Dalsze posępowanie diagnosyczne lub posępowanie erapeuyczne Rys. 1.2 Schema posępowania uwzględniający ideę zewnęrznych zasobów wiedzy.

21 Tak naprawdę, schema aki powinien uwzględniać nie ylko elemeny związane z wiedzą medyczną, ale również zagadnienia związane z przekonaniami, zasadami i sysemem warości pacjena [64], [47]. Schema, kóry najlepiej przedsawia zasadę podejmowania decyzji w duchu EBM przedsawiono na rysunku 1.3. Zewnęrzne zasoby wiedzy Nie Wywiad Badanie przedmioowe Ew. badania dodakowe Wiedza Doświadczenie Eyka Tak Nie Tak Czy moja wiedza jes wysarczająca? Czy proponowane meody posępowania są zgodne z sysemem warości pacjena? Dalsze posępowanie diagnosyczne lub posępowanie erapeuyczne Rys. 1.3 Schema posępowania medycznego uwzględniający sysem warości pacjena. W ym przypadku akcepacja danej meody przez pacjena może być rakowana na schemacie jako swoisy filr odrzucający pewne dosępne meody posępowania, i zmuszający lekarza do wyboru odpowiedniej sraegii posępowania w zakresie ograniczonego podzbioru wszyskich dosępnych meod.

22 W związku z rozwojem, z jednej srony zewnęrznych zasobów wiedzy jak i kompuerowych meod wspomagania decyzji w medycynie uważam, że schema en należy odpowiednio zmodyfikować, umieszczając sysem kompuerowy pośredniczący pomiędzy zewnęrznymi zasobami wiedzy, a lekarzem rys. 1.4. Kompuerowy sysem wspomagania decyzji Wiedza Doświadczenie Eyka Czy moja wiedza jes wysarczająca? Zewnęrzne zasoby wiedzy Nie Tak Czy proponowane meody posępowania są zgodne z sysemem warości pacjena? Nie Wywiad Badanie przedmioowe Ew. badania dodakowe Tak Dalsze posępowanie diagnosyczne lub posępowanie erapeuyczne Rys. 1.4. Schema podejmowania decyzji uwzględniający sysem wspomagania kompuerowego. Rola kompuerowego sysemu wspomagania decyzji może być rozmaia. Może ograniczać się ona do wyszukiwania odpowiedzi na pyania sawiane przez lekarza, ale w szerszym sensie może ona również obejmować analizę danych i próbę niezależnego sawiania rozpoznania, a nawe próbę wykonania analizy decyzyjnej. Schema akiego rozwiązania zosał przedsawiony na rys. 1.5.

23 Kompuerowy sysem wspomagania decyzji Wiedza Doświadczenie Eyka Czy moja wiedza jes wysarczająca? Zewnęrzne zasoby wiedzy Nie Tak Czy proponowane meody posępowania są zgodne z sysemem warości pacjena? Nie Wywiad Badanie przedmioowe Ew. badania dodakowe Tak Dalsze posępowanie diagnosyczne lub posępowanie erapeuyczne Rys. 1.5. Schema podejmowania decyzji uwzględniający sysem kompuerowej analizy i wspomagania analizy decyzyjnej. Myślę, że w chwili obecnej schema en najlepiej odzwierciedla problem podejmowania decyzji przez lekarza w duchu EBM z wykorzysaniem sysemów wspomagania kompuerowego. 1.2.2 Algorym posępowania diagnosycznego Przypominając jeszcze raz o, co zosało powiedziane na począku, zn., że każda decyzja w posępowaniu klinicznym jes decyzją podjęą w warunkach niepewności, rzeba swierdzić, że lekarz prawie nigdy nie ma 1% pewności, co do rozpoznania. W przypadku np. chorób nowoworowych żadna meoda diagnosyczna nie daje możliwości całkowiego wykluczenia isnienia, chociaż pojedynczych komórek

24 nowoworowych. Z drugiej srony, w wielu wypadkach lekarz podejmuje decyzję o włączeniu leczenia bez pewnego rozpoznania, w celu zmniejszenia zagrożenia rozwojem powikłań w przypadku powierdzenia diagnozy. Generalnie, na podsawie objawów podmioowych (wywiad lekarski) i przedmioowych ( badanie fizykalne) lekarz podejmuje decyzję o dalszym posępowaniu. Prawdopodobieńswo a priori Wynik esu % Próg Próg 1% wykluczenia leczenia Prawdopodobieńswo a poseriori Rys. 1.6 Schema analizy wyniku esu diagnosycznego. Teoreycznie prawdopodobieńswo a priori danej diagnozy można wyznaczyć dość dokładnie mając odpowiednie dane ( częsoliwość wysępowania chorób na danym erenie, charakerysyka objawów), najczęściej jednak lekarz ocenia o prawdopodobieńswo inuicyjnie ( małe duże ) dla każdego nasuwającego się możliwego rozpoznania, i nasępnie prowadzi proces diagnosyczny ak, aby osiągnąć próg wykluczenia lub próg leczenia [68], [69], [46], dla możliwych rozpoznań rys. 1.6. W pewnych syuacjach ważniejszy jes próg wykluczenia, a w pewnych próg leczenia. W przypadku chorób z dużymi konsekwencjami, zn. mającymi bardzo złe rokowania, lub mogącymi dać bardzo poważne konsekwencje zdrowone w posaci ciężkich powikłań, isony jes próg wykluczenia. Typowym przykładem jes u diagnosyka onkologiczna. Nawe w przypadku, jeśli rozpoznanie banalne jes znacznie bardziej prawdopodobne, w procesie diagnosycznym znacznie ważniejsze jes

25 wykluczenie np. raka płuca, niż ewenualne bakeriologiczne powierdzenie infekcji górnych dróg oddechowych. Próg leczenia jes ważny wedy, kiedy ewenualna erapia jes mocno obciążająca dla pacjena, z dużymi, niejednokronie nieodwracalnymi skukami ubocznymi, kiedy jes uciążliwa dla pacjena, lub jes bardzo koszowna. Doyczy o częso np. leczenia chirurgicznego, immunosupresyjnego czy chemio- lub radioerapii nowoworów. Zasadniczo nie należy podejmować radykalnych decyzji bez wcześniejszego dokładnego rozpoznania. Chociaż od ego eż są wyjąki, np. podejmowanie decyzji o laparoomii bez posawienia szczegółowej diagnozy na podsawie objawów orzewnowych. Naomias dla włączenia erapii aniej, i nie obarczającej pacjena ewenualnymi skukami negaywnymi, próg leczenia może być sosunkowo niski. Np. włączanie leczenia objawowego w banalnych infekcjach wirusowych. Wykonanie esu diagnosycznego może dać nam odpowiedź uzasadniającą podjęcie decyzji. Jeśli dany es nie powierdził lub nie wykluczył danego rozpoznania w sopniu wysarczającym do podjęcia decyzji o wykluczeniu rozpoznania, o musimy wykonać nasępny es diagnosyczny. Schema posępowania przedsawiono na rysunku 1.7. Jeśli uda nam się osiągnąć kóryś z wymienionych progów, o możemy przejść do nasępnego eapu podejmowania decyzji związanego z dalszym posępowaniem. Isnieją jednak syuacje, w kórych osiągnięcie progu wykluczenia może nie być wysarczające. Taka syuacja ma czasem miejsce w badaniach skriningowych, w profilakyce nowoworowej. W zależności od akualnego obrazu, jak i isnienia czynników ryzyka wskazane jes podjęcie decyzji, co do dalszego posępowania profilakycznego. W większości krajów nie ma możliwości wykonania badań endoskopowych wszyskich osób, co jakiś okres czasu. Badania akie wprowadzono doychczas ylko w Japonii. W innych krajach są rozmaie algorymy usalania osób jak i częsoliwości ponownych badań konrolnych, w zależności od isniejących czynników ryzyka i akualnych wyników badania.

26 Prawdopodobieńswo a priori Wynik esu wykluczenie % Próg Próg 1% wykluczenia leczenia Prawdopodobieńswo a poserioiri Kolejny es, dla kórego wyznaczone prawdopodobieńswo a poseriori saje się prawdopodobieńswem a priori leczenie Rys. 1.7 Schema posępowania diagnosycznego. Syuacja powierdzenia rozpoznania również wymaga podjęcia decyzji, co do dalszego posępowania. Po pierwsze, należy podjąć decyzję, co do konieczności i ewenualnie rodzaju leczenia. Nie wszyskie sany chorobowe wymagają inensywnego leczenia. W niekórych syuacjach wysarczy prowadzić konrolę. Po drugie, należy dokonać oceny rokowania zarówno, co do rozwoju choroby, co do zaisnienia ewenualnych powikłań, jak i możliwości rozwoju innych paologii w konkrenym przypadku. Ogólnie można przyjąć nasępujący algorym posępowania diagnosycznego: 1. Zebranie danych podmioowych i przedmioowych, 2. Usalenie prawdopodobieńswa a priori możliwych rozpoznań, 3. Usalenie hierarchii rozpoznań, 4. Usalenie dla każdego rozpoznania progów wykluczenia i leczenia, 5. Wybranie i wykonanie opymalnego esu diagnosycznego, 6. Wyznaczenie warości a poseriori dla założonych rozpoznań, 7. Porównanie orzymanych warości z warościami progowymi,

27 8. Podjęcie decyzji o ewenualnym dalszym posępowaniu diagnosycznym. Po usaleniu rozpoznania na odpowiednim poziomie ufności (zn. z prawdopodobieńswem a poseriori przekraczającym odpowiednio poziom wykluczenia lub poziom leczenia) możemy podjąć jedną z nasępujących decyzji: 1. Pozosawienie bez leczenia i bez dalszej konroli, 2. Pozosawienie bez leczenia, ale pod ściślejszą konrolą oraz usalenie rodzaju i częsoliwości konroli, 3. Włączenie leczenia bez konieczności konroli w wypadku zaniknięcia objawów, 4. Włączenie leczenia pod ścisłą konrolą, z uwzględnieniem możliwości zmiany erapii, 5. Włączenie leczenia przyczynowego, 6. Włączenie leczenia objawowego, 7. Włączenie leczenia paliaywnego. 1.2.3 Analiza decyzyjna Do podjęcia odpowiedniej decyzji z reguły nie wysarczy same posawienie diagnozy. Można, ujmując o w języku maemayki, powiedzieć, że przy podejmowaniu decyzji w medycynie diagnoza jes bardzo isoną, ale częso ani nie konieczną ani niewysarczającą przesłanką w analizie decyzyjnej. Ponado, przy worzeniu maemaycznych modeli wspomagających podejmowanie decyzji należy zauważyć, że posawienie diagnozy jes właściwie dopiero punkem wyjścia dla wykonania analizy decyzyjnej. W przypadku chorób onkologicznych, poza rozpoznaniem procesu nowoworowego konieczne jes zarówno określenie ypu hisologicznego nowoworu jak i sopnia jego zaawansowania klinicznego, ponieważ są o zasadnicze elemeny rokowania, jak i wyboru sposobu posępowania leczniczego. Na ej podsawie, uwzględniając możliwe sany zaawansowania, możliwe rodzaje posępowania, i możliwe konsekwencje dla pacjena, analizując poszczególne szanse i uwzględniając

28 poglądy pacjena saramy się podjąć opymalną dla niego decyzję, przy czym sam wybór kryerium opymalności zależy częso również od poglądów pacjena. Ogólnie można powiedzieć, że celem analizy decyzyjnej jes porównanie alernaywnych sraegii posępowania powania w warunkach niepewności, z użyciem ilościowych meod badania skuków danego posępowania. powania. W procesie ym celem jes idenyfikacja ikacja wszyskich elemenów mogących mieć wpływ na decyzję i dopasowanie określonego modelu decyzyjnego do szczególnej syuacji danego pacjena. Analiza decyzyjna powinna porównać wszyskie sraegie posępowania powania w celu podjęcia opymalnej decyzji. Schema akiej analizy przedsawiłem na rysunku 1.8: Rak żołądka / yp hisologiczny, sopień zaawansowania/ leczenie paliaywne chemioerapia leczenie endoskopowe leczenie operacyjne wyzdrowienie nawró miejscowy przerzuy odległe zgon Rys. 1.8 Fragmen schemau analizy decyzyjnej. Jes o oczywiście cie ylko fragmen schemau, jaki należałoby wykonać. Po pierwsze, należałoby ałoby uwzględnić uaj nie ylko ogólnie leczenie operacyjne, ale również różne zakresy operacji jak i ewenualne połączenie operacji z wsępną lub nasępczą chemioerapią. Po drugie, dla każdego rodzaju erapii należałoby wyznaczyć prawdopodobieńswa wszyskich isonych nasępsw, i po rzecie, należy usalić dla każdego isonego punku końcowego pewną ocenę, określającą warość danego punku końcowego dla pacjena, kórą może być np. oczekiwana długość przeżycia pacjena.

29 Zasadniczo posuluje się również uwzględnienie dla poszczególnych sanów i erapii zw. współczynników jakości życia [67], [63], kóre pozwalają uwzględnić w ocenie sraegii posępowania nie ylko długość przeżycia pacjena, ale i jego jakość. 1.3 Meody wspomagania podejmowania decyzji w medycynie Problem wykorzysywania sysemów wspomagania decyzji w medycynie niesie ze sobą wiele rudności. Po pierwsze, zagadnieniem nieławym do rozwiązania jes usalenie fakycznych porzeb i problemów, przed kórymi soją lekarze. Po drugie, bardzo rudne jes określenie ścisłych reguł posępowania, ponieważ e same objawy mogą wskazywać różne przyczyny, a jedna choroba u różnych pacjenów może się manifesować w rozmaiy sposób. Różna jes eż częsoliwość wysępowania ych samych chorób w różnych krajach. Do bardzo rzadkich wyjąków należą ak zwane objawy paognomoniczne, kóre w jednoznaczny sposób idenyfikują chorobę. Z drugiej srony, lekarze nie znając nowoczesnych meod informayki, maemayki, a w szczególności możliwości meod szucznej ineligencji, podchodzą z dużą rezerwą do rozmaiych pomysłów kompuerowego wspomagania zarówno w zakresie diagnozowania jak i analizy decyzyjnej. Pomimo ych rudności, co jakiś czas pojawiają się doniesienia naukowe na ema prób worzenia rozmaiych sysemów diagnosycznych i doradczych przeznaczonych do zasosowań klinicznych. Należy u jednak bardzo wyraźnie podkreślić, że znakomia większość meod kompuerowego wspomagania pracy lekarza doyczy kwesii diagnozowania, a nie podejmowania decyzji. Wszyskie meody związane z rozpoznawaniem, klasyfikowaniem, oceną prawdopodobieńswa danych sanów pacjena są wyłącznie problemami diagnosycznymi. Jak pisałem w rozdziale 1.2, posawienie diagnozy jes właściwie dopiero punkem wyjścia dla analizy decyzyjnej. Bardzo rudno jednak znaleźć jakiekolwiek publikacje fakycznie doyczące meod wspomagania podejmowania decyzji, a nie meod wspomagania diagnosyki, chociaż oczywiście diagnoza jes zwykle jednym z najisoniejszych elemenów wpływających na podjęcie decyzji.

3 Po drugie, prawie zupełny jes brak jakichkolwiek sysemów wspomagania przy planowaniu działań profilakycznych. Próba sworzenia akiego sysemu dla przewidywania ryzyka zachorowania na raka przełyku i raka żołądka zosała opisana w [92]. W sysemie ym uworzono bazę danych pacjenów dyspepycznych z określonymi 73 zmiennymi epidemiologicznymi i klinicznymi. Na ej podsawie podjęo próbę zbudowania drzewa decyzyjnego, kóre miało kwalifikować pacjenów do jednej z dwóch grup pacjenci z podejrzeniem raka górnego odcinka przewodu pokarmowego i resza. Zadaniem sysemu było wyselekcjonowanie pacjenów, u kórych powinno się wykonać konrolne badania endoskopowe w celu wykluczenia lub ewenualnego powierdzenia isnienia choroby nowoworowej. Przedsawione wyniki w pracy były dość zachęcające w grupie dużego ryzyka czułość analizy wynosiła około 95%, zn. 95% pacjenów z rakiem było wykryych na podsawie analizy danych kliniczno-epidemiologicznych. Podobny w założeniach sysem CARES (Cancer Recurrence Supor) zosał przedsawiony w pracy [17]. Sysem en zosał uworzony do przewidywania i rozpoznawania pacjenów ze wznową raka jelia grubego. W sysemie ym uworzono bazę danych pacjenów zdiagnozowanych i leczonych z powodu raka jelia grubego. W związku z ym, że w problemach ego rodzaju nie dysponuje się raczej jednoznaczną wiedzą, w posaci reguł wnioskowania, porzebną do uworzenia sysemu eksperckiego, oparo sysem o meodę porównań przypadków. Uwzględniając wagi poszczególnych elemenów bazy sysem wyszukiwał dla nowego przypadku 1 najbliższych przypadków w bazie i na ej podsawie oceniał ryzyko nawrou raka okrężnicy. W arykule [123] przedsawiono z kolei próbę użycia modelu z wykorzysaniem procesów Markowa do sworzenia sraegii posępowania u pacjenów z przełykiem Barre a ak, aby zopymalizować posępowanie profilakyczne również pod względem ekonomicznym. Podobny sposób modelowania ( również opary o łańcuchy Markowa) dla uworzenia sysemu oceniającego ryzyko rozwoju raka jelia grubego i kwalifikującego do wykonania profilakycznego badania kolonoskopowego przedsawiono w [56]. Z kolei próbę sworzenia sysemu wspomagania decyzji dla pacjenów z już rozpoznanym rakiem przełyku przedsawiono w [138]. Auorzy pokusili się o uworzenie modelu probabilisycznego, wyznaczającego prawdopodobieńswa

31 isnienia zmian zaawansowanych ( głębokości nacieku, zajęcia węzłów chłonnych, czy isnienia przerzuów odległych do rozmaiych narządów) na podsawie obrazu zmiany i pewnych danych o pacjencie. Dane e były przewarzane przez sieć neuronową. Według auorów orzymano w wyniku badań 86% poprawnych klasyfikacji, co wydaje się wynikiem zdecydowanie zachęcającym do dalszych badań. Jednak sam model nie zosał niesey szczegółowo przedsawiony przez auorów, a ponieważ arykuł en znalazłem ylko w Inernecie, a nie opublikowany we wiarygodnych czasopismach, więc należy podejść do ych doniesień z pewna rezerwą. W pracy [9] przedsawiono naomias sysem do oceny rokowania pacjena po operacji raka płuc. W sysemie ym próbowano zasosować sieci neuronowe do klasyfikowania pacjenów do określonych grup ryzyka. Przykłady innych sysemów oparych o zasosowanie szucznych sieci neuronowych przeznaczonych do wykrywania zagrożenia różnymi chorobami zosały przedsawione w pracach [122], ( ocena zagrożenia rakiem płuc ) lub [18], ( ocena zagrożenia cukrzycą ). W niekórych pracach próbuje się poszukiwać meod oceny rokowania pacjena w zależności od jego akualnego sanu [33], [27], kóre o meody pozwalają na przewidywanie losów pacjena. Innymi przykładami prób sworzenia rzeczywisych sysemów wspomagania decyzji są próby sworzenia sysemu doradczego dla anesezjologa w rakcie znieczulenia operacyjnego pacjena [29], czy sysem wspomagający dobór leków psychosomaycznych [6]. W przeciwieńswie do sosunkowo niewielu prób sworzenia sysemów wspomagania decyzji isnieje bardzo wiele przykładów wykorzysania rozmaiych meod szucznej ineligencji do worzenia sysemów wspomagania diagnosyki. Przykładem może być sysem konsulacji medycznej Mediaor, przeznaczony do różnicowania przyczyn bólu w nadbrzuszu w schorzeniach przewodu pokarmowego, opisany w [113], [111], [112]. Sysem en jes sysemem oparym o wiedzę eksperów i zawiera bazę wiedzy medycznej, kóra składa się z 46 esów do badania podmioowego (wywiadu), 27 działań diagnosycznych z zakresu badania przedmioowego i 36 badań dodakowych. Baza a była esowana do różnicowania przyczyn bólu w nadbrzuszu dla wybranych 16 jednosek chorobowych. Wiedza w ym sysemie jes gromadzona w posaci opinii eksperów doyczących różnicowania dwóch

32 hipoez diagnosycznych, gdy znany jes ylko jeden objaw lub wynik esu. Reguły wiedzy medycznej wyrażane są według formuły: JEŻELI wysępuje problem diagnosyczny oraz objaw (lub wynik esu diagnosycznego) Y, TO hipoeza A pozosaje w danej RELACJI z hipoezą B, gdzie RELACJA określa sopień preferowania jednej hipoezy w sosunku do drugiej i oznacza jedną z nasępujących możliwości: silnie preferowana względem, preferowana bardziej niż, brak preferencji. Sysem działa w en sposób, że mając zbiór możliwych hipoez oraz zbiór wyników esów, wybieramy ze zbioru hipoez e, kóre są nie mniej preferowane niż inne. Sysem zawierał 46 esów podmioowych dających 1 możliwych odpowiedzi, 27 esów z badania fizykalnego dających 956 możliwych wyników, oraz 36 badań dodakowych dających 8 różnych wyników. Trochę inny sysem przedsawiono w [16], gdzie przedsawiono próbę sworzenia sysemu diagnozującego przyczynę osrego brzucha, wykorzysując i porównując kilka różnych algorymów worzenia reguł decyzyjnych.

33 1.4 Sysemy kompuerowe wspomagające badania obrazowe w medycynie Isnieje bardzo wiele sysemów kompuerowych wspomagających różne meody diagnosyki obrazowej w medycynie. Sysemy e można podzielić w nasępujący sposób: 1. Sysemy archiwizacji i wspomaganej bazy danych pacjenów, diagnozowanych za pomocą rozmaiych echnik obrazowania, 2. Sysemy ze wspomaganiem procesu diagnosycznego za pomocą narzędzi wyszukiwania, analizowania i obróbki zdjęć, 3. Sysemy z procedurami auomaycznego rozpoznawania obrazów. W prakyce, podział en nie jes bardzo szywny, ponieważ coraz częściej sysemy archiwizacji są wyposażone w narzędzia uławiające lekarzowi diagnosykę i kompuerowe wspomaganie analizy zdjęć. Jako przykład pierwszego sysemu można podać kompuerowy sysem wspomagania badań ulrasonograficznych Sonomedica, pozwalający na archiwizację nie ylko obrazów, ale akże danych z wywiadu i badania fizykalnego pacjenów, umożliwiający porównywanie wybranych warości z badania z normami w posaci wykresów. Okna ego sysemu przedsawione są na rysunkach 1.9 i 1.1. Rysunek 1.9 przedsawia okno do wprowadzania danych dla badania USG jamy brzusznej, naomias rysunek 1.1 pokazuje przykładowe wykresy, kóre można wydrukować po wykonaniu badania echokardiograficznego płodu. Przykładem sysemu drugiego ypu może być program do analizy posawy ciała, kórego przykładowe zrzuy ekranowe przedsawiono na rysunkach 1.11 i 1.12. Program en pozwala na wykonanie dokładnej analizy zdjęcia ciała, pod kąem rozmaiych wad posawy, skrzywień kręgosłupa i innych niesymeryczności układu kosnego.

34 Rys 1.9 Program Sonomedica, wprowadzanie danych dla badania USG jamy brzusznej. Rys. 1.1. Program Sonomedica. Wykresy prezenowane przez program po wykonaniu badania Echokardiograficznego płodu.

35 Rys 1.11 Program kompuerowej analizy posawy ciała. Rys. 1.12 Program kompuerowej analizy posawy ciała.

36 Trochę inny sposób wsparcia procesu diagnosycznego zosał opisany w pracy [97], gdzie do sysemu archiwizacji zdjęć dołączono moduł wyszukiwania zdjęć podobnych, w celu umożliwienia lekarzowi wybrania najbliższych, rozpoznanych już obrazów. Jeśli chodzi o sysemy rzeciego ypu, o w rozmaiych publikacjach jes przedsawianych bardzo dużo mniej lub bardziej udanych prób kompuerowego rozpoznawania obrazów medycznych [1], [15], [114], ale żaden aki algorym jak na razie nie zosał uznany jako wysarczający do sworzenia auonomicznego sysemu diagnosycznego. 1.5 Problemy analizy zmian paramerów i rajekorii choroby. Większość rozważań i prób analizy rozmaiych paramerów związanych z objawami podmioowymi, przedmioowymi, czy wynikami badań dodakowych, jakie można spokać w pracach naukowych, uwzględnia najczęściej ylko ich san począkowy lub san końcowy. San począkowy pacjena możemy określić jako san w chwili akualnej, a określenie warości paramerów sanu pacjena w chwili możemy rakować jako klasyczny problem diagnosyczny. San końcowy oznacza san pacjena w określonym lub nieokreślonym punkcie przyszłości. Określanie prawdopodobieńswa osiągnięcia pewnego punku końcowego dla pacjena możemy uważać jako ocenę rokowania. Dokładniejsze definicje ych pojęć zosaną wprowadzone w dalszych częściach pracy. Przy omawianiu problemu czynnika czasu należy również zwrócić uwagę na o, że w pewnych syuacjach klinicznych podsawowym problemem decyzyjnym jes nie sposób posępowania, ale momen jego wdrożenia. Klasycznym przykładem może być problem operowania wad wrodzonych serca u dzieci. Z jednej srony dziecko z wadą serca gorzej się rozwija, ale z drugiej srony im dziecko jes sarsze, ym szanse na dobry wynik operacji są większe. Problemem jes w ym wypadku usalenie opymalnego wieku dziecka dla wykonania wskazanej operacji w aki sposób, aby z jednej srony zminimalizować ryzyko operacji, a jednocześnie zmaksymalizować szanse prawidłowego rozwoju dziecka.

37 Podobnym problemem jes usalanie momenu operacji usunięcia guza nowoworowego po wcześniejszej indukcji chemio- lub radioerapią. Jeszcze innym przykładem, jes problem długości czasu unieruchomienia pacjena w przypadku złamań kości, zagadnienie usuwania zespoleń kości ip. Bardzo częsym problemem, przed kórym sają lekarze prawie na co dzień, jes usalenie okresu podawania leków w sanach osrych, jak np. rozmaie choroby infekcyjne, co spowodowane jes fakem isnienia niejednokronie bardzo poważnych działań ubocznych leków. Doychczas w publikacjach można znaleźć dwa sposoby rozwiązania problemu czasowej analizy przebiegu choroby. Pierwszy polega na worzeniu modeli maemaycznych zjawisk fizjologicznych i paofizjologicznych, przy czym zależności pomiędzy badanymi zmiennymi są zwykle wyznaczana za pomocą analizy regresji [5], [51]. Innym sposobem, spoykanym w lieraurze [54], [124], [123] jes opis zmian sanu pacjena za pomocą łańcuchów Markowa. Obie e meody mają dość oczywise wady. Pierwsza meoda pozwala na określenie pewnego oczekiwanego przebiegu choroby, czy inaczej formułując warości oczekiwanej rajekorii choroby, bez uwzględnienia zmienności ego przebiegu. Druga meoda ogranicza analizę zmienności do wielkości dyskrenych w dyskrenych punkach czasu. Oczywiście, z reguły w prakyce najczęściej określamy pewne warości ylko w dyskrenych punkach czasu, poprzez okresowe wykonywanie badań. Biorąc jednak pod uwagę fak, że momeny, w kórych wykonywane są e badania nie są z reguły z góry jednoznacznie określone, w znacznym sopniu ogranicza o zasosowanie i przydaność ej meody. Rozważając kwesię opisu i analizy przebiegu choroby doszedłem do przekonania, że być może znacznie lepszą meodą, pozbawioną powyższych wad będzie meoda modelowania przebiegu choroby za pomocą sochasycznych równań różniczkowych. Zarówno opis eorii sochasycznych równań różniczkowych jak i dokładny opis sochasycznego modelu choroby zosanie przedsawiony w dalszej części pracy. W ym miejscu podam ylko najbardziej podsawowe pojęcia, porzebne do wprowadzenia w emaykę pracy. Niech X(,ω) będzie określonym n-wymiarowym procesem sochasycznym, kórego poszczególne składowe opisują zachowanie zmiennych zarówno

38 podmioowych, przedmioowych, wynikających z badań dodakowych, jak i przebieg czynników ryzyka czy czynników rokowniczych. Ogólnie ujmując, jes o wekorowy proces sochasyczny, kórego składowymi są wszyskie znane isone czynniki wpływające na przebieg choroby. Ponieważ, jak opiszę w dalszej części pracy, przy analizie przebiegu choroby ocena sanów końcowych (rokowanie) może być dokonywana za pomocą innych zmiennych niż ocena sanu począkowego (diagnosyka), lepiej przyjąć, że ineresują nas nie yle warości końcowe zmiennych fizjopaologicznych ile osiągnięcie pewnych zw. sanów końcowych [63], [64], więc orzymamy po prosu pewną zależność funkcyjną ( X ) Y = f, gdzie Y - wekor isonych sanów końcowych, przy czym dla k-wymiarowego wekora sanów końcowych powyższe równanie możemy również zapisać w nasępującej posaci ( X ) Y = Ψ, i k i i gdzie Y i i-a składowa wekora sanów końcowych, a ( X ) Ψ odpowiadający jej funkcjonał określony na procesie X. Aby nie wprowadzać w opisie zby wielu zmiennych, możemy wekor Y porakować jako część wekora sanu pacjena i rakować jako składową procesu chorobowego X. Ujmując problem w języku maemayki możemy swierdzić, że w znakomiej większości doychczasowych rozważań przyjmuje się, że rokowanie w pewnej chwili przyszłości k, oceniane w chwili j można wyrazić w posaci zależności ylko od warości zmiennych w danej chwili j, bez uwzględniania w żaden sposób rajekorii choroby, zn. i ( Y ) E( Ψ ( X )) = E Ψ ( X ( )) i i? ~ ( ) = Ψ ( X ( ) E =, (1.1) i k i k j

39 gdzie X, X(,ω) n-wymiarowy sochasyczny proces chorobowy, i ( X ) Ψ - funkcjonał określający ocenę rokowania dla określonego sanu końcowego Y i, ( X ( )) Ψ - funkcja określająca ocenę rokowania ( w prakyce i k i najczęściej warość oczekiwaną funkcjonału ( X ) (, X ( ) k j Ψ ) dla sanu końcowego Y i w momencie k. ~ Ψ - funkcja określająca ocenę rokowania ( najczęściej warość prawdopodobieńswa osiągnięcia określonego punku końcowego) dla sanu końcowego Y i w momencie k, w zależności od warości procesu X w momencie j (san pacjena w momencie j ). i Ujmując inaczej możemy powiedzieć, że większość rozważań zakłada prawdziwość rzeciej równości (oznaczonej?) we wzorze (1.1). Uwzględniając nie ylko san począkowy pacjena, ale również przebieg choroby, określamy warości paramerów końcowych jako warości pewnych funkcjonałów rajekorii choroby w pewnym okresie czasu, zn: E ( Y ) E( Ψ ( X )) = E Ψ ( X ( )) i i (, j ( ) ) = Ψ ( X ) =, (1.2) i k i (, ) l gdzie (, j ) ( X ) Ψ - funkcjonał określony na sochasycznym procesie i k, (, j ) chorobowym ocenianym w odcinku czasowym [, j ]. W en sposób określamy warości oczekiwane isonych punków końcowych jako warości pewnych funkcjonałów rajekorii choroby w pewnym przedziale czasu. Dla zilusrowania powyższych rozważań możemy przyjąć nasępujące oznaczenia : 1. X, X(,ω) - proces rozwoju choroby nowoworowej, 2. Y 1 - zgon 3. - momen posawienia diagnozy,

4 4. k - okres 5-leni najczęściej służący w medycynie do szacowania rokowania w chorobach nowoworowych, 5. j - czas, kóry upłynął od posawienia diagnozy, 6. ( X ) Ψ - funkcjonał określający przeżycie (warość =1) lub zgon ( 1 warość=), ( ( ) 7. 1 X (,5) E Ψ - warość oczekiwana dla przeżycia pięcioleniego, 8. ( X ( )) Ψ - funkcja określająca prawdopodobieńswo przeżycia i k (lub zgonu) w momencie k = 5 la, ~ Ψ, X - funkcja określająca prawdopodobieńswo przeżycia 9. ( ( ) 1. 1 k j w momencie k, w zależności od warości procesu chorobowego X w momencie j, (, j ) ( X ) Ψ - funkcjonał określający prawdopodobieńswo i k, (, j ) przeżycia oceniane na podsawie rozwoju choroby w przedziale czasowym [, j ], zn. od momenu posawienia diagnozy do chwili obecnej. Korzysając z szacowania rokowania w radycyjny sposób, w oparciu o założenie o prawdziwości równania (1.1), uwzględniamy w rokowaniu wyłącznie san sayczny określony w danym momencie. Wykorzysując naomias do oceny szans pacjena na 5-lenie przeżycie zależność (1.2), możemy uwzględnić w ocenie rokowania zmiany charakeryzujące szybkość rozwoju choroby, oporność na leczenie chemio- lub radioerapeuyczne, zmiany wielkości guza w czasie, rozwój lub zanik zmian przerzuowych ip. Czynniki e mogą świadczyć o sopniu agresywności procesu chorobowego w konkrenym przypadku, i wpłynąć na indywidualizację sposobu posępowania.

41 1.6 Ekonomiczne znaczenie diagnosyki i profilakyki chorób układu pokarmowego. Ponieważ choroby przewodu pokarmowego nie należą do najczęsszych przyczyn zgonów, częso kwesia diagnosyki i profilakyki gasroenerologicznej jes nieco zaniedbywana. W wielu krajach kładzie się większy nacisk na profilakykę chorób układu krążenia czy profilakykę urazów, w związku z większą ilością zgonów z ych powodów. Jednak ze względu na koszy społeczno-ekonomiczne właśnie profilakyka chorób układu pokarmowego powinna sanowić podsawowy elemen działań profilakycznych. Choroby przewodu pokarmowego są zdecydowanie najczęsszym powodem hospializacji [143], kóra jes najdroższą formą leczenia, i jedną z najczęsszych przyczyn absencji chorobowych w pracy. Dlaego koszy leczenia chorób układu rawiennego, szczególnie w syuacji permanennego braku środków w służbie zdrowia, są bardzo duże. Ponado rzeba zauważyć, że najczęsszą przyczyną zgłoszeń pacjenów do lekarzy są właśnie dolegliwości ze srony układu rawiennego. Ponieważ wiele chorób układu pokarmowego ma przewlekły przebieg, zaem sumaryczny problem ponoszonych koszów jes bardzo duży. Jak wiadomo, najlepszą meodą oszczędności związanych z leczeniem jes profilakyka. Badania profilakyczne pozwalają na wczesne wykrywanie chorób, niejednokronie w okresie przed pojawieniem się objawów, co szczególnie dla chorób onkologicznych ma wielkie znaczenie dla pomyślnego rokowania. Wykrycie raka w okresie przedinwazyjnym zwiększa szanse na wyleczenie nawe 1-kronie. Oczywiście, koszy powszechnej profilakyki są dość znaczne. Wykonywanie skriningowych badań endoskopowych u wszyskich pacjenów w określonym wieku wiąże się ze znacznymi koszami. Jak do ej pory ylko w Japonii zdecydowano się na wprowadzenie akiego modelu profilakyki chorób nowoworowych przewodu pokarmowego, co spowodowane jes największą zapadalnością na raka żołądka w ym kraju. Tu rzeba swierdzić, że fak wprowadzenia akiej profilakyki właśnie w Japonii spowodowany jes nie yle większymi możliwościami finansowymi ego kraju, ile racjonalną poliyką zdrowoną i właśnie analizą ekonomiczną, z kórej wynika,

42 że w Japonii przy określonej syuacji epidemiologicznej lepiej jes inwesować w profilakykę gasroenerologiczną, w przeciwieńswie np. do Sanów Zjednoczonych, kraju o podobnych możliwościach finansowych, ale przeznaczającego również ze względu na analizę ekonomiczną większe środki na kardiologię inwazyjną i kardiochirurgię. Dlaego można powiedzieć, że nie przypadkiem Japonia jes krajem przodującym w dziedzinie diagnosyki endoskopowej przewodu pokarmowego, a USA przoduje w kardiologii i kardiochirurgii. W osanich laach pojawia się coraz więcej analiz ekonomicznych, kóre oceniają opłacalność prowadzenia endoskopowych badań skriningowych u pacjenów z objawami dyspepycznymi [3], [21], refluxem żołądkowo-przełykowym [11], [41], czy przełykiem Barre a [62]. Pojawiają się eż próby porównania różnych sraegii dalszego posępowania diagnosycznego, w przypadku już rozpoznanego procesu nowoworowego przełyku czy żołądka [141]. Ponieważ z jednej srony, profilakyka za pomocą przesiewowych badań w znacznym sopniu poprawia wyniki leczenia i zmniejsza umieralność na choroby nowoworowe przewodu pokarmowego, a z drugiej koszy badania są na yle duże, że przy mniejszej zapadalności na nowowory przewodu pokarmowego w USA czy w Europie nie ma uzasadnienia ekonomicznego dla prowadzenia badań profilakycznych w całej populacji, dlaego próbuje się w rozmaiy sposób oceniać sopień zagrożenia wysąpieniem określonego nowoworu, szacować sopień ryzyka u poszczególnych pacjenów i przeprowadzać badania skriningowe ylko w grupie wysokiego ryzyka. Przykłady sysemów kompuerowych wspomagających klasyfikacje osób pod względem ryzyka zachorowania zosały przedsawione w [92], [23], [5], [123].

43 2. Wybrane zagadnienia paologii górnego odcinka przewodu pokarmowego W rozdziale ym zosanie przedsawiona paologia górnego odcinka przewodu pokarmowego z punku widzenia zasosowania profilakyczno-diagnosycznoerapeuycznego meod endoskopowych. Celem ego rozdziału jes również przygoowanie opisu fizjopaologicznego oraz klinicznego, przede wszyskim w celu zebrania i uporządkowania informacji porzebnych w dalszej części pracy przy worzeniu modeli sochasycznych procesów chorobowych. Przy zbieraniu paramerów do opisu zależności paofizjologicznych, paomorfologicznych i klinicznych, porzebnych dla worzenia sochasycznych modeli wybranych zagadnień klinicznych poszukiwałem danych przede wszyskim w wybranych źródłach informacji medycznej opierających selekcję prezenowanych doniesień naukowych na zasadach Evidence Based Medicine. Korzysałem przede wszyskim z baz Cochrane Collaboraion ( hp://www3.inerscience.wiley.com/cgibin/mrwhome/16568753 ) : Cochrane Daabase of Sysemaic Reviews, Cochrane Cenral Regiser of Conrolled Trials, NHS Economic Evaluaion Daabase, a w przypadkach isnienia przeglądów sysemaycznych lub choćby prookołów przeszukiwałem załączoną do ych publikacji lieraurę, o ile była dosępna w bazach inerneowych. Korzysałem eż z podręczników on-line oparych na akualnych publikacjach spełniających wymagania meodologiczne EBM, akich jak Harrison s Online [78] ( hp://www.accessmedicine.com/ ), Choroby Wewnęrzne pod redakcją prof. dr. hab. Andrzeja Szczeklika [133], inerneowy podręcznik dla klinicysów UpToDae ( hp://www.upodae.com ), przy czym uaj z braku pełnego dosępu korzysałem głównie z podanych źródeł, oraz Evidence Maers (hp://www.evidencemaers.com/emweb/ ). W dalszej kolejności korzysałem z baz sreszczeń srukuralnych, głównie prezenowanych w serwisie Medycyny Prakycznej (hp://www.mp.pl/arykuly) oraz ACP Journal Club (hp://www.acpjc.org/). W przypadku braku danych w ych źródłach opisów poszukiwano publikacji w bazie EMBASE-OVID (hp://gaeway.ovid.com/auologin.hml ).

44 2.1 Zakres problemayki klinicznej Górny odcinek przewodu pokarmowego zarówno anaomicznie jak i czynnościowo składa się z rzech części: przełyku, żołądka i dwunasnicy. Wszyskie e rzy odcinki są możliwe do diagnozowania za pomocą badania endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego. Jednak nie wszyskie objawy ze srony przewodu pokarmowego wymagają diagnosyki endoskopowej, nie wszyskie sany chorobowe wymagają konroli endoskopowej, jak i nie wszyskie powodują kłopoy diagnosyczne lub decyzyjne. Z jednej srony, liczba możliwych rozpoznań obserwowanych w badaniach endoskopowych jes bardzo duża, a z drugiej, bardzo różny jes sopień ciężkości poszczególnych problemów klinicznych. Dlaego w swojej pracy posanowiłem się skupić na analizie wyłącznie wybranych problemów związanych z paologią górnego odcinka przewodu pokarmowego. Omówione u zosaną ylko e zagadnienia, kóre sanowią najisoniejsze problemy z klinicznego punku widzenia, dla kórych jednocześnie diagnosyka endoskopowa ma isone znaczenie przy podejmowaniu decyzji klinicznych. Zasosowanie endoskopii górnego odcinka PP ma zasadnicze znaczenie dla nasępujących grup problemów klinicznych: I. Profilakyka i diagnosyka zmian nowoworowych oraz podejmowanie decyzji w przypadku rozpoznania choroby nowoworowej, II. Profilakyka, diagnosyka, i leczenie krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W związku z ym, że zdecydowanie najpoważniejszym problemem onkologicznym w obrębie przewodu pokarmowego jes rak (ponad 95% nowoworów złośliwych przewodu pokarmowego), analiza będzie doyczyła głównie raka przełyku oraz raka żołądka. Profilakyka i diagnosyka onkologiczna wiąże się z diagnosyką i różnicowaniem rozmaiych zmian zapalnych (zapalenie zanikowe żołądka, przełyk

45 Barrea), choroby wrzodowej, czy obserwacją akich sanów przednowoworowych jak leukoplakia czy choroba Plummera-Wilsona. Zagadnienia związane z diagnosyką i posępowaniem w przypadkach krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego wiążą się z rozpoznaniem przyczyny krwawienia, oceną wielkości krwawienia oraz sopnia zagrożenia nawroami krwawienia, a akże z podejmowaniem decyzji, co do posępowania leczenie zachowawcze, zabiegi endoskopowe, czy leczenie chirurgiczne. Ponieważ w dalszej części mojej pracy zajmowałem się głównie zagadnieniem modelowania przebiegu powsawania i rozwoju zmian nowoworowych w przełyku i żołądku, dalsza część ego rozdziału będzie poświęcona charakerysyce sanów chorobowych z ym związanych. 2.2 Nowowory przełyku Nowowory łagodne przełyku wysępują dość rzadko. Są rozpoznawane częso badaniami radiologicznymi, ale wykonanie endoskopii umożliwia pobranie wycinka i wykonanie badań hisologicznych. Pozwala o na wykluczenie np. gruczolakoraka, ale nie wyklucza z reguły innych guzów, kóre rosną w głębszych warswach ściany przełyku, jak np. mięśniaki. Głównym nowoworem złośliwym przełyku jes rak przełyku. Inne wysępują bardzo rzadko. Hisologicznie jes o najczęściej rak płaskonabłonkowy wysępujący częściej w środkowej i górnej części przełyku lub gruczolakorak spoykany głównie w dolnej części przełyku. Rak przełyku wysępuje częściej u osób po 5 roku życia, oraz częściej u mężczyzn. Rokowanie jes złe. Tylko 12% pacjenów z rozpoznanym rakiem przełyku przeżywa 5 la [52]. W rakach wczesnych, ograniczonych do błony śluzowej i podśluzowej pięciolenie przeżycie wzrasa do 8%. W Polsce zapadalność na raka przełyku wynosi 3,4/1 na rok [133].

46 2.2.1 Posacie raka przełyku Problem różnicowania różnych posaci raka danego narządu jes bardzo isony dla poprawnego worzenia modeli maemaycznych przebiegu choroby. W zależności od ypu hisologicznego nowoworu choroba ma częso inny przebieg, inny sposób i inne ryzyko powsawania przerzuów, inne rokowanie. W związku z powyższymi różnicami zwykle isnieją różne schemay posępowania dla różnych ypów hisologicznych nowoworu ego samego narządu. Również czynniki ryzyka dla poszczególnych ypów np. raka przełyku są różne. Dlaego eż poszczególne posacie raka należy z punku widzenia możliwości modelowania maemaycznego rakować jako różne choroby. Wyróżniamy kilka ypów hisologicznych raka przełyku. Akualnie przyjęo nasępującą klasyfikację raka przełyku (według WHO) [75]: o Rak płaskonabłonkowy Rak brodawczakoway Posać bazaloidna raka płaskonabłonkowego Rak wrzecionowaokomórkowy o Gruczolakorak o Posacie pośrednie i specjalne Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy Rak śluzowonaskórkowy Rak gruczołowo-orbieloway Rak drobnokomórkowy Rak niezróżnicowany Inne Najczęściej mamy do czynienia z rakiem płaskonabłonkowym (ok. 6%) lub gruczolakorakiem (35%) [75].

47 2.2.2 Czynniki ryzyka i profilakyka Znanych jes kilka czynników ryzyka raka przełyku [86], [133]. W zależności od posaci raka isnieją różne czynniki ryzyka. I ak dla raka płaskonabłonkowego za czynniki ryzyka uważa się: Zły san odżywienia, Nadużywanie alkoholu [22], [144], Palenie yoniu ( RR /ryzyko względne/ od 2., dla osób palących do 15 papierosów na dobę, do 6.2 dla osób palących powyżej 25 papierosów na dobę [52], [144], [146]), Czynniki geneyczne (np. rasa czarna [86], [52]), Płeć ( wyższe ryzyko u mężczyzn), Achalazja (zwiększenie ryzyka 4-1 razy [133], [147]), Oparzenia przełyku, ( zwiększenie ryzyka kilkusekrone [4]), Zespół Plummera-Vinsona ( zwiększenie ryzyka ponad 8-krone [133]). W przypadku gruczolakoraka czynnikami ryzyka są: Reflux żołądkowo-przełykowy (wzros ryzyka 7.7-krony [82]), Przełyk Barrea ( wzros ryzyka około 1-krony [133], [85], [39], [99] zależny od długości zmiany oraz od sopnia swierdzanej dysplazji), Czynniki geneyczne (np. rasa biała [86]), Płeć (wyższe ryzyko u mężczyzn w sosunku 3.59/1, warość wyznaczona jako średnia dla 8 krajów europejskich na podsawie danych w [26]), Oyłość [53], [83], Sposób odżywiania (niskie spożycie owoców i warzyw brak błonnika) [4].

48 Zależność wzrosu ryzyka rozwoju gruczolakoraka od wskaźnika BMI wygląda nasępująco [82]: BMI OR ( ods raio) <22 1. 22-25 3.2 25-3 6.9 >3 16.2 Tabela 2.1 Zależność OR (iloraz szans) dla ryzyka wysąpienia gruczolakoraka przełyku od współczynnika BMI (Body Mass Index). Na podsawie wysępowania powyższych czynników u pacjena ocenia się sopień zagrożenia rozwojem raka przełyku. W zależności od wielkości ryzyka zaleca się wykonywanie endoskopowych badań konrolnych u pacjenów podwyższonego ryzyka w określonych odcinkach czasu. W niekórych krajach zamias badań endoskopowych u pacjenów z podwyższonym ryzykiem wykonuje się badania skriningowe poprzez pobranie maeriału na badanie cyologiczne. Różne sraegie badań skriningowych opisano np. w [8], [13], [28]. W związku z procesem rozwoju paologii w przełyku można sworzyć schema przedsawiony na rysunku 2.1. Schema en przedsawia kolejne sany paologii przełyku, na podłożu kórych rozwijają się nasępne w konsekwencji mogące prowadzić do rozwoju raka przełyku. Refluks żołądkowo przełykowy polega na cofaniu się reści żołądkowej do przełyku. Powoduje o podrażnienie i w nasępswie prowadzi do zapalenia błony śluzowej przełyku. Przyczyną refleksu może być np. przepuklina rozworu przełykowego.

49 Refluks żołądkowoprzełykowy Zapalenie błony śluzowej przełyku Zwężenia przełyku Przełyk Barrea Gruczolakorak przełyku Rys. 2.1 Schema rozwoju kolejnych paologii przełyku, prowadzący do powsania raka. Refluksowe zapalenie przełyku jes skukiem przewlekłego zarzucania reści żołądkowej do dolnej części przełyku wskuek dysfunkcji nerwu błędnego. Wzros ryzyka rozwinięcia się gruczolakoraka u pacjenów z objawami refluksu zależy od częsoliwości objawów, ich zróżnicowaniu (zgaga, zwracanie pokarmów), oraz od pory ich wysępowania, przy czym u pacjenów, u kórych wysępują objawy w nocy ryzyko jes wyższe. W pracy [82] przedsawiono zależność wzrosu ryzyka od powyższych czynników. W skali punkowej za wysępowanie jednego ypu objawów dawano 1 punk, za wysępowanie obu 1.5 punka. Za wysępowanie objawów nocą 2 pk., oraz w zależności od częsoliwości: raz na ydzień pk. 2-6 razy na ydzień 1 pk. 7-15 razy na ydzień 2 pk. powyżej 15 razy na ydz. 3 pk.

5 Zależność między oceną czynników w punkach a ryzykiem była nasępująca: Suma punków OR 1. 1-2 1.4 2.5-4 8.1 4.5-6.5 2. Tabela 2.2 Zależność ryzyka wysąpienia gruczolakoraka przełyku od objawów refluksu żołądkowo- przełykowego. Zasady posępowania diagnosycznego i leczniczego w chorobie refleksowej zosały przedsawione w wyycznych American College of Gasroenerology z 25 roku [31]. 2.2.3 Sympomaologia Sympomaologia raka przełyku jes mało specyficzna. Chorzy mogą odczuwać rudności w połykaniu (dysphagia), ból podczas przełykania (odynophagia) oraz czasami niecharakerysyczne bóle zamoskowe. Niepokojącym objawem może być nieuzasadniona uraa wagi ciała (ponad 1% w przeciągu pół roku). Rak w sadium począkowym nie daje objawów. Zaburzenia połykania, kóre są częso pierwszym wyraźnym objawem guza wysępują dość późno, gdy rozmiary guza są już znaczne. Częso w ym momencie współisnieją już przerzuy do innych narządów. Wczesne objawy mogą być bardzo niespecyficzne, akie jak np. uraa apeyu. Według dosępnych publikacji [126], [133], najczęściej zgłaszane objawy u pacjenów z rakiem przełyku o dysfagia (74 %), uraa wagi (57 %), refluks żołądkowo-przełykowy ( 21%), bóle przy przełykaniu ( 17 %) oraz duszności (12 %). W razie jakiegokolwiek podejrzenia choroby nowoworowej górnego odcinka przewodu pokarmowego należy wykonać badanie endoskopowe. Ponieważ objawy raka przełyku pojawiają się sosunkowo późno, rokowanie jes najczęściej złe, dlaego coraz częściej zaleca się wykonywanie badnań endoskopowych profilakycznych u osób z isnieniem obciążeń (sany przedrakowe lub wywiad rodzinny). W wypadku

51 obserwowania podejrzanych zmian podczas badania endoskopowego należy pobrać wycinki do badania hisologicznego. Jednocześnie należy zwrócić uwagę na fak, że negaywny wynik badania endoskopowego, nawe w połączeniu z negaywnym wynikiem badania hisopaologicznego nie wyklucza rozwoju nowoworu. Czułość badania endoskopowego w wykrywaniu raka przełyku wynosi około 9-95 % [17]. 2.2.4 Sany przednowoworowe. Sany przednowoworowe o zmiany, kóre same nie są jeszcze zmianami nowoworowymi, ale kórych isnienie zwiększa ryzyko rozwoju dysplazji nowoworowej w miejscu ich wysępowania. Isnienie akich zmian isonie zmienia ryzyko, a co za ym idzie wpływa znacząco na posępowanie profilakyczne. Dlaego przy worzeniu modeli chorób dla porzeb profilakyki niezbędne jes uwzględnienie powsawania, rozwoju, i zwiększonego ryzyka wysępującego w ych sanach. Najważniejszym sanem przednowoworowym w przypadku gruczolakoraka przełyku jes przełyk Barre a. Przełyk Barre a Przełykiem Barre a według akualnej definicji zaproponowanej przez American College of Gasroenerology [125] określamy zmianę w obrębie nabłonka przełyku, o dowolnej długości, rozpoznawalną endoskopowo, kóra ma charaker meaplazji jeliowej, co wykazuje badanie hisologiczne wycinków. Klasyczny przełyk Barre a rozpoznajemy, jeśli zmiany dochodzą do wysokości 3 cm. powyżej fałdów żołądkowych. Jeśli zmiany są mniejsze, o rozpoznajemy zw. krókoodcinkowy przełyk Barre a. Prawdopodobieńswo dysplazji nowoworowej w krókim odcinku Barre a jes co prawda mniejsze niż w wypadku klasycznym, ale również większe niż w populacji ogólnej. Dlaego niezależnie od rozmiarów zmiany, u chorych z łososiowo-róźową śluzówką przełyku, wskazane jes pobranie wycinka na badanie hisopaologiczne. Czułość badania endoskopowego w wykrywaniu przełyku Barre a wynosi 85-9% [88]. W celu poprawienia czułości diagnosyki endoskopowej można sosować meody barwienia różnymi barwnikami

52 ( rozwór Lugola, błęki oluidyny, błęki meylenowy ip.), jednak nie poprawiają one znacznie czułości wykrywania przełyku Barre a. Można eż sosować meodę powiększania obrazu endoskopowego, lub nawe opisywaną osanio meodę badania hisologicznego podczas endoskopii za pomocą laserowej endomikroskopii [8]. Rozwój przełyku Barre a jes dość powolny i długorwały. Najczęściej rozpoznaje się go u osób po 5 roku życia. Częściej rozpoznaje się go u mężczyzn. W różnych źródłach podaje się sosunek zapadalności u mężczyzn i kobie od 1.5 do 4 [88], przy czym sosunek zachorowań mężczyzn do kobie w Europie wyznaczony na podsawie badań w 8 krajach [26] wynosi 2.12/1. Częsoliwość powsawania przełyku Barre a rośnie wraz z wiekiem pacjena. Zależność wzrosu ryzyka zachorowania od wieku przedsawiono w publikacjach [16], [128] i [19]. Pewną rolę prawdopodobnie odgrywają czynniki geneyczne [125], przy czym bardziej narażeni są przedsawiciele rasy białej. W Sanach Zjednoczonych sosunek zachorowań u osób rasy białej do osób rasy czarnej wynosi około 1/1 [88]. Jednak podsawowym czynnikiem ryzyka rozwoju przełyku Barre a jes refluks żołądkowo-przełykowy, dlaego eż u osób z przewlekłymi objawami refluksu zaleca się wykonywanie badania endoskopowego z ewenualnym pobraniem wycinków. Częsość wysępowania przełyku Barre a jes skorelowana z długością wysępowania objawów choroby refluksowej [89]. Zależność a zosała przedsawiona w abeli 2.2. Czas rwania objawów GERD /w laach/ Procenowe ryzyko isnienia przełyku Barre a <1 4 1-5 11 5-1 17 >1 21 Tabela 2.2. Zależność pomiędzy czasem rwania objawów refluksu żołądkowo-przełykowego, a ryzykiem isnienia przełyku Barre a.

53 Innym powierdzonym czynnikiem ryzyka jes oyłość. Badania przedsawione w [38] pokazały, że dla warości BMI > 3 iloraz szans (OR) w sosunku do osób bez nadwagi ( BMI <25) wynosi 4, a dla warości BMI z przedziału 25-3 OR=1.69. Kolejność ewolucji zmian w przełyku Barre a jes nasępująca [88] : meaplazja dyzplazja niskiego sopnia dyzplazja wysokiego sopnia In-siu Adenocarcinoma Adenocarcinoma Rys. 2.2. Ewolucja zmian w przełyku Barrea. W badaniach doyczących zależności ryzyka dysplazji od czasu i wielkości zmian w przełyku Barre a [43], [39] wykazano, że rośnie ono o około 3% na każdy rok, oraz 14% na każdy cenymer długości przełyku Barre a. Nie wszyskie eapy muszą zosać zaobserwowane. Ponado uważa się [94], [124], że możliwa jes również regresja sopnia dysplazji. W niekórych publikacjach [88] szacuje się, że w przypadku klasycznego przełyku Barre a prawdopodobieńswo rozwoju gruczolakoraka wynosi około,8% w ciągu roku, a w krókoodcinkowym przełyku Barre a około,2%.

54 U chorych z klasycznym przełykiem Barre a prawdopodobieńswo dysplazji nowoworowej rośnie nawe 1-kronie, dlaego zaleca się wykonywanie konrolnych badań endoskopowych, przy czym ich częsość zależy od współisnienia refluksu [87], wielkości zmiany ( długość odcinka przełyku Barre a) oraz sopnia dysplazji [88] w pobranym wycinku. Z badań przedsawionych w [34] wynika, że w przypadku braku dysplazji w przełyku Barrea częsość rozwoju dysplazji wysokiego sopnia wynosi 1 na 278 pacjeno-la, a przypadku isnienia dysplazji niskiego sopnia LGD częsość a wynosi 1 na 78 pacjeno-la. Odpowiednio częsości rozwoju raka wynoszą 1 na 1114 pacjeno-la dla braku dysplazji oraz 1 na 274 w przypadku LGD. Przejście od dysplazji wysokiego sopnia do gruczolakoraka jes już dość szybkie. Dane pokazują [121], że w ciągu ośmiu la 59% pacjenów z HGD (High Grade Dysplasia) przechodzi w sadium IC (In siu Carcinoma). Według innych danych [124] zależność rozwoju gruczolakoraka w zależności od czasu isnienia dysplazji wysokiego sopnia jes nasępująca: Czas rwania Prawdopodobieńswo dysplazji wysokiego wysąpienia sopnia (w laach) gruczolakoraka 1 7,9 % 4 2,9% 8 34,% 12 66,% Tabela 2.3. Zależność częsości rozwoju gruczolakoraka w zależności od czasu isnienia dysplazji wysokiego sopnia. Ryzyko przechodzenia pomiędzy różnymi eapami zmian w przełyku Barre a, doyczącymi zarówno progresji jak i regresji zmian, na podsawie wielu doniesień naukowych zosało zebrane i przedsawione w publikacjach [124] i [123]. Dane e przedsawiają abele 2.4 i 2.5.

55 Akualne sadium rozwoju Nowe sadium rozwoju (progresja) Prawdopodobieńswo wysąpienia w ciągu roku Brak dysplazji LGD,5 Brak dysplazji HGD,1 Brak dysplazji CA,5 LGD HGD,5 LGD CA,25 HGD CA,55 Tab.2.4 Ryzyko progresji w poszczególnych sadiach przełyku Barrea w ciągu roku. Akualne sadium rozwoju Nowe sadium rozwoju (regresja) Prawdopodobieńswo wysąpienia w ciągu roku Przełyk Barre a Brak zmian,175 LGD Bez dysplazji,63 HGD Bez dysplazji,1 HGD LGD,7 Tab.2.5 Częsość regresji zmian w poszczególnych sadiach przełyku Barrea w ciągu roku. Sposób posępowania w przypadku przełyku Barrea, zn. rodzaj erapii, decyzja o wykonaniu operacji lub o prowadzeniu ylko dalszych okresowych badań konrolnych zależy od oceny ryzyka rozwoju gruczolakoraka [48], i w lieraurze można znaleźć rozmaie zalecenia, co do słuszności różnych sraegii posępowania, [88], [84], [13], [136], [14], [12], [25], [139]. Wzros śmierelności związany z przełykiem Barre a przedsawiono w badaniu [129].

56 Inne sany przedrakowe Innymi sanami przedrakowymi są zespół Plummera-Winsona oraz leukoplakia. Zespół Plummera-Winsona charakeryzuje się sanem przewlekłego zapalenia przełyku. Głównym objawem jes dysfagia. Innymi częso wysępującym zaburzeniami w ym zespole jes niedokrwisość z niedoboru żelaza. Leukoplakia o zmiany śluzówki ( wysępujące nie ylko w przełyku), kóre prowadzą do miejscowego swardnienia śluzówki. Mogą być punkem rozwoju ransformacji nowoworowej. 2.2.5 Ocena zaawansowania i prognozowanie w raku przełyku Ocena zawansowania procesu nowoworowego jes podsawowym elemenem rokowania w onkologii. Od ej oceny uzależnia się sposób leczenia, zakres ewenualnego zabiegu, decyzję o leczeniu radykalnym czy paliaywnym, czy kwesię uzupełnienia leczenia operacyjnego chemio- lub radioerapią. Na ocenę zaawansowania składa się sopień rozwoju miejscowego guza (T), zajęcie węzłów chłonnych (N) oraz isnienie przerzuów odległych (M). Ocena sanu miejscowego Na ocenę sanu miejscowego składa się ocena wielkości guza, a akże przede wszyskim głębokość przenikania guza przez kolejne warswy ściany przełyku. Oceny makroskopowej dokonuje się podczas badania endoskopowego. Wczesne zmiany przybierają posać polipa lub płaskowyniosłego uniesienia. W okresie późniejszym może pojawić się owrzodzenie lub naciek wnikający wewnąrz ściany przełyku. Obecność nacieku nowoworowego ograniczonego do błony śluzowej i podśluzowej odpowiada rozpoznaniu raka powierzchownego. W zaawansowanej posaci nowowór obejmuje warswę podśluzową. Oceny głębokości naciekania można dokonać za pomocą echoendoskopii, kóra pozwala na ocenę głębokości guza i zajęcia kolejnych warsw ściany przełyku lub za pomocą badania TK. Badaniem TK można również swierdzić naciekanie raka na narządy sąsiednie, przede wszyskim na ścianę chawicy, lub oskrzela głównego. Obowiązkowym elemenem badania w przypadku podejrzenia nowoworu jes pobranie wycinków na badania hisopaologiczne.

57 Ocena węzłów chłonnych. W przypadku raka przełyku, przerzuy w pierwszym rzędzie pojawiają się w węzłach chłonnych okołoprzełykowych. Prawdopodobieńswo ich pojawienia się zależy od miejscowego zaawansowania nowoworu. W rakach ograniczonych do błony śluzowej wynosi ono około 5%. Jeśli guz obejmuje błonę podśluzową, o ryzyko wzrasa do 3%, a w przypadku naciekania całej ściany przełyku do 8% [75]. Warości e różnią się w zależności od ypu hisopaologicznego. Sposób szerzenia się przerzuów poprzez węzły chłonne zależy od umiejscowienia nowoworu w przełyku. Raki w górnej części przełyku dają przerzuy do węzłów chłonnych szyjnych bądź śródpiersiowych, w części środkowej przełyku do węzłów śródpiersiowych, zaś zlokalizowane w dolnej części przełyku do węzłów dolnego śródpiersia i jamy orzewnowej. Ocena przerzuów odległych. Dla oceny isnienia przerzuów należy wykonać badania TK i USG oraz ewenualnie scynygrafię. Najczęssze lokalizacje przerzuów raka przełyku o płuca, wąroba, szpik kosny, nadnercza i mózg. Rokowanie Rokowanie w związku z rozpoznaniem choroby nowoworowej zależy od sopnia zaawansowania procesu nowoworowego. Ogólnie przyjęym sysemem klasyfikacji jes klasyfikacja TNM (umor, nodules, measases), kóra ocenia sopień zaawansowania procesu poprzez ocenę zmiany miejscowej (T), a akże zajęcia węzłów chłonnych (N) oraz isnienia przerzuów odległych (M). Sopnie zaawansowania raka przełyku są nasępujące: Guz pierwony (T): TX- Brak możliwości udokumenowania nowoworu pierwonego TO- Nie swierdza się guza nowoworowego

58 Tis- Rak przedinwazyjny (umor in siu): guz śródnabłonkowy, nie naciekający blaszki właściwej błony śluzowej T1- Guz naciekający blaszkę właściwą błony śluzowej ub kankę podśluzową T2- Guz naciekający błonę mięśniową T3- Guz naciekający przydankę T4- Guz naciekający sąsiednie srukury Zajęcie węzłów chłonnych (N): NX NO N1 Nie można udokumenować zajęcia węzłów chłonnych Nie swierdza się przerzuów do regionalnych węzłów chłonnych Przerzuy do regionalnych węzłów chłonnych Przerzuy odległe (M): MX- Nie można udokumenować isnienia przerzuów odległych MO- Nie ma przerzuów odległych M1- Swierdza się przerzuy odległe ( M1a- przerzuy do węzłów chłonnych szyjnych w raku górnej połowy przełyku, lub do pnia rzewnego w raku dolnej połowy przełyku, M1b inne odległe przerzuy) Na podsawie klasyfikacji TNM ocenia się sopień zaawansowania nowoworu. Mamy nasępujące sopnie, zamieszczone w abeli 2.3 [133]. W ocenie rokowania najważniejszym czynnikiem jes właśnie sopień zaawansowania nowoworu. Ponado znamiennym czynnikiem prognosycznym w raku przełyku jes uraa wagi. Ubyek ponad 1% wagi przed rozpoczęciem leczenia jes czynnikiem pogarszającym rokowanie. W różnych badaniach podejmuje się próby znalezienia również innych czynników prognosycznych, pomagających przewidywać reakcje danego nowoworu na różne rodzaje erapii [17], [49], [135], [61], [18].

59 Sopień Guz Węzły chłonne Przerzuy odległe Tis N M I T1 N M II A T2 N M T3 N M II B T1 N1 M T2 N1 M III T3 N-dowolne M T4 N-dowolne M IVa T-dowolne N-dowolne M1a IVb T-dowolne N-dowolne M1b Tabela 2.3. Sopnie zaawansowania raka przełyku. [52] Czasem używa się eż uproszczonego podziału, określając sopień lokalny (I- IIA) oraz regionalny (IIB III). W badaniach [76] pokazano, że rokowanie zależy w sposób saysycznie isony nie ylko od sopnia zaawansowania. Czynnikami mającymi wpływ na rokowanie są: 1. sopień zaawansowania ( HR s. regionalny/ s. lokalny 1.62 ) 2. yp hisopaologiczny (HR adenocarcinoma/ squamous cell carcinoma.62) 3. wiek pacjena ( HR >65 la / 65 la 1.56 ) Nie swierdzono saysycznie isonego wpływu na rokowanie akich czynników jak płeć czy umiejscowienie nowoworu. Trochę inaczej wygląda kwesia czynników rokowniczych w przypadkach nieoperacyjnych. W akiej syuacji [42] głównymi czynnikami rokowniczymi są rodzaj przerzuów, i umiejscowienie guza, naomias yp hisologiczny czy wiek nie maja znaczenia saysycznie isonego. W innych źródłach [8], [133] podaje się nasępujące warości przeżycia pięcioleniego w zależności od sopnia zaawansowania w momencie posawienia diagnozy:

6 Sopień zaawansowania Przeżycie pięciolenie sopień 95%, sopień I 5-8%, sopień IIA 3-4%, sopień IIB 1-3%, sopień III 1-15%, sopień IVA 5% sopień IVB 1% Tab. 2.4 Zależność przeżywalności pięcioleniej od sopnia zaawansowania w raku przełyku. Trochę inaczej wyglądają dane doyczące rokowania po operacji w przypadku raka wczesnego. Tuaj czynnikami rokowniczymi są [13], [91] 1. yp hisopaologiczny pięciolenie przeżycie 83,4% dla gruczolakoraka oraz 62,9 dla raka płaskonabłonkowego, 2. zajęcie węzłów chłonnych 79,5 % bez swierdzonego zajęcia węzłów chłonnych oraz 48,2 z zajęciem węzłów chłonnych w badaniu pooperacyjnym. 2.2.6 Meody posępowania. W zależności od sopnia zaawansowania i umiejscowienia można sosować chirurgiczne usunięcie (osephagecomia), endoskopowe usunięcie guza, (w przypadku zmian powierzchownych) oraz chemio- lub radioerapię. Częso łączy się meody uzupełniając leczenie operacyjne poprzedzającą lub nasępczą chemio lub radioerapią [7], [86], lub eż łączy się leczenie radioerapeuyczne z leczeniem chemioerapeuycznym. W przypadkach swierdzenia zaawansowanych zmian nowoworowych można wykonać endoskopowe zabiegi paliaywne /wprowadzenie endoproezy, ewaporyzacja laserowa/.

61 2.3 Nowowory żołądka Zdecydowanie najczęsszym nowoworem złośliwym żołądka jes rak żołądka (ponad 95%). Jes o jeden z najczęsszych nowoworów w ogóle, a drugi pod względem zapadalności nowoworowym guzem liym po raku płuc. Hisologicznie rozróżniamy głównie dwie posacie raka żołądka: posać jeliową i posać rozlaną (podział Laurena). Charakerysycznymi cechami posaci jeliowej są owrzodzenia, umiejscowione w części dalszej żołądka. Cechami posaci rozlanej są wysępowanie u osób młodych, częściej w okolicy wpusowej, oraz większe uwarunkowanie geneyczne. Generalnie na raka żołądka prawie dwukronie częściej chorują mężczyźni, aczkolwiek sosunek en jes różny w różnych krajach. Jak wykazują badania japońskie, rozwój raka żołądka ma mniej więcej charaker wykładniczy [137]. W okresie począkowym, przez dość długi okres czasu (nawe kilka la [143]) rak rośnie bardzo powoli, ograniczając się do błony śluzowej i podśluzowej, nie wrasając w głąb. Ten okres określamy jako wczesny rak żołądka". Niesey najczęściej rozpoznaje się raka żołądka w sadium zaawansowanym, chociaż eoreycznie isnieje możliwość posawienia diagnozy znacznie wcześniejszej. W Polsce zapadalność na raka żołądka wynosi 18,6/1 dla mężczyzn oraz 9,7/1 dla kobie [133]. 2.3.1 Posacie raka żołądka Są różne posacie raka żołądka, charakeryzujące się nie ylko innym obrazem hisologicznym, ale również różnicami w przebiegu choroby. Podział hisopaologiczny raka żołądka wg WHO [75] jes nasępujący: gruczolakorak: o yp jeliowy, o yp rozlany,

62 gruczolakorak brodawkoway: o cewkowy, o śluzowy, o śluzowokomórkowy, rak gruczołowo-płaskonabłonkowy, rak płaskonabłonkowy, rak drobnokomórkowy, rak niezróżnicowany. Przyjmuje się, że rak jeliowy jes wynikiem meaplazji nabłonka jeliowego do żołądka, i ma zwykle łagodniejszy przebieg. Typ jeliowy jes związany z działaniem czynników środowiskowych i dieeycznych. Na ogół rozwija się na podłożu zmian dysplasycznych błony śluzowej. Rozrasa się śródściennie bądź egzofiyczne do świała żołądka. Rokowanie w ypie jeliowym jes lepsze niż w ypie rozlanym. Typ rozlany wysępuje częściej w wieku młodym. Wczesny rak żołądka jes o powierzchownie szerzący się rak naciekający mięśniówkę błony śluzowej i podśluzowej bez naciekania mięśniówki właściwej ściany żołądka. Makroskopowo gruczolakoraki mogą przybierać posać guzowaą, wrzodziejącą i naciekającą. Na porzeby endoskopii używa się najczęściej klasyfikacji makroskopowej: Zmiana guzowaa, Wrzód z wyniosłym brzegiem, Wrzód naciekający, Płaski rak włóknisy. Rys. 2.5. Rodzaje zmian makroskopowych w raku żołądka, na podsawie [].

63 Wczesny rak żołądka dzielimy makroskopowo na posać: (rys 2.6) Wyniosłą, Płaską, Zapadnięą. Rys 2.6 Typy wczesnego raka żołądka według klasyfikacji japońskiej [52]. Najczęściej w przypadku raka wczesnego wysępuje zmiana zapadnięa. Diagnosyka różnicowa polega przede wszyskim na różnicowaniu posaci wrzodziejącej ze wrzodem rawiennym. Jak się okazuje, wrzód może mieć od począku charaker nowoworowy, dlaego konieczne uznaje się w każdym wypadku pobranie wycinków na badanie hisopaologiczne. Niezbędna jes diagnosyka endoskopowa w przypadku jakiegokolwiek krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, kóra umożliwia wykrycie raka wczesnego. W przypadku raka wczesnego isnieją różnice w opisach pomiędzy paologami Japońskimi a krajami Europejskimi, ale osanio próbuje się ę łączyć obserwacje z różnych krajów, i w związku zku z ym zaproponowano zw. klasyfikację wiedeńską wczesnego raka żołądka [127]: 1. Nie swierdzono neoplazji, 2. Neoplazja niezdefiniowana, 3. Nieinwazyjna neoplazja niskiego sopnia, 4. Nieinwazyjna neoplazja wysokiego sopnia, 5. Neoplazja inwazyjna.

64 2.3.2 Czynniki ryzyka i profilakyka Za czynniki ryzyka posaci jeliowej uznaje się: san po resekcji żołądka, ( po 2 laach ryzyko 3x większe, po 3 laach 12x większe), isnienie nowoworów przewodu pokarmowego w rodzinie, (podwyższenie ryzyka o 18 %, a w przypadku wysąpienia raka żołądka o 25 % [143]), chorobę wrzodową żołądka, infekcję Helicobacer pylori, [58] grupa krwi A (podwyższenie ryzyka o 1% [143]). Naomias za czynniki ryzyka posaci rozlanej: palenie yoniu (2,5 kronie, OR=2.53 [32]), polipowaość rodzinna [4], infekcję Helicobacer pylori [58]. W związku z ym, że rak wczesny rokuje zdecydowanie dobrze, w wielu krajach wprowadza się rozmaie badania skriningowe w celu wyłapania zmian nowoworowych jak najwcześniej. Jednak ylko w Japonii, gdzie wysępowania raka żoładka jes najczęssze (~7 na 1 mieszkańców [143]) prowadzi się konrolne badania endoskopowe u wszyskich osób, dzięki czemu odseek zdiagnozowanych przypadków raka wczesnego sięga 5%, naomias w wielu innych krajach, o niższej zapadalności ( w Europie ok. 1 na 1 [143]) wprowadza się pewne programy badań ylko u osób obciążonych isnieniem czynników ryzyka [32]. Ponado zapadalność na raka żoładka u mężczyzn jes około 2.5 razy większa niż u kobie. W Polsce zapadalność wynosi odpowiednio 18,6/1 dla mężczyzn oraz 9,7/1 dla kobie [133]. Powierdzony jes również wpływ diey na ryzyko rozwoju raka żołądka [143], [133], [52].

65 2.3.3 Sympomaologia Objawy wczesnego raka żołądka są zupełnie nieswoise, jak niesrawność, czy pobolewania w nadbrzuszu. Rzadko wysępują fusowae wymioy lub smolise solce. Spadek masy ciała wysępuje rzadziej w raku wczesnym niż w sadium zaawansowanym. Ponieważ pierwsze objawy są dość niespecyficzne, zaem wszyskie dane jak zmiana upodobań żywieniowych, spadek masy ciała, częso pojawiające się nieokreślone bóle powinny być wskazaniem do wykonania endoskopii. Podczas badania powinno się pobierać z każdej zmiany wycinki do badania hisopaologicznego. Zaleca się pobranie 6 wycinków z każdej zmiany. Jednak i ak są zmiany fałszywie dodanie i fałszywie ujemne. Prawdopodobieńswo wykrycia ukania nowoworowego w pojedynczym wycinku wynosi zaledwie około 3%. 2.3.4 Sany przednowoworowe Sany przednowoworowe posaci jeliowej o zanik błony śluzowej, zespół Addisona-Biermera oraz przewlekłe zapalenie żołądka. We wszyskich powyższych sanach ryzyko rozwoju raka rośnie 2-3 kronie [143]. Jak wskazują badania, rozwój ego raka na eapie począkowym jes dość powolny (nawe wieloleni) i częso rwa w sadium przedinwazyjnym dość długo bez wyraźnych objawów. Dlaego isonym elemenem, np. w Japonii, są badania profilakyczne pozwalające na wczesne wykrycie raka. Rak żołądka wykryy wcześnie ma sosunkowo dobre rokowanie, naomias w sadium zaawansowanym zdecydowanie złe. Swierdzono również niejednokronie cofanie się zmian rakowych w raku żołądka, zn. w badaniach hisologicznym są komórki nowoworowe, a po resekcji w wycięym żołądku ich nie ma [143]. Poniżej na rysunku 2.3 przedsawiono schema wysępujących paologii prowadzących do rozwoju raka.

66 Infekcja Helicobacer Pylori Zapalenie żołądka Zanikowe zapalenie żołądka Choroba wrzodowa Meaplazja? Dysplazja Rak przedinwazyjny (neoplazja śrónabłonkowa) Rak inwazyjny Rys 2.3 Schema wysępujących paologii prowadzących do rozwoju raka. Zespół Addisona-Biermera Zespół Addisona-Biermera, inaczej anemia złośliwa, zwiększa ryzyko powsania i rozwoju różnych zmian nowoworowych [55]. Wzros ryzyka rozwoju raka żołądka w ych badaniach wynosi 2.8 dla mężczyzn oraz 3.1 dla kobie. Ryzyko powsania raka żołądka w zależności od czasu, kóry minął od posawienia rozpoznania anemii złośliwej rośnie 7.4 kronie w pierwszym roku, 2.4 w drugim roku,

67 2.2 w rzecim i czwarym roku, 1.8 powyżej piąego roku. W zależności od wieku, wzros ryzyka wynosił nasępujący: <6 wzros 2.4 - krony 6-69 wzros 3.5 krony >7 wzros 2.8 - krony Infekcja Helicobacer Pylori Infekcja Helicobacer pylori wysępuje w bardzo dużej części populacji i czasami przebiega bezobjawowo. Nie mniej jednak częso prowadzi do rozwoju zapalenia żołądka lub rozwoju choroby wrzodowej. W dalszej konsekwencji przyczynia się do zwiększenia ryzyka wysąpienia raka żołądka. W niekórych źródłach [19], [37], [32], podaje się, że infekcja helicobacer pylori zwiększa ryzyko rozwoju raka żołądka sześciokronie. Zwiększa ona również wydanie prawdopodobieńswo rozwoju chłonniaka żoładka. W ym osanim przypadku są doniesienia [19] o cofaniu się chłonniaka po eradykacji helicobacer pylori. Nie uzasadnia o wprowadzania eradykacji u wszyskich osób z zaburzeniami dyspepycznymi, nie mniej jednak w przypadku powierdzonej choroby wrzodowej czy zapalenia żołądka należy przeprowadzić leczenie prowadzące do eradykacji. Diagnosyka opiera się na sosunkowo ławym eście ureazowym, aczkolwiek pewne wykluczenie infekcji można uzyskać ylko w wyniku badań mikrobiologicznych /posiew/ lub hisologicznych pobranych wycinków podczas endoskopii. W badaniach przedsawionych w [58] auorzy pokazują, że wpływ infekcji Helicobacer pylori na ryzyko powsania raka żołądka zależy od wieku pacjenów. Warości OR ( iloraz szans ) w zależności od wieku pacjena przedsawiono w abeli 2.7.

68 Wiek OR 95%Cl 2-29 9.29 3.43-34.4 3-39 7.27 4.33-12.2 4-49 3.65 2.52-5.29 5-59 1.86 1.42-2.44 6-69 1.46 1.14-1.88 7 1.5.73-1.52 Tabela 2.7 Zależność Ilorazu szans pozyywnego wyniku w badaniach przeciwciał przeciwko Helicobacer pylori u pacjenów z rakiem żołądka. Ponado swierdzono znamiennie wyższą warość OR u pacjenów z rakiem wczesnym 6.35 niż u pacjenów z rakiem zaawansowanym OR = 2.13, co sugeruje możliwość wykorzysania ego parameru do selekcji pacjenów z podwyższonym ryzykiem w fazie raka wczesnego. Nie swierdzono znamiennej różnicy wysępowania infekcji pomiędzy posacią rozlaną OR=2.58, a posacią jeliową OR=2.49. Polipy Polipy o owalne uwypuklenia błony śluzowej żołądka, uszypułowane lub osadzone na szerokiej podsawie. Niekóre, jak polipy hiperplasyyczne (8%), nie mają cech sanów przedrakowych, naomias inne, jak gruczolaki, mogą ulec zezłośliwieniu i dlaego powinny być usuwane. Większe polipy powinny być usuwane. Pobieranie wycinka nie daje częso jednoznacznej odpowiedzi o ukaniu wewnęrznym. Polip gruczołowy może wysępować jako zmiana pojedyncza lub mnoga np. w przebiegu polipowaości rodzinnej. Jes o nieuszypułowany guzek śluzówkowy. Dużego sopnia dysplazja gruczołów usposabia do rozwoju raka.

69 Przewlekłe zapalenie żołądka Zapalenia żołądka dzieli się na osre i przewlekłe. Głównym czynnikiem zapalenia żołądka o infekcja Helicobacer pylori. Zapalenia osre zwykle mijają samoisnie. Zapalenia przewlekłe są o zmiany śluzówki żołądka wywołane różnymi przyczynami ( najczęściej Helicobacer pylori). Rozpoznania osaecznego dokonuje się głównie poprzez badanie hisologicznie. Częso pojawia się rozbieżność pomiędzy oceną endoskopową makroskopową, a hisologiczną. Jes kilka ypów zapalenia żołądka. Przewlekłe zanikowe zapalenie żołądka jes uważane za san przedrakowy. Można wyróżnić kolejne fazy zapalenia: zapalenie powierzchowne, zapalenie zanikowe, zanik śluzówki żołądka. Ponieważ zanik jes uważany za san przedrakowy, isona jes wczesna diagnosyka i ewenualnie leczenie. Jeśli swierdza się infekcję Helicobacer pylori, o wskazane jes wykonanie eradykacji. Innymi czynnikami zapaleniowórczymi są refluks dwunasniczo-żołądkowy, wysępujący najczęściej po przebyych częściowych resekcjach żołądka oraz zaburzenia mooryki żołądka. Długorwałe zapalenie błony śluzowej prowadzi do dysplazji błony śluzowej. Zmiany dysplasyczne dzieli się na małego, średniego i dużego sopnia. Osania może prowadzić do rozwoju raka. Ryzyko rozwoju raka w przypadku zaniku śluzówki żołądka wzrasa 3-kronie. Choroba wrzodowa żołądka Owrzodzeniem rawiennym nazywamy ubyek błony śluzowej przekraczający granicę jej mięśniówki Czynniki sprzyjające powsawaniu wrzodów żołądka o: infekcje Helicobacer pylori,

7 nadkwasność reści żołądkowej, nadużywanie alkoholu, przewlekłe sosowanie nieserydowych środków przeciwzapalnych i serydów, zaburzenia mooryki połączenia żołądkowo-jeliowego. Rola owrzodzenia żołądka w paogenezie nie jes do końca wyjaśniona, nie mniej obecnie przeważa pogląd, że wrzody łagodne raczej nie ulegają zesłośliwieniu [133]. Jednak ponieważ każdy wrzód w badaniu endoskopowym jes poencjalnie podejrzany o złośliwość, i jednym z problemów jes właśnie różnicowanie wrzodu złośliwego ze wrzodem rawiennym, dlaego umieszczam opis choroby wrzodowej wśród sanów przedrakowych raka żołądka. Wrzody żołądka częściej wysępują u mężczyzn niż u kobie, najczęściej w wieku 2-5. Isnieje uwarunkowanie geneycznie (wysępowanie rodzinne). Ponado zwiększone ryzyko zachorowania wysępuje u osób z grupą krwi i u osób nie wydzielających w soku żołądkowym subsancji grupowych. Duże znaczenie w eiologii choroby wrzodowej maja czynniki psychiczne. Częsość wysępowania choroby wrzodowej w populacji jes bardzo duża /czynniki ekonomiczne/. Objawy choroby wrzodowej mogą być dość znamienne i uciążliwe, ale przebieg może być również bezobjawowy. Mogą być przyczyną krwooku z PP. Podsawowym badaniem jes endoskopia PP z pobraniem wycinków na badanie hisologiczne w celu wykluczenia zmiany nowoworowej. 2.2.5 Ocena zaawansowania i rokowanie w raku żołądka Rokowanie w raku żołądka podobnie jak w przypadku raka przełyku zależy przede wszyskim od sopnia zaawansowania klinicznego, i w mniejszym sopniu od posaci hisologicznej. W przypadku raka zaawansowanego szanse pięcioleniego przeżycia wynoszą około 1%, naomias w przypadku raka wczesnego nawe 9%.

71 Ocena sanu miejscowego Ocena sanu miejscowego polega na określeniu wielkości guza, oraz ocenie głębokości przenikania guza przez kolejne warswy ściany żołądka. Oceny makroskopowej dokonuje się podczas badania endoskopowego. Obecność nacieku nowoworowego ograniczonego do błony śluzowej i podśluzowej odpowiada rozpoznaniu raka powierzchownego. W zaawansowanej posaci nowowór obejmuje warswę podśluzową. Oceny głębokości naciekania można dokonać za pomocą echoendoskopii lub za pomocą badania TK. W badaniu TK można również niejednokronie swierdzić naciekanie raka na narządy sąsiednie. Ocena węzłów chłonnych. W przypadku raka żołądka, przerzuy w pierwszym rzędzie pojawiają się w węzłach chłonnych okołożołądkowych, wzdłuż krzywizn żołądka. Prawdopodobieńswo ich pojawienia się zależy od miejscowego zaawansowania nowoworu. Znaczenie oceny węzłów chłonnych dla oceny rokowania zosało opisane szczegółowo w [2]. Ocena przerzuów odległych. Dla oceny isnienia przerzuów należy wykonać badania TK i USG oraz ewenualnie scynygrafię. Najczęssze lokalizacje przerzuów raka żołądka o płuca, wąroba, szpik kosny, nadnercza i mózg. Klasyfikacja zaawansowania raka żołądka. Podobnie jak w przypadku raka przełyku podsawową klasyfikacją jes klasyfikacja TNM.

72 Guz pierwony (T): TX- Brak możliwości udokumenowania nowoworu pierwonego, TO- Nie swierdza się guza nowoworowego, Tis- Rak przedinwazyjny (umor in siu): guz śródnabłonkowy, nie naciekający blaszki właściwej błony śluzowej, T1- Guz naciekający blaszkę właściwą błony śluzowej ub kankę podśluzową, T2- Guz naciekający blaszkę mięśniową lub kankę podsurowiczą, T3- Guz naciekający surowicówkę, T4- Guz naciekający przylegające narządy. Zajęcie węzłów chłonnych (N): NX Nie można udokumenować zajęcia węzłów chłonnych, NO Nie swierdza się przerzuów do regionalnych węzłów chłonnych, N1 Przerzuy do węzłów chłonnych okołożołądkowych w ilości nie większej niż 6 węzłów, N2- Przerzuy do węzłów chłonnych przy zajęciu 7-15 węzłów, N3 Przerzuy do węzłów chłonnych, przy liczbie zajęych węzłów powyżej 15. Przerzuy odległe (M): MXI- Nie można udokumenować isnienia przerzuów odległych, MO- Nie ma przerzuów odległych, M1- Swierdza się przerzuy odległe. W zależności od określenia warości TNM określa się sopień zaawansowania raka żołądka, w sposób jak przedsawiono w Tabeli 2.4.

73 Sopień Guz Węzły chłonne Przerzuy odległe Tis N M IA T1 N M IB T1 N1 M T2 N M II T1 N2 M T2 N1 M T3 N M IIIA T2 N2 M T3 N1 M T4 N M IIIB T3 N2 M T4 N1 M IV T4 N2 M T1-4 N3 M T 1-4 N-3 M1 Tabela 2.4 Określanie sopnia zaawansowania raka żołądka. Dane doyczące przeżywalności osób z rozpoznaniem raka żołądka w zależności od sadium zaawansowania opublikowane w [59] przedsawia abela 2.5. Innym czynnikiem wpływającym na rokowanie pacjena jes sopień zróżnicowania komórek nowoworowych, przy czym wyróżnia się komórki dobrze, średnio i słabo zróżnicowane. W lieraurze można znaleźć prace na ema poszukiwania rozmaiych czynników wpływających na rokowanie [95], [32].

74 n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 322 93% 93% 93% 93% 89% IA 295 93% 88% 84% 81% 78% 75% 73% 71% 7% 65% IB 4658 86% 75% 68% 62% 58% 55% 47% 47% 45% 42% II 6541 76% 55% 44% 38% 34% 3% 26% 26% 26% 26% IIIA 7481 65% 39% 27% 22% 2% 17% 16% 15% 15% 14% IIIB 233 55% 24% 14% 1% 8% 6% 5% 6% 3% 3% IV 8617 4% 17% 1% 8% 7% 6% 5% 5% 5% 5% Unknown 16,92 58% 4% 32% 28% 26% 24% 22% 21% 2% 19% Tabela 2.5 Procenowa przeżywalność w zależności od sopnia zaawansowania choroby nowoworowej. 2.2.6 Meody posępowania. W zależności od sopnia zaawansowania i umiejscowienia można sosować chirurgiczne usunięcie żołądka (gasrecomia), oraz ewenualne uzupełnianie chemio i radioerapią. Chemioerapia może być sosowana zarówno przed leczeniem jak i po leczeniu operacyjnym. Również radioerapia może być sosowana po, a nawe w rakcie operacji [1]. W osanim okresie pojawiają się doniesienia na ema sosowania szczególnie w Japonii endoskopii zarówno w celu leczenia radykalnego ( usuwanie zmian mniejszych niż 2 mm.) jak i w leczeniu paliaywnym [52].

75 3. Maemayczne modele chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego. Dla zbudowania skuecznego sysemu wspomagania decyzji diagnosycznoerapeuycznych konieczne jes sworzenie maemaycznych modeli procesów chorobowych. Uwzględniając poszczególne eapy rozwoju i posępowania w przebiegu choroby można wyodrębnić kilka osobnych podprocesów, oczywiście odpowiednio ze sobą powiązanych. Podzielenie procesu chorobowego na elemeny może się wydawać z pozoru rochę szuczne, nie mniej, moim zdaniem, jes mocno uzasadnione zarówno isonymi różnicami w sposobie formułowania celów dla zadań profilakyki, diagnosyki, erapii czy rehabiliacji, a akże względami prakycznymi ławiej modelować i analizować poszczególne podprocesy po kolei niż cały proces chorobowy od razu, chociażby z powodu zmniejszenia liczby zmiennych w pojedynczym podprocesie w sosunku do całego procesu. Isone są eż względy meryoryczne różnice w założeniach analizy diagnosycznej, czy analizy decyzyjnej przy sosowaniu zasad Evidence Based Medicine. Ponieważ w dalszej części pracy przedsawię modele maemayczne dla różnych problemów medycznych, zaem rozdział en poświęcę przedsawieniu mojej koncepcji zasad worzenia modeli dla poszczególnych, wyróżnionych przeze mnie, eapów procesu chorobowego. 3.1 Ogólny model przebiegu choroby. Cały proces przebiegu choroby podzieliłem na kilka procesów odpowiadających nauralnej hisorii choroby. Wyodrębniłem nasępujące podprocesy: Proces powsania i rozwoju choroby proces fizjopaologii, Proces profilakyczny, Proces diagnosyczny,

76 Proces przebiegu leczenia choroby - proces erapeuyczny, Proces rokowniczy, Proces rehabiliacyjny. Podział en uważam za uzasadniony zarówno różnicami klinicznymi poszczególnych zagadnień, jak i maemaycznymi różnicami modelowania poszczególnych elemenów, co zosanie przedsawione później. Proces profilakyczny Proces rokowniczy Proces rozwoju choroby Proces diagnosyczny Proces erapeuyczny Proces rehabiliacyjny Rys 3.1 Schema zależności poszczególnych podprocesów procesu chorobowego. Powyżej, na rys. 3.1 przedsawiłem schema obrazujący powiązania opisanych procesów. Oczywiście, poszczególne elemeny schemau są od siebie, w znacznym sopniu, uzależnione. 3.2 Proces profilakyki Profilakyka o inaczej zapobieganie powsawaniu i rozwojowi choroby, zapobieganie nawroom oraz powikłaniom. Proces en w pewnym sensie może być procesem leczniczym, a mianowicie profilakyka przeciwnowoworowa w przypadku raka górnego odcinka przewodu pokarmowego obejmuje akie działania jak eradykację

77 Helicobacer Pylori w przypadku raka żołądka, czy leczenie przeciwrefluksowe w przypadku raka przełyku. Dość częso leczenie sanów poprzednich jes działaniem profilakycznym przeciw chorobom o poważniejszym rokowaniu, np. leczenie refluksu zapobiega rozwojowi przełyku Barrea, a leczenie przełyku Barrea zapobiega rozwojowi raka przełyku. Podobnie w przypadku żoładka, eradykacja Helicobacer pylori zapobiega zapaleniu żołądka, kóre jes sanem przedrakowym. Nie mniej, w naszej analizie będziemy definiowali proces profilakyczny jako proces analizy i oceny czynników ryzyka, składający się z nasępujących elemenów: Scharakeryzowanie i ocena czynników ryzyka, Ocena zagrożenia rozwojem choroby, Dopasowywanie sposobu posępowania profilakycznego do poziomu zagrożenia, Przesyłanie sygnału diagnosycznego do procesu diagnosycznego lub erapeuycznego. Z prakyczno-klinicznego punku widzenia proces profilakyczny w chorobach nowoworowych polega na określeniu poziomu ryzyka i w zależności od jego warości przeprowadzaniu konroli okresowej u wybranych pacjenów lub ewenualnym posępowaniu redukującym akualny poziom ryzyka. Problemy związane z oceną czynników ryzyka o: 1. wybór isonych czynników, 2. określenie zależności między czynnikiem a wielkością ryzyka zachorowania, 3. określenie zależności (korelacji) między poszczególnymi czynnikami ryzyka, 4. określenie rodzaju ewenualnego współdziałania różnych czynników ryzyka.

78 Ocena czynników ryzyka duży Jaki jes sopień ryzyka? średni Posępowanie profilakyczno lecznicze zmniejszające ryzyko mały Koniec procesu Badania konrolne rodzaj i częsoliwość Rys 3.2 Schema procesu profilakycznego. Oczywiście pojęcia małe, średnie i duże ryzyko zależą od ewenualnych skuków rozwoju danej paologii i w związku z ym, dla każdej choroby muszą być usalane indywidualnie. Jeśli w wyniku posępowania profilakycznego okaże się, że pacjen jes już chory, o należy wdrożyć posępowanie lecznicze, co w naszym sysemie oznacza uruchomienie procesu erapeuycznego. 3.3 Proces rozwoju choroby. Z reguły z pacjenem mamy do czynienia już w rakcie choroby objawowej. Jednak, jak wiadomo, wczesne rozpoznanie choroby, szczególnie choroby nowoworowej ma częso decydujące znaczenie zarówno dla podjęcia odpowiedniego leczenia, jak i przede wszyskim dla rokowania. Zdiagnozowanie raka żołądka w sopniu przedinwazyjnym (Tis) daje 9% szansy na wyzdrowienie, naomias w przypadku swierdzenia raka zaawansowanego szansa przeżycia pięcioleniego w zależności od sadium zaawansowania maleje nawe do 1%.

79 Problem kwi w ym, że w począkowym okresie choroba rozwija się w sposób uajony. Objawy chorobowe pojawiają się dopiero w pewnym sopniu zaawansowania, częso w momencie, kiedy rokowanie jes już złe. W lieraurze można znaleźć różne meody modelowania rozwoju choroby nowoworowej za pomocą modelu logisycznego, modelu Gomperzza lub innych [12][178], [11], [12]. Ograniczeniem dla zasosowania ych modeli jes o, że modele e z reguły opisują nauralny przebieg rozwoju nowoworu (np. model logisyczny) i są opymalizowane pod kąem zgodności modelu z całym przebiegiem rozrasania się nowoworu. Jednak z punku widzenia przydaności w naszym sysemie, znacznie isoniejszy jes począkowy okres powsania i wzrosu guza, bo właściwie w ym okresie decydują się losy pacjena. Odpowiedni model dla ego okresu umożliwia sworzenie modelu procesu profilakycznodiagnosycznygo. Proces rozwoju choroby w fazie wsępnej jes w zasadzie procesem wewnęrznie nieregulowanym, zn. w okresie przedobjawowym i przed zdiagnozowaniem nie mamy możliwości wpływania na jego przebieg. Elemeny, kóre powinniśmy określić o: Określenie czynników isonych z punku widzenia rozwoju choroby, Określenie procesów fizjologicznych i paofizjologicznych prowadzących do rozwoju i przebiegu choroby, Określenie możliwych obrazów i objawów chorobowych. Poszczególne isone elemeny ego procesu rozwoju choroby o: 1. powsanie choroby / np. ransformacja nowoworowa, infekcja/ 2. rozwój obiekywny choroby czyli zmiany paomorfologiczne i paofizjologiczne w przebiegu choroby, 3. rozwój subiekywny i objawowy, czyli sympomaologia.

8 Czynnik chorobowórczy Powsanie choroby Proces paologiczny Sympomaologia Rys 3.3 Poszczególne eapy rozwoju choroby. Na powyższym schemacie przedsawiono powiązanie poszczególnych elemenów. Według ego schemau, do zajścia choroby porzebny jes czynnik chorobowórczy. Jednak nie zawsze zaisnienie czynnika sprawczego musi w konsekwencji doprowadzić do rozwoju choroby. Konak z chorobowórczymi mikroorganizmami nie musi skończyć się infekcją. Wiadomo również, że u ludzi zdrowych częso wysępują muacje nowoworowe, kóre nie prowadzą do rozwoju nowoworu. Większość z nich organizm porafi zwalczyć. Rozwinięcie się choroby może rwać różnie długo. Okres uajenia /rozwój przed wysąpieniem objawów/ może rwać, jak wynika ze źródeł, wiele la. Ponado wysępujące począkowo objawy są częso mało specyficzne, a w związku z ym w niewielkim sopniu wskazujące na powsanie danej choroby. 3.4 Proces diagnosyczny. Chory pacjen zgłasza się do lekarza z objawami, dolegliwościami, lub w wyniku wykrycia zmian podczas badań przesiewowych. Jeśli zmiany wykryo w wyniku badań profilakycznych, o najczęściej dysponujemy już diagnozą (chociaż nie zawsze).

81 Proces diagnozowania możemy podzielić na dwa eapy: diagnozowanie wsępne, dokonywane na podsawie wywiadu, oceny czynników ryzyka oraz objawów swierdzonych w badaniach fizykalnych, oraz diagnozowanie dalsze za pomocą rozmaiych badań dodakowych. W pewnych syuacjach diagnoza wsępna może być wysarczająca. Algorym posępowania diagnosycznego zosał opisany w rozdziale 1.2.2. Jeśli w danym momencie diagnoza osaeczna nie jes posawiona z wysarczającym prawdopodobieńswem, o dobieramy odpowiednie badania dodakowe w celu osiągnięcia odpowiedniego prawdopodobieńswa diagnozy /zn. uzyskania poziomu wykluczenia lub poziomu leczenia/. 3.4.1 Diagnosyka wsępna Diagnozowanie wsępne opieramy na nasępujących elemenach: Diagnosyczne czynniki ryzyka, Objawy podmioowe, Objawy przedmioowe. Diagnosyczne czynniki ryzyka są podzbiorem wszyskich czynników ryzyka. Są o czynniki, kóre należy uwzględnić przy usalaniu prawdopodobieńswa a priori dla isonych możliwych rozpoznań. Jeśli oznaczymy { r r } A =,..., - zbiór wszyskich czynników ryzyka, R 1, 2 r n o zbiór diagnosycznych czynników ryzyka będzie podzbiorem A { r r,..., r } A { r, r r } R = d, d d d k R = 1 2,..., 1 2 n gdzie k n oraz d 1, d 2,,d k n.

82 Objawy podmioowe są o inaczej objawy subiekywne. Niekóre z czynników podmioowych można rakować jako czynniki jakościowe /zarzymanie solca, pojawienie się wymioów, wymioy krwawe/ lub ilościowe (częsoliwość wypróżnień, ilość wymioów, ocena zawarości krwi w reści zwracanej). Tworząc sysem kompuerowego sysemu analizy diagnosycznej z reguły są wskazania do ego, aby zarówno czynniki jakościowe jak i ilościowe rakować jako zmienne określone niedeerminisycznie, korzysając z opisu probabilisycznego lub rozmyego. Objawy przedmioowe również mogą być opisane jako zmienne jakościowe lub ilościowe. Przy czym u również w wielu przypadkach wskazana jes przyjęcie opisu niedeerminisycznego. 3.4.2 Diagnosyka zaawansowana. Jes wiele meod diagnosycznych sosowanych w badaniach dodakowych. Generalnie możemy meody diagnosyczne podzielić na: Badania laboraoryjne, Badania czynnościowe, Badania morfologiczne. Podsawowymi badaniami morfologicznymi, z jakimi mamy do czynienia o badania hisopaologiczne oraz badania obrazowe endoskopia, ulrasonografia, scynygrafia oraz rozmaie meody obrazowania sosowane w radiologii. Ocena badań laboraoryjnych jes z reguły dość prosa, ponieważ orzymujemy wyniki, kóre co prawda mają warości deerminisyczne, ale ich znaczenie i inerpreacja w zasadzie powinna być niedeerminisyczna. Zasada inerpreacji badania ( w normie lub nie) jes w gruncie rzeczy probabilisyczna, a zakres normy jes usalany na podsawie analizy saysycznej danego pomiaru w populacji.

83 Z badań czynnościowych górnego odcinka przewodu pokarmowego można wymienić np. pomiar ciśnienia zwieracza wpusu, lub pomiary wydalania kwasów, obecnie coraz rzadziej sosowane. Ponieważ badania e nie mają żadnego znaczenia w diagnosyce onkologicznej w proponowanym sysemie analizy chorób nie uwzględniłem żadnych badań czynnościowych. Diagnosyczne Czynniki ryzyka Objawy podmioowe Objawy przedmioowe Ocena ryzyka a priori Dobór badań dodakowych Konynuowanie diagnosyki Ocena badań dodakowych Wykluczenie Leczenie proces erapeuyczny Rys. 3.4 Schema posępowania w procesie diagnosycznym. Badania morfologiczne możemy podzielić na badania hisopaologiczne i obrazowe. Badanie hisopaologicznie eż jes w zasadzie badaniem obrazowym. Ocena jes w rzeczywisości oceną obrazu mikroskopowego dokonaną przez lekarza paologa. W większości chorób nowoworowych ocena hisologiczna jes uważana

84 za najbardziej miarodajną, i najczęściej w badaniach jes rakowana jako złoy sandard, chociaż w pojedynczym badaniu wycinka czułość badania wynosi zaledwie około 3%. Inne badania obrazowe oceniają obraz albo bezpośredni /endoskopia/ albo uworzony za pomocą analizy sygnałów /ulrasonografia, omografia/. Są zasadniczo dwie możliwości uwzględnienia wyników ych badań w sysemie. Albo można oprzeć się na wynikach opisu obserwowanych zmian dokonanego poprzez lekarza przeprowadzającego i opisującego badanie, albo można dokonać kompuerowej analizy obrazu, wyznaczenia warości pewnych funkcji obrazu, i użycia ych funkcji jako paramerów diagnosycznych w naszym sysemie. Powyżej na rys. 3.4 przedsawiłem schema algorymu procesu diagnosycznego. 3.5 Proces erapeuyczny Proces erapeuyczny możemy przedsawić w nasępujący sposób. Jes o pewien proces wekorowy, o dwóch ypach składowych. Jeden yp o grupa zmiennych określających paramery sanu pacjena, a drugi yp o grupa paramerów erapii, przy czym każdy paramer odpowiada jednemu możliwemu sposobowi erapii. Oczywiście, możliwe jes wspólne wysępowanie czynników erapeuycznych, co odpowiada erapii złożonej. Zagadnienie o możemy przedsawić nasępująco. X T2 i j Niech proces erapii będzie oznaczony jako, oraz niech: T T1 X z elemenami składowymi X i T X 1 i, i =1,2, k oznaczają składowe wekora sanu, T X 2 j, j=k+1, k+2,..,n oznaczają składowe wekora erapii. Zadanie modelowania określmy nasępująco: należy znaleźć aki proces T2 wekorowy X procesu X T (,ω) i, aby zmaksymalizować prawdopodobieńswo znalezienia się rajekorii w określonym obszarze, w określonym przedziale czasu. Inaczej mówiąc chodzi nam o uzyskanie maksymalnej warości wyrażenia

85 T ( ( X ( ) ) 1,ω E Ψ (3.1) gdzie Ψ T 1 ( a,b) ( X (, )) = ( ) ( ) T1 1, jesli X ω A ω T (3.2) 1, jesli X ω A ( a,b) przy czym A jes o podzbiór przesrzeni sanów określający san zdrowia. pacjena. Oczywiście uzyskanie akiego sanu powinno odpowiadać klinicznie wyleczeniu W pewnych syuacjach problem może być sformułowany nieco inaczej. T2 Możemy posawić sobie jako cel dobranie procesu wekorowego X w aki sposób, 1 aby wekor X T (,ω) obszaru, czyli ak, aby wyrażenie znajdował się jak najdłużej na zewnąrz pewnego określonego ( X ( ) Θ) T min 1,ω, (3.3) gdzie Θ oznacza obszar kryyczny, przyjmowało warość największą. Inerpreacja kliniczna ak sformułowanego problemu oznaczać może np. urzymanie pacjena przy życiu, lub uniknięcie niepożądanego punku końcowego. Problem en można zapisać jako zminimalizowanie wyrażenia T ( ( X ( ) ) 1,ω E Ψ (3.4) przy czym warość funkcjonału możemy zapisać w posaci Ψ T1 T1 ( X ( )) = min X ( ) Θ, ω ( a, b) ω (3.5)

86 Oczywiście, zagadnienie opymalizacji można posawić w rozmaiy sposób, np. T2 ocenić funkcje koszów dla wekora X problem do minimalizacji funkcji koszów., spełniającego pewne warunki, i sprowadzić T2 Elemeny wekora X mogą być różnego ypu, zn. mogą być zarówno j dyskrene, jak i ciągłe przynajmniej w pewnych okresach czasu. Możemy podzielić paramery na: Dyskrene dwusanowe np. zabieg operacyjny, Dyskrene zarówno względem czasu jak i warości podawanie leków, Okresowo ciągłe np. podawanie leków we wlewie, inubacja i zewnęrzne oddychanie, wszczepianie elemenów radioakywnych ip. Oczywiście, sysem aki powinien być dynamiczny, zn. zmienne określające san pacjena pełnią rolę zmiennych konrolnych i w zależności od warości pozwalają, T2 w rakcie erapii, modyfikować proces X. Ocena koszów Posępowanie T2 [ X ] Paramery T1 konrolne [ X ] Rokowanie Rys 3.5. Schema procesu erapeuycznego.

87 Na rys. 3.5 przedsawiono proponowany schema procesu erapeuycznego. Włączenie modułu rokowania jes konieczne, ponieważ ocena jakości procesu erapeuycznego, dokonywana w naszym sysemie będzie maemaycznie warością oczekiwaną pewnego funkcjonału procesu erapeuycznego. Uwzględnienie na schemacie funkcji koszów może być opcjonalne. W większości wypadków ocena funkcji koszów powinna oczywiście mieć mniejsze znaczenie niż ocena dokonana poprzez rokowanie, i powinna być wykorzysywana ylko w ych syuacjach, w kórych warość oczekiwana analizowanego funkcjonału T2 przyjmuje warości bliskie dla różnych procesów X. 3.6 Proces rokowniczy Proces rokowniczy ma na celu próbę oszacowania dalszych losów pacjena. Maemaycznie możemy określić en proces jako proces obliczania warości T1 oczekiwanej wekora sanu X w określonych chwilach czasu w przyszłości. Charakerysyka procesu rokowniczego jes zasadniczą oceną jakości procesów erapeuycznego, rehabiliacyjnego, czy profilakycznego. Od poprawnego zamodelowania procesu rokowniczego w zasadniczym sopniu zależy jakość całego modelu chorobowego. Elemenami wekora procesu rokowniczego są czynniki rokownicze oraz zmienne określające paramery sanu pacjena, określone w procesie erapeuycznym, paramery sanu isone dla pacjena, nie biorące udziału w moniorowaniu pacjena oraz paramery wekora erapeuycznego. Jeśli oznaczymy X jako pewien analizowany proces chorobowy, o ocena rokowania będzie po prosu warością oczekiwaną pewnego funkcjonału ego procesu, czyli można zapisać, że Rokowanie = E( Ψ ( X )) Oczywiście, dla danego procesu mogą być określane rozmaie funkcjonały rokownicze, w zależności od ego, o jakim rokowaniu będziemy mówić ( rokowanie co

88 do życia, rokowanie co do całkowiego powrou do zdrowia, co do sprawności fizycznej, umysłowej ip.), zwracające różne warości. Opymalizacja działania całego sysemu profilakyczno-diagnosycznoerapeuyczno-rehabiliacyjnego maemaycznie rzecz biorąc sprowadza się do uzyskania opymalnej (z reguły maksymalnej) warości oczekiwanej określonego funkcjonału procesu rokowniczego. Czynniki rokownicze Paramery pacjena Działania erapeuyczne Ocena rokowania E Ψ X ( ( )) Czynniki indywidualne decyzje pacjena Rys 3.6 Schema składowych procesu profilakycznego. 3.7 Proces rehabiliacji Proces rehabiliacyjny można w sensie modelowania maemaycznego rakować jako pewien szczególny rodzaj procesu erapeuycznego, z ym, że w ym wypadku T1 mamy inny zesaw paramerów, inne składowe procesu X określania odpowiednich funkcjonałów., oraz inny sposób Z założenia, problemem rehabiliacyjnym nie są paramery oceniające sopień zaawansowania danej choroby, ale paramery oceniające sprawność wykonywania konkrenej czynności.

89 Zasadniczym efekem leczenia powinno być wyzdrowienie, więc funkcjonał powinien w zasadzie być dwusanowy. W przypadku procesu rehabiliacyjnego z reguły nie chodzi yle o osiągnięcie jakiegoś sanu, ile o zbliżenie się do pewnych warości, dlaego oceną będzie nie yle warość oczekiwana prawdopodobieńswa osiągnięcia danego zakresu, ile warość oczekiwana zmiennej określającej sopień uzyskania określonej sprawności. Przedsawiając o graficznie, miarą oceny procesu leczniczego jes prawdopodobieńswo znalezienia się losowej rajekorii w obszarze zdrowia, naomias miarą procesu rehabiliacji jes warość oczekiwana odległości d= p -p k, gdzie d określa różnicę między sanem opymalnym a sanem osiągnięym, czyli inaczej mówiąc różnicę między warościami zmiennych sanu opymalnymi dla danego pacjena, a warościami ych zmiennych uzyskanymi w procesie rehabiliacji. Przykładem może być syuacja leczenia i nasępczej rehabiliacji po urazach związanych ze złamaniami kości. Ocena leczenia może zosać dokonana poprzez swierdzenie powsania lub braku zrosu. Oceną procesu rehabiliacji będzie sopień powrou do sprawności ( np. ocena ruchomości określonego sawu ). rajekoria d p.k. p.o. Punk począkowy Obszar zdrowia Rys 3.7 Graficzne przedsawienie problemu miary procesu erapeuycznego oraz rehabiliacyjnego.

9

91 4. Zagadnienia kompuerowej analizy obrazów endoskopowych Analiza obrazów orzymanych podczas różnych badań obrazowych może być wykonywana w rozmaiy sposób, a wiedzę orzymaną na podsawie ej analizy można wykorzysywać na różnych eapach posępowania klinicznego. W rozdziale ym zosaną omówione zarówno pewne aspeky analizy obrazów, jak i przedyskuowana zosanie przydaność analizy kompuerowej obrazów endoskopowych w posępowaniu klinicznym w chorobach nowoworowych górnego odcinka przewodu pokarmowego. 4.1 Rodzaje funkcji obrazów i ich przydaność w posępowaniu klinicznym Analizując obrazy uzyskane w badaniach diagnosycznych możemy opierać się albo na opisach lekarzy badających (lub ylko opisujących wyniki badania np. badania radiologiczne), lub analizować obraz za pomocą kompuerowych sysemów rozpoznawania i analizy obrazu. W przypadku opisów zdjęć dokonywanych przez lekarzy możemy e opisy lub ich elemeny rakować jako określoną funkcję wielowarościową, inaczej mówiąc mulifunkcję, ze zbioru możliwych obrazów do zbioru opisów. Nasępnie, dla dowolnego, usalonego rozpoznania możemy określić funkcję na zbiorze opisów, przyporządkowującą warość prawdopodobieńswa wysąpienia określonego rozpoznania dla danego opisu. Należy zwrócić uwagę na fak, że ak określona funkcja wcale nie musi być ( i zwykle nie jes ) miarą prawdopodobieńswa, ponieważ suma warości funkcji dla poszczególnych obrazów, w zależności od sposobu określenia zbioru opisów, może przyjmować dowolną warość ze zbioru R +. Problem powyższy zosał zilusrowany na rys. 4.1., gdzie φ(ω) jes mulifunkcją ze zbioru obrazów do zbioru opisów, a funkcje ƒ i (φ) są funkcjami przyporządkowującymi warość prawdopodobieńswa wysąpienia i-ego rozpoznania, w przypadku uzyskania opisu badania φ.

92 Diagnoza 1 Zbiór obrazów Ω φ(ω) Zbiór opisów Φ f 1 (φ) f 2 (φ) 1 Diagnoza 2 1 Rys. 4.1 Schema budowy funkcji określających prawdopodobieńswo diagnozy, na podsawie opisu zdjęcia dokonanego przez lekarza. Na powyższym schemacie Ω - zbiór wszyskich możliwych obrazów, Φ zbiór możliwych opisów badania, φ(ω): Ω Φ - mulifunkcja odwzorowująca zbiór obrazów w zbiór opisów, odpowiada wykonaniu opisu przez lekarza. Dla każdego możliwego rozpoznania diagnozy worzymy osobną funkcję diagnosyczną ƒ i (φ). Oczywiście, z punku widzenia jakości sysemu ważne jes nie yle określanie samych funkcji φ(ω), ile wynik złożenia obu przekszałceń ƒ(φ(ω)). Tworząc kompuerowy sysem wspomagania podejmowania decyzji w oparciu o określone badanie ( w naszym wypadku badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego), uwzględniając opis dokonany przez lekarza nie porzebujemy analizować jakości odwzorowania φ(ω), ponieważ oczywisa rozmyość i niepewność, jak również ryzyko związane z popełnianiem błędów przez opisującego lekarza zosaną uwzględnione w analizie auomaycznie, o ile ylko określone warości funkcji ƒ i (φ) będą wyznaczane w sysemie na podsawie posiadanej bazy danych pacjenów. Mówiąc inaczej, określając sopień niepewności przy wyznaczaniu warości funkcji ƒ i (φ(ω)) uwzględniamy niepewność funkcji φ(ω) wynikającą z różnic w opisie badań przez różnych lekarzy. W prakyce aki sysem mógłby funkcjonować w sposób nasępujący. Mając odpowiednią bazę danych badań endoskopowych wraz z opisami oraz rozpoznaniami

93 osaecznymi, możemy obliczyć np. prawdopodobieńswo rozpoznania raka żołądka dla badania opisującego isnienie np. zmiany ypu owrzodzenia odźwiernika. Oczywiście, im więcej szczegółów opisu uwzględnimy, np. w powyższym przypadku charakerysykę brzegu i dna wrzodu, ym oszacowanie prawdopodobieńswa może być precyzyjniejsze. W przypadku zasosowania bezpośredniej analizy kompuerowej orzymanego obrazu, każdą analizę możemy sprowadzić do obliczenia warości pewnej funkcji jednej lub wielowymiarowej, i obliczenia prawdopodobieńswa danego rozpoznania w zależności od orzymanej warości funkcji. Zbiór obrazów Ω ƒ 1 (ω) ƒ 2 (ω) Diagnoza 1 1 Diagnoza 2 1 Rys. 4.2 Schema worzenia funkcji określających prawdopodobieńswo diagnozy na podsawie analizy kompuerowej obrazu. Schema worzenia funkcji określających prawdopodobieńswo diagnozy na podsawie analizy kompuerowej obrazu przedsawia rys. 4.2. 4.2 Funkcje diagnosyczne i funkcje prognosyczne obrazu Niezależnie od sposobu worzenia funkcji obrazu, w zależności od rodzaju informacji, jaką chcemy uzyskać na danym eapie posępowania klinicznego, możemy mówić o funkcjach diagnosycznych lub prognosycznych. Dla rozróżnienia ych ypów funkcji podam ścisłe definicje.

94 d Def. 4.1. Funkcja diagnosyczna obrazu ( ω) : Ω [,1] f dla określonego rozpoznania i diagnoza_i jes o funkcja określona na zbiorze obrazów (względnie opisów), kóra dla danego obrazu zwraca warość prawdopodobieńswa określonego rozpoznania. Można się w ym miejscu zasanowić nad przydanością powyższej definicji. Określona funkcja obrazu ƒ (ω):ω R n aka, kóra pozwala na różnicowanie rozpoznań, wcale nie musi przyjmować warości w przedziale [,1]. Jednak w akiej syuacji ineresuje nas zwykle nie yle sama warość akiej funkcji, ile prawdopodobieńswo określonego rozpoznania dla obliczonej warości funkcji. Inaczej mówiąc, ineresującą nas funkcją diagnosyczną jes złożenie akiej funkcji z funkcją określającą odpowiednie warości prawdopodobieńswa, czyli f d ( ) p ( ω) f f ( ω) = (4.1) d gdzie ( ω) f jes funkcją diagnosyczną zgodnie z definicją 4.1, przy czym wysępującą w ym wzorze funkcję ƒ p również zgodnie z powyższą definicją możemy nazywać funkcją diagnosyczną. Różnica polega wyłącznie na określeniu dziedziny funkcji. W pewnych zasosowaniach jednak, np. dla porzeb modelowania maemaycznego celowe może okazać używanie funkcji ( ω) f nie przekszałconej według wzoru 4.1, dlaego eż w pewnych syuacjach wygodniejsze może być zasosowanie szerszej definicji funkcji diagnosycznej. Def. 4.2. Funkcja diagnosyczna obrazu (w szerszym znaczeniu) f d ( ): Ω R i ω dla określonego rozpoznania diagnoza_i jes o funkcja określona na zbiorze obrazów (względnie opisów), kóra jes monooniczna dla obrazów względem warości prawdopodobieńswa określonego rozpoznania. Pojęcie funkcji diagnosycznej obrazu wprowadzonej przeze mnie w ym rozdziale jes podobne, ale nie zupełnie jednoznaczne z klasycznym pojęciem funkcji klasyfikującej z eorii klasyfikowania obrazów. Oóż, jeżeli zamias rozparywać

95 funkcje w sposób przedsawiony na rys. 4.1 rozparywalibyśmy rozkład prawdopodobieńswa rozpoznań dla konkrenego opisu badania, przy czym odpowiednie warości prawdopodobieńswa rozpoznań d i wynoszące p(d i ) opiszemy wzorem φ ( d i ) f ( φ ) p =, (4.2) i wedy p φ ( d i ) będzie rozkładem prawdopodobieńswa, a w przypadku kompuerowej analizy obrazu orzymamy klasyczny problem klasyfikacji obrazów. Podana przeze mnie definicja funkcji diagnosycznej obrazu ma jednak w przypadku analizy obrazów klinicznych lepsze uzasadnienie. W wielu przypadkach, isonym z punku widzenia procesu diagnosycznego opisanego w rozdziałach 1.2 oraz 3.4, jes nie yle problem właściwej klasyfikacji obrazu, ile wykluczenie możliwości zaklasyfikowania obrazu do pewnej wyróżnionej klasy (wykluczenie rozpoznania) lub powierdzenie zakwalifikowania obrazu do określonej klasy (powierdzenie rozpoznania). Pierwsza syuacja kliniczna zachodzi przy diagnosyce prowadzonej w celu wykluczenia prakycznie każdej choroby nowoworowej, w szczególności raka przełyku lub żołądka. Mając określoną funkcję ƒ d (ω) według definicji 4.1 możemy obliczyć współczynnik ilorazu szans dla esu diagnosycznego oparego na analizie obrazu, kórego warość dla obrazu ω wynosi ( ω) d ( ω) d f OR =. (4.3) 1 f Drugim rodzajem funkcji, kóry można rozparywać w analizie obrazów medycznych o funkcje prognosyczne. p Def. 4.3. Funkcja prognosyczna obrazu ( ω) f jes o funkcja, określona na zbiorze obrazów, kórej warości określają prawdopodobieńswo określonego sanu w określonej chwili przyszłości, czyli

96 f p ( ) µ ( ω) f f ( ω) =, (4.4) gdzie ( ω) φ = f - dowolna funkcja obrazu, ( φ) µ f - funkcja prawdopodobieńswa określona na zbiorze warości funkcji f ( ω), określająca warość prawdopodobieńswa uzyskania określonego punku końcowego w określonej chwili. Klasycznym przykładem funkcji prognosycznej, z klinicznego punku widzenia, jes prawdopodobieńswo przeżycia pięcioleniego sosowane powszechnie do oceny rokowania pacjenów onkologicznych. Zdefiniuję eraz pojęcie procesu prognosycznego. Def. 4.4 Procesem prognosycznym nazywamy proces sochasyczny, opisany w sposób nasępujący: niech X wekor sanu pacjena, [, T], gdzie T określony horyzon czasowy. Wedy ω p ( ω) f ( ω) X, =. (4.5) Dokładna definicja procesu sochasycznego zosanie przedsawiona w rozdziale piąym. Można u zwrócić uwagę na fak, że w prakyce zależność (4.5) lepiej czasem wykorzysywać w kierunku odwronym, zn. mając określony proces obliczać w odpowiednich chwilach czasu funkcje prognosyczne. Pozwoli o na wykorzysanie w prognozowaniu nie ylko warości akualnych paramerów obrazu, ale również uwzględnienie dynamiki zmian pewnych paramerów w obliczniu warości funkcji prognosycznej.

97 4.3 Przydaność funkcji obrazu w analizie diagnosycznej i analizie decyzyjnej Przydaność analizy obrazu zarówno w diagnosyce jak i we wspomaganiu podejmowania decyzji w medycynie zależy w dużym sopniu od rodzaju problemu. Dlaego w ym miejscu posaram się przeanalizować wyłącznie przydaność analizy kompuerowej obrazów endoskopowych górnego odcinka przewodu pokarmowego w analizie diagnosycznej i analizie decyzyjnej w chorobach nowoworowych przewodu pokarmowego. 4.3.1 Diagnosyka raka przełyku i żołądka. W diagnosyce nowoworowej przydaność szczegółowej analizy obrazu przełyku i żołądka wydaje się wąpliwa. Jak zosało o przesawione w rozdziale 1.2.2 w diagnosyce mamy dwa podsawowe zagadnienia wykluczanie i powierdzanie rozpoznania. Rozważając problem wykluczenia choroby nowoworowej można zauważyć, że w począkowym sadium rozwoju raka zmiany są bardzo mało specyficzne, mogą być podśluzówkowe, i wedy ylko pobranie wycinka może nam jednoznacznie odpowiedzieć, czy w zmianie isnieją komórki nowoworowe. Znalezienie funkcji obrazu pozwalającej na wykluczenie choroby nowoworowej w sadium począkowym, chociaż nie można ego wykluczyć w sposób jednoznaczny, wydaje się mocno wąpliwe, chociażby z ego powodu, że brak zmian powierzchniowych w śluzówce przełyku wcale nie wyklucza isnienia procesu nowoworowego w głębszych warswach kanki [13]. Trochę inaczej wygląda kwesia powierdzania rozpoznania nowoworu przełyku lub żołądka. Nawe gdyby udało się określić pewną funkcję diagnosyczną obrazu pozwalającą na rozpoznanie raka przełyku lub żołądka z podobną czułością do badania hisopaologicznego, o i ak nie pozwoliłoby o zrezygnować w diagnosyce onkologicznej z pobierania wycinków na badania hisopaologiczne. Badanie hisopaologiczne jes niezbędne ze względu na konieczność określenia ypu hisopaologicznego nowoworu jak i sopnia zróżnicowania komórek nowoworowych,

98 co ma duży wpływ na rokowanie jak i na decyzje, co do posępowania. Dlaego pomimo ego, że być może udałoby się uworzyć pewne funkcje diagnosyczne dla powierdzania rozpoznania, poszukiwanie ich jes w obecnej chwili bezcelowe. Syuacja w przyszłości może się zmienić, o ile zosanie powierdzona przydaność badań mikroendoskopowych, i o ile wyniki akiej diagnosyki będą porównywalne z wynikami klasycznych badań hisopaologicznych. 4.3.2 Analiza decyzyjna w raku przełyku i żołądka Posępowanie w chorobach nowoworowych zależy od ypu nowoworu, sopnia zróżnicowania komórek, jak i przede wszyskim sopnia zaawansowania klinicznego nowoworu. Typ hisologiczny nowoworu i sopień jego zróżnicowania zosaje określony w badaniu hisopaologicznym. Sposób określenia sopnia zaawansowania klinicznego raka żołądka i przełyku przedsawiłem w rozdziale 2. Jak z ego wynika, sopień zaawansowania nowoworu nie może być określony na podsawie oglądania przełyku lub żołądka, ponieważ o, co możemy zobaczyć w badaniu endoskopowym nie daje nam informacji na en ema. Dla określenia sopnia zaawansowania klinicznego raka przełyku lub żoładka konieczne jes wykonanie innych badań obrazowych (echoendosopia, TK, USG, scynygrafia), kóre pozwolą nam ocenić głębokość nacieku nowoworowego, zajęcie węzłów chłonnych czy isnienie przerzuów do innych narządów. Ponieważ ocena endoskopowa zmian w przypadku swierdzonego raka przełyku lub żołądka nie daje nam podsawowych informacji na ema sopnia zaawansowania nowoworu, dlaego nie ma ona w zasadzie wpływu ani na rokowanie, ani na analizę decyzyjną w przypadku raka.

99 5. Modelowanie procesów chorobowych za pomocą sochasycznych równań różniczkowych (SRR) Profilakyka endoskopowa chorób nowoworowych przewodu pokarmowego zdecydowanie poprawia wyniki leczenia i wskaźniki przeżycia pięcioleniego u pacjenów u kórych wcześnie odkryo zmiany nowoworowe. Z drugiej srony, wykonywanie okresowych badań konrolnych u wszyskich pacjenów wydaje się ekonomicznie nieuzasadnione. Doychczasowe próby uworzenia sysemu selekcji pacjenów, kórzy powinni przechodzić akie badania [92], [56], nie zakończyły się pełnym sukcesem. Jednocześnie, rozważając możliwości modelowania przebiegu i wyznaczania ryzyka za pomocą obliczania pewnych funkcjonałów rozwiązań sochasycznych równań różniczkowych uważam, że możliwe jes sworzenie jednego sysemu zarówno dla profilakyki jak i analizy decyzyjnej w oparciu o modelowanie sochasycznych równań różniczkowych. W rozdziale ym przedsawię eorię porzebną do uworzenia sochasycznych równań różniczkowych, opisujących przebieg poszczególnych eapów choroby i posępowania klinicznego. 5.1 Podsawowe pojęcia analizy sochasycznej Ponieważ w dalszej części pracy będę wykorzysywał pojęcia analizy sochasycznej i sochasycznych równań różniczkowych, worząc za ich pomocą modele przebiegu chorób, zaem dla wprowadzenia do opisu modeli worzonych w dalszej części pracy konieczne jes przedsawienie pewnych pojęć z eorii analizy sochasycznej. 5.1.1 Podsawowe pojęcia eorii procesów sochasycznych Przedsawione u informacje o definicje podsawowych pojęć z zakresu eorii procesów sochasycznych. Można je znaleźć w większości podręczników doyczących analizy sochasycznej, ale ponieważ eoria a nie jes powszechnie znana nawe wśród

1 maemayków, dlaego posanowiłem przyoczyć uaj definicje porzebne do zrozumienia dalszej części pracy. Definicja 5.1 Niech Ω- przesrzeń zdarzeń elemenarnych, F- określona σ-algebra podzbiorów Ω, a P miara probabilisyczna określona na przesrzeni mierzalnej (Ω,F). Procesem sochasycznym na przesrzeni probabilisycznej (Ω,F,P) o warościach w przesrzeni mierzalnej (R d, Bor(R d ) ), nazywamy dowolną funkcję Χ(,ω) :TxΩ R d aką, że dla każdego T Χ :Ω R d jes wekorem losowym. Oznaczenie Bor(R) oznacza σ-algebrę borelowską podzbiorów zbioru R. Ujmując inaczej można przyjąć, że proces sochasyczny o dowolna rodzina {Χ : T} zmiennych losowych. R d będziemy nazywać przesrzenią sanów procesu. W naszym wypadku (Ω,F,P) jes przesrzenią probabilisyczną sanów pacjena, T oznacza przedział czasu, naomias R d jes przesrzenią, opisującą wszyskie możliwe sany obserwowanych paramerów w rakcie procesu chorobowego. W dalszej części rozdziału każdy proces chorobowy jak i poszczególne elemeny ego procesu ( parz rozdział 3 ) będziemy rakowali jako pewne procesy sochasyczne. Definicja 5.2 Niech T będzie półprosą lub odcinkiem. Mówimy, że Χ jes procesem mierzalnym, jeżeli Χ: ( TxΩ, Bor(T) x F) (R d, Bor(R d )) jes odwzorowaniem mierzalnym. Inuicyjnie, w naszym modelu można zinerpreować proces mierzalny jako aki proces, dla kórego mając określony wekor paramerów sanu R d w sposób jednoznaczny możemy określić, kóre sany w przesrzeni (Ω,F,P) są reprezenowane poprzez en wekor. Jeśli dla procesu X(,ω) usalimy ω, czyli konkreny przypadek choroby, o orzymamy funkcję wekorową jednej zmiennej X ω (), czyli przebieg sanu pacjena w czasie. W analizie sochasycznej aki przebieg nazywamy rajekorią (realizacją) procesu sochasycznego.

11 Definicja 5.3 Trajekorią procesu X nazywamy funkcję Χ ω : T R d aką, że X ω ()=X(,ω). Inaczej mówiąc, rakujemy ω jako usalony paramer procesu X. W naszych modelach T będzie oznaczało po prosu czas. Jeśli zamias ω usalimy, o orzymamy X (ω) czyli po prosu wekor losowy X w chwili. Wekor en możemy inerpreować jako wekor, kórego składowe sanowią paramery sanu pacjena o odpowiednich rozkładach prawdopodobieńswa w zadanej chwili czasu. Kolejnym ważnym pojęciem jes pojęcie procesu sochasycznego o przyrosach niezależnych. Definicja 5.4 Proces sochasyczny X(,ω) jes procesem o przyrosach niezależnych, jeżeli dla dowolnych < 1 <...< n zmienne losowe X( o ), X( 1 )-X( ),..., X( n )-X( n-1 ) są niezależne. Procesy, względem kórych będziemy worzyli modele SRR będą procesami o przyrosach niezależnych, naomias sam proces chorobowy z reguły nie jes procesem o przyrosach niezależnych, np. wzros guza w kolejnym okresie czasu jes oczywiście zależny od rozwoju choroby w okresie wcześniejszym. 5.1.2 Porównywanie procesów W większości syuacji nie jes isone określanie warości procesu w każdym pojedynczym punkcie, ale wysarczy, jeśli posługujemy się procesem prawie akim samym. Mamy kilka sposobów porównania procesów. Definicja 5.5 Niech odpowiednio X={Χ ; T} oraz Υ={Υ ; T} będą określonymi procesami sochasycznymi na (Ω,F,P), o warościach w (R d, Bor(R d )). Mówimy, że procesy Χ, Υ mają e same rozkłady skończenie wymiarowe, jeżeli n N 1 < 2 <... < n d n B Bor ( R ) i T, i= 1,2,..., n P (( Χ, Χ,..., ) B) P((,,..., 1 Χ 2 = Υ n Υ 1 Υ 2 n ) B). (5.1)

12 Definicja 5.6 Niech Χ={Χ ; T} oraz Υ={Υ ; T} będą procesami sochasycznymi na (Ω,F,P), o warościach w (R d,bor(r d )). Mówimy, że procesy Χ, Υ są sochasycznie równoważne lub, że Χ jes modyfikacją Υ, jeżeli P( Χ = Υ ) = 1, (5.2) T lub zapisując inaczej T ({ ω : X ( ω ) = Y ( ω )}) = 1 P. (5.3) Inaczej mówiąc, modele przebiegu procesu chorobowego są równoważne sochasycznie, o ile w dowolnej chwili czasu warości wekora R d w obu modelach są równe z prawdopodobieńswem 1. Definicja 5.7 Niech Χ={Χ ; T} oraz Υ={Υ ; T} będą procesami sochasycznymi na (Ω,F,P), o warościach w (R d, Bor(R d )). Mówimy, że procesy Χ, Υ są nierozróżnialne, jeżeli. lub inaczej zapisując P Χ Υ ( = ; ) = 1, (5.4) T ({ ω : X ( ω) = Y ( ω) }) = 1 P. (5.5) T Modele procesu chorobowego są nierozróżnialne, o ile prawdopodobieńswo akiego przebiegu choroby, dla kórego wekory paramerów w dowolnym momencie czasu są równe jes równe 1. Oczywiście, jeśli procesy X, Y są nierozróżnialne, o są sochasycznie równoważne, a jeśli są sochasycznie równoważne, o mają e same rozkłady skończenie wymiarowe.

13 5.1.3 Pojęcie filracji Filrację możemy uważać za rodzinę {F } T σ-ciał, przy czym σ-ciało F można inerpreować jako wiedzę, kórą możemy dysponować w momencie. Definicja 5.8 Niech (Ω,F,P) będzie przesrzenią probabilisyczną. Rodzinę {F } T σ-ciał nazywamy filracją, jeśli spełnione są warunki F F, T s, T ( s < ) F F. s (5.6) Definicja 5.9 Niech {F } T będzie filracją. Mówimy, że Χ={Χ, T} jes {F }-adapowalny, jeżeli dla każdego T zmienna losowa Χ jes F -mierzalna. Definicja 5.1 Mówimy, że proces X={X, } jes progresywnie mierzalny względem filracji {F }, jeżeli dla każdego odwzorowanie d d ( ) X ( ) ( R Bor( R ) ( x) [, ] Ω, Bor( [, ] F ) s, ω, (5.7) s jes mierzalne. Definicja 5.11 Mówimy, że filracja {F } T jes prawosronnie ciągła, jeśli F = F, (5.8) gdzie F I F. (5.9) = + ε ε >

14 Definicja 5.12 Filracją nauralną procesu X nazywamy filrację określoną w sposób nasępujący X { F = ( X s ; s T i s ) } T σ. (5.1) Definicja 5.13 Niech (, F, P) N = { A Ω : A B P( B) = }. Mówimy, że (, F, P) Ω będzie przesrzenią probabilisyczną oraz B F przesrzenią zupełną, jeśli N F. Ω jes Definicja 5.14 Niech ( Ω, F, P) będzie przesrzenią probabilisyczną oraz { F } T * filracja. Filrację F = σ ( F N ) { } T F. Definicja 5.15 Funkcję : Ω T { } filracji { F }, jeżeli { } T nazywamy rozszerzeniem filracji τ nazywamy momenem zarzymania względem T { } F τ. (5.11) W ym miejscu można pokusić się o pewne rozważania związane z inerpreacją pojęcia momenu zarzymania w modelu choroby. Jeśli określimy funkcję τ: ω Ω T w sposób nasępujący dla danego przebiegu choroby ω niech τ(ω)= oznacza momen powsania choroby (np. momen ransformacji nowoworowej), o dla procesu obserwowanego z punku widzenia lekarza czy pacjena, funkcja a niesey nie jes momenem zarzymania. Inaczej mówiąc, nie możemy w dowolnym momencie czasu powiedzieć, czy czynnik chorobowy zadziałał czy nie. Z drugiej srony jes oczywise, że dla dowolnego obiekywnie fak en nasąpił lub nie, i jakość worzonego modelu choroby nowoworowej zależy właśnie od możliwie dokładnego określenia warości ej funkcji. Można sobie wyobrazić, że w przyszłości, jeśli mielibyśmy echniczne możliwości swierdzenia isnienia nawe pojedynczej komórki nowoworowej danego

15 ypu, o moglibyśmy pokusić się o sworzenie modelu, dla kórego określona powyżej funkcja miałaby własność sopu (była momenem zarzymania). W wielu jednak syuacjach isone funkcje mają aką własność. Np. zaisnienie dużego krwooku z przewodu pokarmowego. Na koniec podam jeszcze definicje funkcji i procesu o skończonej wariacji. Definicja 5.16 Niech ƒ:[, ) R będzie funkcją prawosronnie ciągłą, i niech π={= < 1 < < n =}. Zdefiniujmy n 1 = ( f ) = f ( ) f ( ) S π. (5.12) i+ 1 i Mówimy, że ƒ ma wariację skończoną, jeżeli dla każdego [, ) zachodzi f ( ) < π = sup S f. (5.13) π Funkcję ƒ nazywamy wariacją funkcji ƒ. Definicja 5.17 Proces X(,ω), [, ) jes procesem o wariacji skończonej, jeżeli jes {F }- adapowalny oraz dla prawie wszyskich ω Ω rajekorie X (ω) są funkcjami rzeczywisymi, prawosronnie ciągłymi, o skończonej wariacji. 5.2 Maryngały i półmaryngały W analizie sochasycznej posługujemy się z reguły pewnymi klasami procesów o specjalnych właściwościach. Takimi podsawowymi klasami są maryngały oraz półmaryngały.

16 Definicja 5.18 Niech M będzie procesem na pewnej przesrzeni probabilisycznej (Ω,F,P) i niech {F } T będzie filracją. Mówimy, że M jes maryngałem względem {F } T, jeżeli 1. E M <, T 2. M jes F adapowalna, T s < E X F = X 3. ( ) ( s ) s s, T. Możemy powiedzieć, że maryngał jes procesem adapowalnym o ograniczonej warości oczekiwanej, dla kórego warość oczekiwana w dowolnym punkcie przyszłości jes równa warości akualnej. Jeśli chodzi o dwa pierwsze warunki, o sosunkowo ławo możemy ak określić modele aby spełniały e założenia. Dla spełnienia rzeciego warunku musielibyśmy określić model w aki sposób, aby warość oczekiwana zmian paramerów w czasie była zerowa zn., aby uzasadnione było założenie o sabilnym sanie zdrowia pacjena. W zasadzie proces aki mógłby być maryngałem ylko przy założeniu pacjena zdrowego lub, gdyby choroba osiągnęła pewien san, nie ulegający już zmianom, co w naszych modelach nie jes spełnione. Dlaego proces chorobowy nie jes maryngałem. Nawe poszczególne podprocesy jak proces profilakyki, proces erapeuyczny, czy proces rehabiliacyjny nie są maryngałami. Definicja 5.19 Podmaryngałem nazywamy proces X={X, T [, )}, jeśli są spełnione warunki 1-2 definicji 5.18 oraz zachodzi s, T ( s < ) E( X Fs ) X s. (5.14) Nieleczony proces nowoworowy możemy oczywiście uważać za podmaryngał. Warość oczekiwana sopnia zaawansowania nieleczonej choroby nowoworowej w przyszłości zawsze rośnie.

17 Definicja 5.2 Nadmaryngałem nazywamy proces X={X, T [, )} jeśli są spełnione warunki 1-2 definicji 5.18 oraz zachodzi s, T ( s < ) E( X Fs ) X s. (5.15) Oczywise jes, że maryngały są jednocześnie pod- i nadmaryngałami. Jeśli proces jes jednocześnie nad- i podmaryngałem, o jes maryngałem. Szerszą klasę procesów worzą ak zwane półmaryngały. Są o procesy, kóre można wyrazić jako sumę maryngału (lub lokalnego maryngału, def. 5.21) i procesu o wariacji skończonej. Definicja 5.21 Niech X = { X F ; < } P ( X = ) 1 = względem { } każdego 1, będzie procesem spełniającym warunek. Jeśli isnieje niemalejący ciąg momenów zarzymania n F aki, że { X = X F ; < } Tn n oraz P ( lim T = ) = 1 n n, jes maryngałem dla, o mówimy, że X jes lokalnym maryngałem ( loc X M ). W szczególności, każdy maryngał jes lokalnym maryngałem. Definicja 5.22 Półmaryngałem nazywamy proces X = { X F ; < } przedsawić w posaci,, kóry można X = X + A + B C ; <, (5.16) gdzie A jes lokalnym maryngałem, a B i C są procesami niemalejącymi, adapowalnymi względem filracji F, kórych rajekorie są prawosronnie ciągłe i posiadają lewosronne granice.

18 Precyzyjniejszy opis różnych klas procesów można znaleźć w [77] i [118]. W naszych modelach procesy będą opisywane jako SRR względem półmaryngałów. Podsawowe procesy akie jak proces Wienera, process Poissona, a akże proces Levy ego są półmaryngałami [118]. 5.3 Wybrane procesy sochasyczne Przedsawię u pokróce podsawowe procesy, kórych później będę używać do worzenia modeli procesów chorobowych za pomocą SRR. 5.3.1 Proces Wienera Definicja 5.23 Proces = { W, > } W nazywamy sandardowym jednowymiarowym procesem Wienera, jeżeli 1. ( W = ) 1 P, = 2. W ma przyrosy niezależne [def. 5.4], 3. W W N(, s), s 4. P({ω:W(ω) jes ciągła})=1 ( prawie wszyskie rajekorie procesu W są ciągłe). Proces Wienera jes maryngałem względem swojej filracji nauralnej, bo X X X ( W Fs ) = E( W Ws + Ws Fs ) = E( W Ws Fs ) + Ws = E( W Ws ) + Ws Ws E =. (5.17) W związku z ym, że analizowane przez nas procesy będą z reguły wielowymiarowe, podam definicję wielowymiarowego procesu Wienera:

19 Definicja 5.22 Niech µ będzie miarą probabilisyczną na Bor(R d ). Mówimy, że proces W 1 2 d 1 2 d ( W, W,..., W ) = {( W, W,..., W ), } = jes d-wymiarowym procesem Wienera o rozkładzie począkowym µ, o wekorze warości oczekiwanych m=(,,., ) i macierzy kowariancji σ=[σ ij ], jeżeli 1. P(W A) = µ(a) dla dowolnego A Bor(R d ), 2. W ma przyrosy niezależne, zn. dla dowolnych < 1 <...< n zmienne W, W W,,..., 1 W W 2 W 1 n W są niezależne, n 1 3. dla dowolnych s W -W s ma rozkład normalny N(, (-s)σ ) zn. E(W -W s ) = (,,...,) oraz cov i i j j ( W W, W W ) = ( s) σ i, j, s 4. P({ω: W(ω) - jes ciągła }) =1. s W prakyce posługujemy się najczęściej procesem Wienera o jednoskowym odchyleniu sandardowym (σ =1), czyli zw. sandardowym procesem Wienera. Definicja 5.23 Sandardowym procesem Wienera nazywamy proces Wienera o macierzy kowariancji I d (macierz jednoskowa rozkładzie wymiarach dxd) i rozkładzie począkowym δ. Szczegółowy opis właściwości procesu Wienera można znaleźć w [15]. 5.3.2 Proces Poissona W naszych modelach, w wielu syuacjach, będziemy opisywali procesy skokowe, za pomocą kórych opisujemy zajście lub nie zajście pewnego zdarzenia w określonym odcinku czasu. Do symulowania procesów skokowych będziemy używać procesu Poissona.

11 λ λ Definicja 5.26 Proces N = { N, } nazywamy procesem Poissona z paramerem λ>, jeżeli λ 1. ( N = ) 1 2. 3. P, = λ N ma przyrosy niezależne, N λ N λ s λ ( s ) ~ P dla dowolnych s<, 4. P({ω:N λ (ω) jes prawosronnie ciągła i ma lewosronną granicę})=1. Proces Poissona nie jes maryngałem ylko podmaryngałem. Jednakże, jeśli jes procesem Poissona, o proces ~ N λ = N λ λ jes maryngałem [131]. λ N Definicja 5.27 Jeśli ~ N λ = N λ λ N jes procesem Poissona z paramerem λ, o proces λ nazywamy skompensowanym procesem Poissona. Ponieważ w dalszej części pracy przy modelowaniu procesów chorobowych będę porzebował procesu dyskrenego, dla kórego prawdopodobieńswo wysąpienia skoku w pewnym obszarze zmienia się w zależności od warości wybranych paramerów, zdefiniuję pojęcie procesu quasi-poissona. Definicja 5.28 Proces ˆ będziemy nazywać procesem quasi-poissona z paramerem ( ) N λ zmiennym w czasie, określonym funkcją λ()> jeśli: 1. 2. ( ) ( ˆ N = ) = 1 P λ, ˆ ma przyrosy niezależne, ( ) N λ 3. Nˆ ˆ N ~ 2 1 λ( s ) λ( s ) ( λ( s )) 2 1 P ds dla dowolnych 1 < 2, gdzie ( ( s) )ds P λ jes rozkładem Poissona z paramerem λ(s)ds. 4. P({ω:N λ (ω) jes prawosronnie ciągła i ma lewosronną granicę})=1.

111 Proces ak określony jes procesem Poissona w przypadku λ(s)=cons. W ogólnym przypadku proces en jes procesem niemalejącym, więc korzysając z definicji 5.22 możemy powiedzieć, że ak określony proces jes półmaryngałem. W lieraurze można spokać podobnie zdefiniowane pojęcia pod nazwą niejednorodny proces Poissona, lub proces Poissona o zmiennej inensywności. 5.3.3 Proces Levy ego Bardziej ogólnym rodzajem procesów, kóre częso lepiej modelują procesy biologiczne [73] są procesy Levye go. Definicja: 5.29 Proces = { L, > } β, σ, µ, jeżeli L nazywamy procesem Levy ego z paramerami α, gdzie ( σ, β µ ) α, 1. ( L = ) 1 P, = 2. L ma przyrosy niezależne (def. 5.4), 1/ α (, β µ ) 3. L L S σ ( s), s α, S - rozkład α-sabilny o paramerach α, β, µ, σ, oznaczających odpowiednio indeks sabilności, paramer skośności, paramer skali, oraz paramer przesunięcia. Jako L α będziemy dalej oznaczać proces, dla kórego L α α s α / ( s),,) 1 α L S. Oczywiście proces Wienera dla paramerów α=2., β=, jes szczególnym przypadkiem procesu Levy ego. Trajekorie procesu Levy ego nie muszą być ciągłe ( [74], [73], [72]). Proces Levy ego jes maryngałem, jeśli jes procesem symerycznym, zn. β=µ=. W każdym przypadku proces Levy ego jes półmaryngałem [118].

112 5.4 Podsawy eorii sochasycznych równań różniczkowych W dalszym ciągu będziemy rozważali równania względem procesów opisanych powyżej. Ogólnie, SRR możemy przedsawić w posaci całkowej [6] X ( ) X + b s, X ( s) ( ) ds + ( s, X ( s ) dz( ), [, ) = σ s, (5.18) lub w posaci różniczkowej [6][6] ( ) b(, X ( ) ) d + σ ( X ( ) ) dz( ) dx =,, (5.19) gdzie X() pewien proces sochasyczny, Z() pewien określony półmaryngał oraz b:[, ) R d R d i σ:[, ) R d R d R d są funkcjami mierzalnymi. Definicja 5.3 Mówimy, że X={X, } jes mocnym rozwiązaniem równania ( ) b(, X ( ) ) d + σ ( X ( ) ) dz( ) dx =, (5.2) na przesrzeni (Ω,F,P), z warunkiem począkowym x R d i zadanym procesem Z ( ), jeżeli 1)X jes {F } mierzalne, gdzie {F }jes sandardowym rozszerzeniem filracji nauralnej F ( [77][67]), 2) P(X =x ) =1, 2 { } s s ds < = 1 dla i = 1,2,...,d ; j = 1,2,..., r. P σ, i ij 3) b ( s, X ) + ( s, X ) 4) dla i=1,2,...,d r i ij + s s s j= 1 o j i ( s, X ) dz + b ( s, X ) ds, [, ) p.w. i X = x σ,

113 w skrócie X + + ( s, X ) dz b( s, X ) = x σ s s s ds. o Ogólnie można powiedzieć, że silne rozwiązanie SRR o pewna zależność X=ƒ(Z) aka, że dla konkrenego procesu Z spełniającego określone założenia orzymujemy jednoznacznie określony proces X spełniający warunki równania. Nie zawsze isnieje silne rozwiązanie SRR, dlaego definiujemy zw. słabe rozwiązania SRR. Definicja 5.31 Słabym rozwiązaniem równania X + +, ( ) = X b( s X ( s) ) ds ( s X ( s) ) dz( s), σ (5.21) jes rójka (X,Z), (Ω,F,P), {F }, gdzie (Ω,F,P) jes przesrzenią probabilisyczną, {F }jes filracją, Z danym półmaryngałem względem {F }, a X spełnia warunki 2-4 definicji 4.24. Inuicyjnie, szukając mocnego rozwiązania mamy zadaną przesrzeń probabilisyczną (Ω,F,P), filrację {F } i półmaryngał Z(), dla kórych isnieje odpowiedni proces X, naomias szukając rozwiązania słabego szukamy dowolnej przesrzeni probabilisycznej, i dowolnego półmaryngału, dla kórego isnieje proces spełniający warunki równania. Oczywiście, każde rozwiązanie mocne jes jednocześnie rozwiązaniem słabym. Z naszego punku widzenia, w modelowaniu procesów chorobowych, ineresują nas wyłącznie rozwiązania modelu w zadanej przesrzeni probabilisycznej, zn. że ineresują nas wyłącznie rozwiązania mocne.

114 5.4.1 Sochasyczne równanie różniczkowe Io Niech (X R d ; [O,T]) będzie procesem dyfuzji zdefiniowanym przez nasępujące sochasyczne równanie różniczkowe Iô : (, X ) d + σ ( X ) dw dx = b,, (5.22) gdzie (W R d, [, T]) jes d-wymiarowym sandardowym procesem Wienera. Definicja 5.32 Mówimy, że rozwiązanie SRR jes mocno jednoznaczne, jeżeli dla dowolnego x R d i dowolnego procesu Wienera W na pewnej dowolnej przesrzeni (Ω,F,P) oraz jeżeli X 1, X 2 są mocnymi rozwiązaniami (5.21) na (Ω,F,P), z warościami począkowymi x i procesem W, o są one nierozróżnialne (def 5.7), czyli P 1 ( X = X 2, [, ) ) = 1. (5.23) Definicja 5.33 Mówimy, że rozwiązanie SRR jes słabo jednoznaczne, jeżeli dla warunków podanych w definicji 5.32, procesy X 1, X 2 są rozwiązaniami (5.21) na (Ω,F,P), z warościami począkowymi x i procesem W, o mają one e same rozkłady skończenie wymiarowe (def. 5.5). W analizowaniu modeli sochasycznych i sosowaniu numerycznych algorymów obliczeniowych isone jes założenie o isnieniu rozwiązania danego problemu. W ym przypadku można przyoczyć nasępujące wierdzenie: Twierdzenie 5.1 (O isnieniu i jednoznaczności rozwiązania SRR) Załóżmy, że dla równania (5.21) spełnione są nasępujące warunki: 1. b(,x), oraz σ(,x) są mierzalne na [,T]xR d,

115 2. spełniony jes warunek Lipschiza, zn. isnieje K> akie, że dla dowolnych, x, y, b ( x) b(, y) K x y,, (, x) σ (, y) K x y σ, 3. isnieje K> akie, że dla dowolnych, x, y, 2 2 2 (, x) K ( 1 x ), 2 2 2 (, x) K ( 1+ x ) b + σ. Wedy SRR (5.21) ma jednoznaczne mocne rozwiązanie X() spełniające warunek T 2 ( X ) < sup E. (5.24) Dowód wierdzenia można znależć w [81]. W przypadku, jeśli nie są spełnione powyższe warunki, o można korzysać z innych wierdzeń o isnieniu i jednoznaczności rozwiązań równania (5.21). Twierdzenia akie można znaleźć np. w [36]. 5.4.2 Równanie różniczkowe względem procesu Poissona posać Równanie różniczkowe względem skompensowanego procesu Poissona ma ~ λ dx ( ) = b(, X ( )) d + σ (, X ( )) dn ( ), (5.25) ~ gdzie N λ ( ) jes skompensowanym procesem Poissona (def. 5.25). Twierdzenie jak i zarys dowodu o isnieniu i jednoznaczności rozwiązania powyższego równia można znaleźć w ( [73], w. D.5.3). Ponado, ponieważ skompensowany proces Poissona jes półmaryngałem, o do powyższego równania odnosi się również wierdzenie (5.2).

116 W modelach chorobowych częso będę używał raczej nieskompensowanych procesów Poissona lub procesu quasi-poissona. Dla procesu Poissona mamy λ dx ( ) = b(, X ( )) d + γ (, X ( )) dn ( ) (5.26) a dla procesu quasi-poissona ˆ ( ) dx ( ) = b(, X ( )) d + γ (, X ( )) dn λ ( ). (5.27) Ponieważ wszyskie e równania są równaniami względem półmaryngałów, zaem możemy do nich sosować odpowiednie wierdzenia o isnieniu i jednoznaczności rozwiązań ych równań. 5.4.3 Równanie różniczkowe względem procesu Levy ego SRR względem procesu Levy ego ma posać X ( ) = α ( ) dl ( s) ( s, X ( s) ) ds + s X ( s ) X + b σ,, (5.28) lub w skrócie α dx ( ) = b(, X ( )) d + σ (, X ( )) dl ( ). (5.29) W podręczniku [118] można znaleźć kilka wierdzeń doyczących isnienia i jednoznaczności rozwiązań sochasycznych równań różniczkowych względem półmaryngałów. Przykładem akiego wierdzenia jes wierdzenie (5.2). Twierdzenie 5.2 ( O isnieniu i jednoznaczności rozwiązań SRR względem półmaryngałów.)

117 Niech Z będzie d-wymiarowym półmaryngałem z warunkiem począkowym Z = oraz niech ƒ:[,t]xr d R spełnia nasępujące warunki: 1. funkcja ƒ jes mierzalna, 2. spełniony jes warunek Lipschiza, zn. isnieje K> akie, że dla dowolnych, x, y f ( x) f (, y) ) K x y,. Wedy dla każdego x R d równanie ( s X ( s ) dz( s) X ( ) = X + f, (5.3) posiada mocne, mocno jednoznaczne rozwiązanie. Ponado rozwiązanie o jes półmaryngałem. Dowód można znaleźć w [118]. Zagadnienia isnienia, jednoznaczności i sabilności rozwiązań SRR względem półmaryngałów są rozważanie w [24] oraz w [35]. Isnienie powyższych wierdzeń o isnieniu i jednoznaczności rozwiązań SRR ypu Io, Poissona czy Levy ego pozwala nam na użycie numerycznych meod aproksymacji rozwiązań SRR, a akże na numeryczne wyznaczanie warości oczekiwanych funkcjonałów od rozwiązań ych równań. 5.5 Meody numerycznej aproksymacji procesów sochasycznych Analiyczne meody wyznaczania rozwiązań SRR dają się zasosować ylko w bardzo szczególnych przykładach. W prakyce analizę rozwiązań SRR wykonuje się poprzez numeryczną symulację rajekorii procesów i obliczanie warości odpowiednich funkcjonałów dla orzymanych rajekorii. W celu modelowania numerycznego

118 i wyznaczania warości oczekiwanych funkcjonałów rozwiązań sochasycznych równań różniczkowych musimy wykorzysać meody numerycznej aproksymacji procesów. W rozdziale ym przedsawione zosaną wybrane meody numerycznej aproksymacji SRR. 5.5.1 Numeryczna aproksymacja procesów Wienera Meodami najczęściej wykorzysywanymi do obliczania warości funkcjonałów rozwiązań SRR są meody Mone-Carlo. Dla ich zasosowania musimy zasymulować odpowiednią liczbę niezależnych realizacji rozwiązania danego sochasycznego równania różniczkowego. W ym celu musimy użyć jednego ze schemaów dyskreyzacji dla SRR. W lieraurze można znaleźć wiele akich schemaów. Każdy z nich powoduje pewien błąd przybliżenia. Warość ego błędu na końcu przedziału czasowego T może być oszacowana jako warość wyrażenia E ( X ( T ) Xˆ N ( T )) (5.31) lub ewenualnie Ef ( ) ( X ( T )) Ef Xˆ N ( T ), (5.32) gdzie Xˆ N ( ) jes dyskreną aproksymacją procesu ( ) X. W [81] P.E Kloeden oraz E. Plaen przedsawili wiele schemaów aproksymacji o różnych rzędach zbieżności. Pierwszą grupą aproksymacji są schemay wynikające z rozwinięcia rajekorii procesu w szereg Taylora, z kórych najprosszym jes schema Eulera. W schemacie ym, przedział czasu jes dzielony na N równych odcinków worząc podział M N = (,h,...,nh=t) (5.33) i aproksymacja jes obliczana w kolejnych punkach podziału zgodnie z poniższymi wzorami:

119 Xˆ Xˆ = X = Xˆ N N n+ 1 n + b n + ( ˆ N ) (, ˆ N nh, X h σ nh X ) β, n n+ 1 (5.34) gdzie ( β n ; n=1,..., N) jes ciągiem niezależnych wekorów losowych o rozkładzie normalnym, warości średniej równej zero i macierzy kowariancji Id. O zbieżności schemau Eulera mówi nasępujące wierdzenie: Twierdzenie 5.3 (o zbieżności schemau Eulera dla procesów Wienera ) [81]. Załóżmy, że dla dowolnych x,y R d oraz dla dowolnych s, [,T] spełnione są nasępujące warunki: 2 X 1. ( ) < E, 1 2 2 2. E N X Xˆ K1 h, 3. b( x) b(, y) + (, x) (, y) K x y, σ σ, 2 4. b ( x) + (, x) K ( 1+ x ) σ,, 3 σ σ, 5. b( s x) b(, x) + ( s, x) (, x) K ( 1+ x ) s, 4 dla pewnych sałych K 1, K 2, K 3, K 4, o isnieje aka sała K 5, niezależna od N, że E 1 ( ˆ N 2 X ( T ) X ( T )) K 5h. (5.35) Dla poprawienia zbieżności można zasosować oczywiście schemay Taylora wyższych rzędów. Schemaem o lepszej zbieżności jes schema Milseina [81], dla kórego aproksymacja wygląda nasępująco:

12 ( ) ( ) ( ) '( ). 2 1 ˆ, ˆ, ˆ ˆ, ˆ 2 1 1 1 h X nh h X nh b X X X X n n N n N n N n N n + + + = = + + + β σσ β σ (5.36) Jak widać, schema en różni się od poprzedniego dodaniem jednego członu. Twierdzenie o zbieżności ej aproksymacji i jego dowód można znaleźć w ( [81], sr. 35, w.1.3.5). Dla uzyskania zbieżności wyższego rzędu można zasosować schemay z większą liczbą składników. W [81] są opisane również schemay Taylora, kóre dają zbieżność rzędu 1,5 oraz 2. Innym podejściem jes zasosowanie aproksymacji meodą Rungego-Kuy. Najprossza aproksymacja ego ypu wygląda nasępująco: ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ), ~, 1 ˆ, 2 1 ~, 1 ˆ, 2 1 ˆ ˆ, ˆ 1 1 + + + + + + + + = = n N n N n N n N n N n N n X h n X nh h X h n b X nh b X X X X β σ σ (5.37) gdzie ( ) ( ) 1 ˆ, ˆ, ˆ ~ + + + = n N n N n N n N n X nh h X nh b X X β σ. (5.38) Odmianą ej meody jes dyskreyzacja przedsawiona przez Plaena [81]: ( ) ( ) ( ) ( ) ( )( ) ( ) h X nh X nh h X nh h X b nh X X n N n N n n N n N n N n N n + + + = + + + 2 1 1 1 ˆ, ~, 2 1 ˆ, ˆ, ˆ ˆ β σ σ β σ (5.39) gdzie ( ) ( ) h X nh h X nh b X X N n N n N n N n ˆ, ˆ, ˆ ~ + σ + =. (5.4) Oba powyższe schemay mają zbieżność rzędu 1. Tu również sosując rozwinięcia z większą liczbą składowych możemy uzyskać zbieżność rzędu 1.5, czy 2 ( [81]).

121 Więcej informacji na ema meod aproksymacji, jak i szacowania błędów można znaleźć w publikacjach V. Bally ego oraz D. Talay a [9], [11], [1], [134]. W wykonanych przeze mnie wcześniej badaniach symulacyjnych do pracy magiserskiej [131] wykazałem, że dla różnych równań, również wielowymiarowych, orzymane wyniki zarówno warości oczekiwanych jak i wariancji dla różnych meod dyskreyzacj SRR różnią się bardzo nieznacznie. Podsumowując, możemy swierdzić, że sposób dyskreyzacji nie ma znaczącego wpływu na orzymaną warość oczekiwaną E(X(T)), dlaego w modelowaniu używałem wyłącznie meody Eulera aproksymacji SRR, jako meody najprosszej, o najmniejszym nakładzie obliczeniowym. 5.5.2 Numeryczna aproksymacja procesów Levy ego Doychczas rozważaliśmy aproksymację SRR dla równań względem procesów Wienera. Rozważmy eraz równanie ogólniejsze ( s X ( s ) dz( s) X ( ) = X + f,, gdzie Z jes procesem Levy ego. Rozważając aproksymację SRR względem procesów Levy ego rzeba swierdzić, że udowodnienie zbieżności schemaów aproksymacji w ym przypadku jes znacznie rudniejsze. W pracy [117] Proer i Talay przedsawili pewne wierdzenia doyczące zbieżności aproksymacji dla SRR Levy ego. Twierdzenia e wymagają dość mocnych założeń doyczących funkcji f i g, a ponado prędkość zbieżności jes również zależna od pewnych funkcji, a nie jes przedsawiona wpros w zależności od liczby kroków. Jednak wnioski z ych swierdzeń uzasadniają poprawność zasosowania schemau dyskreyzacji Eulera dla SRR względem procesu Levy ego, co pozwala na numeryczne obliczanie warości oczekiwanych funkcjonałów rozwiązań SRR względem półmaryngałów.

122 6. Modelowanie poszczególnych elemenów procesu chorobowego za pomocą SRR. W rozdziale ym przedsawiony zosanie sworzony przeze mnie ogólny sochasyczny model procesu chorobowego, jak eż zosaną przedsawione modele poszczególnych eapów procesu posępowania klinicznego. 6.1 Ogólna posać SRR procesu chorobowego W analizie przebiegu choroby mamy do czynienia z isnieniem bardzo różnych czynników wpływających na przebieg choroby. Mogą one wpływać na powsanie, modyfikację przebiegu lub zejście procesu chorobowego. Ogólna posać sochasycznego równania różniczkowego symulującego proces chorobowy powinna uwzględniać wszyskie możliwe elemeny i ich wpływ na przebieg choroby. Poniżej przedsawiam zaproponowany przeze mnie sochasyczny model choroby. Model en będzie opisany wzorem X d d n d λ p ( s ( ) ( ( )) ( ) ( ( ) ) ds σ s X s dw s η s X s dnˆ +, +, ( s) d d ( ) = X + a s, X ( s) + γ d λk ( s ( s, X ( s ) dnˆ ) ( s) + (6.1) Wzór en będę w dalszych rozważaniach uważał za ogólną posać równania sochasycznego procesu chorobowego. Znaczenie poszczególnych członów wymaga jednak szczegółowego opisu. X d () jes d-wymiarowym procesem sochasycznym, w kórym poszczególnymi składowymi mogą być zarówno zmienne będące czynnikami ryzyka, zmienne wpływające na modyfikację przebiegu choroby, zmienne opisujące wielkości fizjologiczne, morfologiczne jak i wielkości prognosyczne.

123 Dodakowymi, wyróżnionymi elemenami powinny być dyskrene zmienne określające isnienie lub nieisnienie sanu chorobowego, sanów określających zmiany zaawansowania choroby oraz możliwe, isone sany końcowe. Sany określające sopień zaawansowania choroby o sany, kóre mogą pojawiać się w przebiegu choroby, i kóre, w przypadku pojawienia się, w znaczącym sopniu wpływają na dalszy przebieg choroby. Takimi sanami mogą być, na przykład w modelowaniu przebiegu chorób nowoworowych, przejście masy guza poza obręb określonej kanki, zajęcie węzłów chłonnych, czy pojawienie się przerzuów do innych narządów. Pojęcie isonego sanu końcowego obejmuje nie ylko wyzdrowienie albo zgon, ale akże wysąpienie innych sanów zdrowonych isonych dla pacjena, w szczególności określonych nasępsw, powikłań, czy działań ubocznych [7]. Precyzując pojęcia, nasępswa są o możliwe zarówno pozyywne jak i negaywne zmiany jakościowe sanu pacjena, np. nasępswem pozyywnym może być remisja chłonniaka żołądka w wyniku eradykacji Helicobacer pylori. Powikłania są o negaywne skuki procesu chorobowego. Dobrymi przykładami są ransformacje nowoworowe na podłożu przełyku Barrea lub przewlekłego zapalenia żołądka. Działania uboczne doyczą negaywnych zjawisk w organizmie wywołanych przeprowadzoną erapią. W modelowaniu nie ma właściwie różnicy między powikłaniami, a działaniami ubocznymi, poza ym, że działania uboczne doyczą wyłącznie procesu erapeuycznego. Uwzględniając powyższe uwagi możemy rozłożyć proces choroby X d () na składowe, i przedsawić go w sposób nasępujący: X d d 2 3 4 5 6 [ ] 1 d d d d,,,,, d R R R R Θ Ψ =, r f m p gdzie d= d1 + d2 + d3 + d4 +d5+d6. Poszczególne składowe wekorowego procesu sochasycznego są nasępujące: d1 R r d2 R f - proces zmian czynników ryzyka, - proces zmian wielkości fizjologicznych, paofizjologicznych i paomorfologicznych isonych dla procesu chorobowego,

124 d3 m d4 p d5 Θ d6 Ψ R - proces sochasyczny opisujący zmiany wielkości modyfikujących przebieg choroby, (np. paramery erapeuyczne), R - proces sochasyczny opisujący zmiany czynników rokowniczych, - wekor określający isnienie choroby oraz zmienne związane ze sopniem zaawansowania choroby, - wekor zmiennych określających osiąganie isonych sanów końcowych. d X oznacza począkowy rozkład prawdopodobieńswa wekora d X. Jeśli w danym momencie porafimy określić /zmierzyć, zbadać/ dany czynnik, o przyjmujemy warość zmiennej w sposób deerminisyczny. Jeśli nie, o możemy daną wielkość określić w posaci pewnej zmiennej losowej o określonym rozkładzie prawdopodobieńswa, i w modelowaniu numerycznym losować warości począkowe według ego rozkładu. W prakyce bardzo częso mamy do czynienia z aką syuacją, ponieważ jeśli nawe badania nie powierdzają isnienia ransformacji nowoworowej, o nie mamy absolunej pewności, że w pozornie zdrowym organie nie ma żadnych komórek nowoworowych. Oznacza o, że u pacjena eoreycznie zdrowego zmienna Θ 1 = ylko z pewnym prawdopodobieńswem, z reguły mniejszym od jedności. ( ) d Funkcja s,x ( s) a jes wekorową, d-wymiarową funkcją mierzalną, określającą zależności fizjologiczne, paofizjologiczne i paomorfologiczne, kóra może być inerpreowana jako funkcja określająca oczekiwaną nauralną hisorię choroby. W lieraurze można spokać rozmaie sposoby maemaycznego modelowania przebiegu różnych chorób, również rozrosu procesów nowoworowych [12][178], [11], [12]. Dla wszyskich składowych przedziałami sałych X i ( zarówno regulowanych ( ) i d jak i nie) warość a s X ( s), =. Jeśli X i (s) będzie składową związaną z zaawansowaniem procesu chorobowego, o oczywiście dopóki pacjen jes zdrowy musi ona mieć warość, czyli musi być spełniony warunek: a i d ( s X ( s) ), = dla Θ i =. (6.2)

125 Człon d ( s, X ( s) ) dw ( s) σ (6.3) ( ) d opisuje zmienność procesu przebiegu choroby. Sama funkcja s X ( s) σ, jes funkcją macierzową o wymiarach d n, gdzie n jes wymiarem określonego półmaryngału. Jako proces opisujący zmienność procesu chorobowego można przyjąć wielowymiarowy proces Levy ego. Wydaje się jednak, że o ile nie ma wyraźnych powodów wysarczy zasosowanie procesu Wienera, kóry jes szczególnym przypadkiem procesu Levy ego. Jes on ponado ławiejszy do numerycznego symulowania. Oczywiście, dla wszyskich składowych X i o sałych warościach w określonych przedziałach czasu mamy d ( s, X ( s) ) i, j σ =, (6.4) i również jak w przypadku składowych funkcji wekorowej a, jeśli X i (s) będzie składową związaną z zaawansowaniem procesu chorobowego, o dopóki pacjen jes zdrowy musi ona przyjmować warość, czyli musi być spełniony warunek d ( s, X ( s) ) i, j σ = dla Θ i =. (6.5) Składowa równania d ( s ( ( ) ) s s d ˆ λp, X N ( s) η (6.6) odpowiada procesowi powsania i rozwoju zaawansowania choroby. Oznaczając odpowiednio d p =d 1 +d 2 +d 3 +d 4 oraz d k =d p +d 5, w większości przypadków, szczególnie, i d jeśli chodzi o ransformację nowoworową, warość funkcji η ( s X ( s ) zapisać jako, możemy η i d ( s, X ( s ) dla i d p lub i > d = 1dla i ( d p,d k ] k (6.7)

126 czyli inaczej η i d ( s X ( s ), =1 (6.8) dla składowych związanych z wekorem Θ oraz η i d ( s X ( s ), = (6.9) dla wszyskich pozosałych. Proces λ p ( s ) ( s) Nˆ jes, jak wcześniej zdefiniowałem w rozdziale 5.3.2, uogólnieniem procesu Poissona, a funkcja ( ) ( ) 4 jednowymiarowej funkcji λ ( ) inensywność zapadalności. Wreszcie osani człon p R d p λ sprowadza się najczęściej do p, kóra, jak zosało powyższej swierdzone, określa γ d e ( s ( s, X ( s ) dnˆ λ ) ( s) (6.1) opisuje powsanie określonego sanu końcowego choroby. Analogicznie jak wyżej, można określić d p =d 1 +d 2 +d 3 +d 4 +d 5 oraz d k =d p +d 6 i napisać dla i d i d p γ ( s, X ( s ) = (6.11) 1dla i ( d p,d k ] czyli inaczej d ( s, X ( s ) i γ =1 (6.12) dla składowych związanych z wekorem Ψ i d ( s, X ( s ) i γ = (6.13) dla wszyskich pozosałych.

127 Mając ak określone SRR możemy modelować przebiegi choroby analizując wpływ rozmaiych czynników na zmianę zapadalności, na zmianę przebiegu, na ryzyko powikłań, a akże możemy sosować wnioski w celu zbudowania odpowiedniego schemau analizy decyzyjnej. W związku z ym, że w ogólnym sochasycznym równaniu choroby większość współczynników macierzy σ, η, γ, będzie miała warość, celowe jes rozparywanie SRR choroby jako układu SRR, odpowiadających poszczególnym podprocesom. 6.2 Równanie procesu profilakykycznego. Pierwszym zadaniem modelowania sochasycznego procesu profilakycznego jes określenie wekora czynników ryzyka dla choroby X. Wekor en oznaczmy jako [ r r r ] d1 R =,...,, r 1, 2 d 1 d1 gdzie poszczególne składowe wekora R oznaczają warości określonych czynników r ryzyka. Czynniki ryzyka możemy podzielić w zależności od sposobu zmienności na: 1. Czynniki ryzyka sałe (np. płeć, san pooperacyjny w raku żołądka, obciążenie geneyczne), 2. Czynniki ryzyka określone za pomocą funkcji czasu (np. wiek, czas narażenia na ekspozycję czynnika szkodliwego), 3. Czynniki ryzyka opisane za pomocą procesu sochasycznego ( np. charakerysyka sanów przedrakowych proces Barrea w raku przełyku czy zanikowe zapalenie żołądka w raku żołądka). Niezależnie od rodzaju zmienności czynniki e mogą być regulowane lub nie. Czynnik regulowany o aki, kóry przynajmniej w pewnym zakresie zależy od człowieka, i kóry możemy zmieniać. Przy czym dla uściślenia pojęć należy zwrócić uwagę na różnicę pojęć sały/zmienny oraz regulowany/nie regulowany.

128 Definicja 6.1 Składową sałą wekora X d nazywamy składową, kórej warość nie zmienia się wewnąrz rozparywanego przedziału czasowego (,T), czyli uogólniając X i ( ) = cons dla (, ). Definicja 6.2 Składową regulowaną wekora X d nazywamy składową, na kórej warość możemy wpływać w sposób deerminisyczny. Porównując obie definicje należy zauważyć, że składowa sała może być również składową regulowaną, przy czym w związku ze spełnianiem warunku X i ( ) = cons regulacja w ym przypadku może doyczyć wyłącznie usawienia warości począkowej określonego czynnika, czyli usalenia X i ( ) = A. Przykładem sałego czynnika regulowanego może być zmienna określająca wykonanie lub niewykonanie zabiegu operacyjnego o różnym zakresie, i analizie dalszych losów chorego. Tworząc układ sochasycznych równań różniczkowych procesu profilakyki, musimy uwzględnić równania dla czynników ryzyka określonych w posaci procesu sochasycznego, jak i główne sochasyczne równanie profilakyki, kóre orzymamy po uproszczeniu równania (6.1). Ponieważ przy analizie profilakyki zarówno człony drugi, rzeci jak i osani są zwykle równe, zaem orzymamy X d d R 1 d d p ( s) ( ) ( s, ( s ) d ˆ λ X + η X N ( ) ( s) =, (6.14) gdzie R d () wekorowy proces czynników ryzyka i λ p (R d ()) zależność parameru λ od czynników ryzyka. Funkcja λ p () oznacza uaj zależność inensywności zapadalności w analizowanej populacji od czasu. d5 oraz Θ d1 W analizie procesu profilakyki uwzględniamy zasadniczo ylko składowe R, przy czym Θ najczęściej ma jedną składową ( chyba, że rozważamy problem np. raka przełyku w całości, a nie konkrenej posaci ego raka.) p

129 Dla opisu wekorowego SRR musimy ponado określić równania dla wszyskich czynników ryzyka określonych za pomocą równania sochasycznego, kóre w pewnych przypadkach mogą mieć posać równania przebiegu choroby. 6.3 Proces rozwoju choroby. Modele rozwoju choroby mogą być worzone w bardzo różny sposób. W lieraurze można znaleźć różne meody modelowania rozwoju choroby w posaci pewnych funkcji maemaycznych [12], [11], [12]. Trzeba określić modele procesów fizjologicznych i paofizjologicznych, isonych w rozwoju i przebiegu danej jednoski chorobowej. Ogólne równanie choroby (6.1) zosało przedsawione powyżej. Jeżeli u pacjena posawiono diagnozę, o można już nie uwzględniać składowej SRR związanej z powsaniem choroby. Co prawda, fak isnienia choroby nowoworowej nie wyklucza powsania niezależnie drugiej ransformacji nowoworowej, co powierdzają doniesienia o przypadkach pacjenów z chorobą nowoworową, w kórej współisniały hisologicznie dwa ypy nowoworu. Ponieważ jednak akie zdarzenie jes sosunkowo mało prawdopodobne, jak również losy pacjenów zależą w ym momencie zwykle od procesu bardziej zaawansowanego, więc możemy uprościć zagadnienie pomijając w analizie ę możliwość. Analizując sam przebieg i rozwój choroby, również w przypadkach erapii paliaywnej, możemy równanie przebiegu choroby przedsawić w sposób nasępujący: d n (, ) ds + σ( s X ( s) ) dw ( s) d d d X ( s) = X + a s X ( s),. (6.15) O ile porafimy dokładnie określić paramery procesu chorobowego w danym momencie, o X jes wekorem warości określonych w danej chwili, jeśli nie, o możemy określić począkowy rozkład warości. W przypadku procesu przebiegu choroby, można włączyć składowe określające sympomaologię, szczególnie przy leczeniu paliaywnym, aby ocenić wpływ leczenia paliaywnego na poziom dolegliwości. Możemy u przyjmować jako paramery warości fizjologiczne, np. poziomy badań laboraoryjnych, warości morfologiczne, np. głębokość naciekania, isnienie przerzuów do węzłów chłonnych czy narządów odległych. W przypadku

13 rozważania czynników akich jak powsanie zajęcia węzłów chłonnych czy przerzuów odległych, wskazane jes uwzględnienie ego w części powikłań, jako człon rzeci, czyli X d d n d p ( s ( ) ( ( )) ( ) ( ( ) ) ds σ s X s dw s η s X s dnˆ λ +, +, ( s) d d ( s) = X + a s, X ( s), (6.16) przy czym możemy przyjąć, że η i d ( s, X ( s ) 1dla skladowych wekora Θ = dla pozosaych (6.17) Podobnie jak w procesie profilakyki wszyskie paramery procesu chorobowego możemy podzielić w zależności od zmienności względem czasu na: 1 paramery sałe, 2 paramery określone za pomocą funkcji czasu, 3 paramery opisane za pomocą procesu sochasycznego. W rzecim przypadku należy w ramach układu równań uworzyć SRR symulujące przebieg danego parameru. 6.4 Proces diagnosyczny. Proces diagnosyczny jes w pewnym sensie procesem saycznym. Diagnoza polega na możliwie dokładnym określeniu sanu pacjena w określonym punkcie czasu. Najczęściej możemy przyjąć założenie, że san pacjena, w odpowiednio krókim inerwale czasowym, odpowiadającym przeprowadzaniu badania, nie zmienia się. Jak opisano w rozdziale poprzednim, jeśli w procesie sochasycznym X(,ω) usalimy czas, o orzymamy wekor losowy w punkcie z pewnym rozkładem prawdopodobieńswa. Dlaego proces diagnosyczny, poza syuacjami wyjąkowymi, sprowadza się do określenia rozkładu prawdopodobieńswa sanu pacjena w momencie

131, czyli do szczegółowego, z możliwie małym marginesem błędu określenia w ogólnym równaniu chorobowym wekora d X. Jeśli naomias proces diagnosyczny jes rozciągnięy w dłuższym czasie, albo polega na badaniach zmian paramerów w pewnym okresie, o możemy mówić o diagnosycznym procesie sochasycznym. Rozważając możliwości kompuerowego wspomagania diagnosyki obrazowej w niedalekiej przyszłości, można jako meodę diagnosyczną, rozciągnięą w czasie, przyjąć ocenę ewolucji dokonujących się zmian orzymanych w badaniach obrazowych, lub eż uwzględnić ocenę reakcji na podawane leki. nasępujący: Z klinicznego punku widzenia możemy podzielić oceniane zmienne w sposób Diagnosyczne czynniki ryzyka, Objawy podmioowe, Objawy przedmioowe, Paramery fizjologiczne i paofizjologiczne, Paramery morfologiczne. Diagnosyczne czynniki ryzyka o czynniki mające znaczenie dla usalenia prawdopodobieńswa a priori możliwych rozpoznań. Objawy podmioowe i przedmioowe o informacje, kóre lekarz uzyskuje podczas badania i rozmowy z pacjenem. Paramery fizjologiczne o wyniki rozmaiych badań laboraoryjnych, immunologicznych, serologicznych, kórych wyniki mogą być zarówno dyskrene jak i ciągłe. Paramery morfologiczne określają zmiany, kóre możemy obejrzeć korzysając z rozmaiych echnologii. Możemy u wyróżnić rzy główne grupy badań: 1 Badania hisopaologiczne polegają na ocenie mikroskopowej pobranych kanek lub komórek. Wynik orzymujemy w posaci opisu zmian oraz rozpoznania budowy mikroskopowej zmiany. Badania e są nadal uważane za Złoy sandard diagnosyki onkologicznej.

132 2 Badanie endoskopowe - badania umożliwiają oglądanie zmian makroskopowych w kolorach nauralnych. 3 Badania radiologiczne badania rozmaiymi echnologiami (Radiologia klasyczna, USG, scynygrafia, MRI, TK, PET ip.) umożliwiające ocenę wszyskich kanek i narządów, nie ylko ych dosępnych badaniom endoskopowym. Wszyskie e badania obrazowe uzupełniają się wzajemnie. W przypadku diagnosyki nowoworowej przewodu pokarmowego konieczna jes zarówno miejscowa ocena makroskopowa wykonana podczas endoskopii, ocena ypu nowoworu w badaniu mikroskopowym, jak i badania oceniające sopień zaawansowania zn. echoendoskopia ( ocena zaawansowania miejscowego ), TK zmiany w węzłach chłonnych czy USG zmiany odległe. Paramery wykorzysane w modelowaniu sochasycznym mogą być paramerami dyskrenymi (rozpoznanie hisopaologiczne) lub ciągłe ( warości rozmaiych funkcji obrazu endoskopowego). 6.5 Proces erapeuyczny Proces erapeuyczny możemy przedsawić w nasępujący sposób. Jes o pewien proces wekorowy, o dwóch ypach składowych. Jedna grupa paramerów, o określone paramery sanu pacjena, a druga grupa o paramery erapii, przy czym każdy paramer odpowiada jednemu możliwemu sposobowi erapii. Oczywiście, możliwe jes wspólne wysępowanie czynników erapeuycznych, co odpowiada erapii złożonej. Zagadnienie możemy przedsawić nasępująco. Niech proces erapii będzie oznaczony jako T z elemenami składowymi T 1 oraz T 2. Zadanie modelowania określmy nasępująco znaleźć aki wekor T 2, aby maksymalizować prawdopodobieńswo uzyskania wekora T 1 w określonym zakresie warości w określonym czasie. Spełnienie ego warunku może oznaczać wyzdrowienie pacjena w określonym czasie. Inna opymalizacja może polegać na dobraniu wekora T 2 ak, aby wekor T 1 był jak najdłużej poza pewnym zakresem, co może oznaczać n.p. urzymanie pacjena przy życiu. Maemaycznie możemy zagadnienie opymalizacji erapii sformalizować w sposób nasępujący:

133 Definicja 6.3 Określmy Ψ (X ) jako pewien funkcjonał rzeczywisy, określony na procesie chorobowym X. Opymalnym wekorem erapii T 2 nazywamy T wekor, dla kórego ( ( X ) E Ψ przyjmuje warość maksymalną, gdzie T X jes procesem chorobowym z usalonym przebiegiem składowych T 2 ( z usaloną erapią). T Funkcjonał ( ( X ) E Ψ może, jak o powyżej napisano, określać np. czas przeżycia, ale może również uwzględniać rozmaie współczynniki związane z oceną jakości życia lub z uwzględnieniem współczynników na niepełnosprawność, dla przeprowadzenia pełniejszej analizy decyzyjnej. Elemeny wekora T 2 mogą mieć różną charakerysykę: Dyskrene, np. operacja, Okresowo ciągłe podawanie leków. Oczywiście sysem aki może być dynamiczny, zn. zmienne sanu pełnią rolę czynników konrolnych i w zależności od warości ych zmiennych można w rakcie erapii modyfikować wekor T 2. Paramery konrolne Czynniki sałe Posępowanie San akualny Rokowanie Rys. 6.1 Schema regulacji procesu erapii. Schema zależności przedsawiono na rysunku 6.1. Blok rokowania na schemacie odpowiada grupie określonych funkcjonałów Ψ (X ).

134 6.6 Proces rokowniczy Proces rokowniczy ma na celu próbę oszacowania dalszych losów pacjena. Maemaycznie możemy określić en problem jako wyznaczanie warości oczekiwanej pewnego funkcjonału E(Ψ(X)). Funkcjonał en może zależeć ylko od warości w pewnym określonym momencie czasu w przyszłości, np. ( ) gdzie X d ( T ) d d ( X ) = Ψ( X ( T )) Ψˆ : R d R jes określoną funkcją. Ψ ˆ (6.18) Wedy mamy E ( ( ) d ( ( X )) = E Ψ X ( T ) Ψ ˆ. (6.19) d Waro w ym miejscu zwrócić uwagę na o, że jeśli funkcjonał ( X ) Ψ określa wysąpienie lub niewysąpienie pewnego sanu ( zgonu, powikłania, remisji) o dla poprawności wyrażenia (6.19) powinien on mieć własność sopu ( def. 5.15). W przeciwnym wypadku nie będziemy porafili wyznaczyć warości ( ( X )) E Ψ. Jako przykład akiego funkcjonału można podać sposób oceny rokowania w chorobach nowoworowych, gdzie najczęściej sosowanym paramerem jes zw. przeżycie pięciolenie. Charakerysyka procesu rokowniczego jes w zasadzie zasadniczą oceną jakości dla procesów erapeuycznego, rehabiliacyjnego oraz profilakycznego. Od poprawnego zamodelowania procesu rokowniczego w zasadniczym sopniu zależy jakość całego naszego modelu. Elemenami wekora procesu rokowniczego są czynniki rokownicze, paramery sanu pacjena określone w procesie erapeuycznym, paramery sanu isone dla pacjena, nie biorące udziału w moniorowaniu pacjena oraz paramery wekora erapeuycznego. Opymalizacja działania całego sysemu profilakycznodiagnosyczno-erapeuyczno-rehabiliacyjnego maemaycznie rzecz biorąc sprowadza

135 się do uzyskania opymalnej warości oczekiwanej określonego funkcjonału procesu rokowniczego. Czynniki rokownicze Ocena rokowania Czynniki fizjologiczne Czynniki morfologiczne Działania erapeuyczne Czynniki indywidualne Rys. 6.2 Schema srukury procesu rokowniczego. rysunku 6.2. Schema modelowania procesu rokowniczego zosał przedsawiony na 6.7 Proces rehabiliacyjny Proces rehabiliacyjny jes, w sensie modelowania maemaycznego, rodzajem procesu erapeuycznego, z ym, że po pierwsze mamy inny zesaw paramerów T 2, a po drugie dla oceny procesu rehabiliacyjnego worzymy funkcjonały rokownicze w rochę inny sposób niż dla procesu erapeuycznego. Podsawowym problemem rehabiliacyjnym nie są paramery oceniające sopień zaawansowania danej choroby, czy w szczególnym przypadku zdrowia lub choroby, ale doyczą sopnia powrou konkrenej czynności czy możliwości. Zasadniczym efekem leczenia powinno być wyzdrowienie, więc dla procesu erapeuycznego ocenę jakości będzie warość oczekiwana funkcjonału przyjmującego warości najczęściej ze zbioru {,1}, przy czym z punku widzenia maemaycznego chodzi o osiągnięcie lub uniknięcie konkrenego

136 sanu. Warość oczekiwaną funkcjonału można inerpreować w zależności od sposobu jego określenia jako prawdopodobieńswo wyzdrowienia lub zgonu. W przypadku procesu rehabiliacyjnego z reguły isone jes nie yle osiągnięcie czy uniknięcie jakiegoś sanu, ile o zbliżenie się do pewnych warości opymalnych, określających sopień sprawności pacjena, dlaego miarą jakości procesu rehabiliacyjnego będzie nie yle warość prawdopodobieńswa osiągnięcia danego zakresu, ile warość oczekiwana uzyskanego sopnia sprawności.

137 7.. Modele procesów wybranych chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego W rozdziale ym przedsawiłem i przeesowałem kilka uworzonych przeze mnie modeli procesów chorobowych związanych z powsawaniem i rozwojem nowoworów górnego odcinka przewodu pokarmowego. 7.1 Meody wyznaczania warości paramerów sochasycznych modeli chorób. Problem wyznaczenia warości paramerów możemy sformułować nasępująco. Przyjmijmy, w pewnym uproszczeniu, że mamy zdefiniowany proces chorobowy w posaci procesu sochasycznego opisanego za pomocą nasępującego ogólnego sochasycznego równania różniczkowego choroby (6.1) w posaci różniczkowej dx ( ) = a(, X ( ) ) d + σ (, X ( ) ) dw ( ) + η(, X ( ) ) ( ( ) (, ( )) ˆ λk, X + γ X dn ) ( ), dnˆ λ p (, X ( ) ) ( ) + (7.1) lub w posaci całkowej: X ( ) = X + a( s, X ( s) ) ds + σ s, X ( s) + γ o ( ) (, ( ) ˆ λk, X s s X s dn ( ) ( s). ( ) ( ) ( ) (, ( ) ˆ λ p, X s dw s + η s X s dn ( ) ( s) + (7.2) Spróbujmy opisać sposób oszacowania poszczególnych elemenów ego równania. Wekor warości począkowych X jes wekorem warości orzymanych w wyniku posępowania diagnosycznego, opisującym san pacjena i paramery fizjologiczne i morfologiczne w chwili rozpoczęcia obserwacji, więc usalenie jego warości o zwykłe zagadnienie diagnosyczne. W ym miejscu można zauważyć,

138 że w modelowaniu sochasycznego równania różniczkowego nie jes konieczna znajomość konkrenej warości wekora X. Znając prawdopodobieńswo wysąpienia odpowiedniego sanu możemy podczas symulowania rajekorii losować warości począkowe określające san pacjena według określonego rozkładu prawdopodobieńswa, uwzględniając w en sposób w naszym modelu niepewność związaną z diagnozą obecnego sanu pacjena. Funkcja (, X ( ) ) b jak pisałem wcześniej oznacza oczekiwany przebieg choroby. Czasami można w lieraurze znaleźć opisy rozmaiych modeli zachowania się różnych chorób [123], [96], [14], jak i opinie na ema problemów związanych z akimi modelami [14]. Problem w ym, że jakość ych modeli nie zawsze jes zadowalająca. Czasem pewne funkcje mogą odpowiadać zależnościom fizjologicznym i na ej podsawie możemy w przybliżeniu opisywać i przewidywać zachowanie się odpowiednich paramerów zależnych. Ogólnie ujmując, nie mając odpowiedniej liczby danych doświadczalnych musimy się oprzeć na znajomości fizjologii, paofizjologii oraz analizach naukowych opisujących modele choroby. Każdy model powinien być oczywiście zweryfikowany wykonaniem pewnej liczby symulacji i porównaniem ich wyników z danymi doświadczalnymi. Jeśli jednak dysponowalibyśmy odpowiednią liczbą wiarygodnych obserwacji, przeprowadzonych w dłuższym okresie czasu, o można zopymalizować model za pomocą odpowiednich meod saysycznych. W [115] i [116] są opisane rozmaie meody esymacji, zarówno paramerycznej jak i nieparamerycznej zarówno dla funkcji unoszenia (, X ( ) ) rozproszenia σ (, X ( ) ) a jak i funkcji. Jeśli znamy pewną liczbę pełnych rajekorii procesów chorobowych, o możemy sosować opisane np. w [115] meody esymacji największej wiarygodności. Funkcje η (, X ( ) ) oraz (, X ( ) ) γ są funkcjami wekorowymi, dla kórych i poszczególne składowe przybierają warości lub 1. Składowa (, X ( ) ) η ma warość jeden, jeśli i-a składowa określa isnienie isonej zmiany w związku z powsaniem lub rozwojem choroby. W przypadku choroby nowoworowej będą o paramery określające sopień zaawansowania choroby, akie jak przejście na kolejne warswy kanek ( ocena sopnia T), zajmowanie kolejnych grup węzłów chłonnych ( ocena N), czy powsanie przerzuów odległych do określonych narządów (ocena M). Naomias

(, X ( ) ) 139 j γ ma warość jeden, o ile składowa j-a procesu chorobowego określa odpowiedni isony punk końcowy. Dla choroby nowoworowej akimi punkami są wyzdrowienie, wznowa, zgon. Z powyższego opisu wynika, że określenie ych funkcji nie sanowi żadnego problemu. Pewnym problemem jes naomias określenie warości funkcji inensywności zdarzeń λ ( X ( ) ) oraz λ ( X ( ) ) p, k, funkcji rozproszenia σ (, X ( ) ). Tu syuacja jes podobna do wyznaczania warości. W przypadku posiadania odpowiedniej bazy danych moglibyśmy określić przebieg jak i paramery powyższych funkcji za pomocą odpowiednich narzędzi saysycznych. W przeciwnym wypadku musimy korzysać z danych doyczących wpływu odpowiednich czynników na powsanie ( czynniki ryzyka) czy eż na przebieg i rokowanie ( czynniki rokownicze) choroby i na ej podsawie worzyć opis funkcji inensywności odpowiednio dla powsania i zakończenia procesu chorobowego. W en właśnie sposób w mojej pracy określałem funkcje inensywności dla procesów skokowych. 7.2. Model sochasycznego równania różniczkowego opisującego przełyk Barre a. W rozważaniach doyczących przełyku Barrea możemy uworzyć SRR zarówno dla procesu profilakyki, jak i dla procesu rozwoju choroby i rokowania. Dlaego najpierw przedsawię równanie procesu profilakyki, a nasępnie równanie przebiegu choroby. 7.2.1 Sochasyczne równanie różniczkowe profilakyki przełyku Barre a. Jak przedsawiono w rozdziale drugim, powierdzonymi czynnikami ryzyka dla rozwoju przełyku Barre a jes wiek, płeć męska, objawy GERD (Gasro-esophageal reflux disease reflux żołądkowo-przełykowy), oraz oyłość. W publikacjach można znaleźć zależność zapadalności przełyku Barre a od wieku. Opierając się na wynikach prezenowanych w [16], przyjąłem ryzyko isnienia przełyku Barre a u mężczyzn 2

14 lenich na,3%, u kobie 2-lenich na,1%, oraz przyjąłem, że ryzyko o rośnie o 7,36% na każdy rok sarzenia się pacjena. Zależność ę przedsawia wykres na rys 7.1. Liczba rozpoznań przełyku Barre'a w zależności od płci i wieku pacjenów 12 Liczba rozpoznań na / 1 endoskopii 1 8 6 4 2 mężczyźni kobiey Rys. 7.1 Zależność częsości isnienia przełyku Barre a od płci i wieku na podsawie [16]. wiek Wyznaczając z powyższej zależności ryzyko rozwoju przełyku Barre a w zależności od wieku osobno dla kobie i mężczyzn, orzymujemy zależność przedsawioną na wykresie na rysunku 7.2.

141 Ryzyko rozwoju przełyku Barre'a w ciągu roku w zależności od płci i wieku.,9,8 ryzyko p() w procenach,7,6,5,4,3,2 mężczyźni kobiey,1, wiek Rys 7.2 Zależność ryzyka rozwoju przełyku Barre a od wieku dla kobie i mężczyzn. W publikacji [38] przedsawiono dane doyczące zależności ryzyka przełyku Barre a w zależności od BMI (Body Mass Index). Wyznaczając na podsawie ych danych warości ryzyka względnego mamy: dla BMI z przedziału (25, 3] RR= 1,49. (7.3) dla BMI > 3 RR= 2,5. W rozdziale 2 w abeli 2.2 przedsawiono zależność wzrosu ryzyka wysępowania przełyku Barre a w zależności od isnienia objawów GERD. Ponieważ zależność a przedsawia względny wzros częsoliwości wysępowania choroby, zaem wzros ryzyka zachorowania wyznaczyłem w nasępujący sposób. Przyjąłem, że wzros ryzyka jes równomierny w określonym przedziale czasowym, a więc funkcja przyrosu ryzyka uworzona na podsawie danych przedsawionych w abeli 2.2 wygląda nasępująco:

142 Ryzyko isnienia przełyku Barre'a 25 2 w arośc ryzyka p() 15 1 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 ryzyko isnienia przełyku Barre'a Rys. 7.3 Zależność ryzyka rozwoju przełyku Barre a od czasu rwania objawów GERD na podsawie [89]. Wyznaczając na podsawie powyższej zależności ryzyko zachorowania w kolejnym roku urzymywania się objawów GERD orzymujemy zależność jak na rys. 7.4:

143 Ryzyko rozwoju przełyku Barre'a w kolejnym roku rwania objawów 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 Rys 7.4 Wykres ryzyka powsania przełyku Barre a w kolejnych laach isnienia objawów refluksu żołądkowo-przełykowego (GERD). Równanie różniczkowe opisujące profilakykę, zgodnie z rozważaniami z rozdziału 5 ma posać X d d d d λ R ( s) ( ) X + η( s, X ( s ) dnˆ p ( ) ( s) =. (7.4) Ponieważ możemy w ym wypadku analizować proces jako isnienie lub brak zmian w przełyku, więc nasz proces będzie jednowymiarowy, czyli d=1. X określa san zmian ( lub 1) w momencie rozpoczęcia obserwacji. Przyjmujemy, że X = chyba, że w poprzednim badaniu endoskopowym swierdzono isnienie przełyku Barre a. Wedy X = 1. W związku z ym, że mamy jednowymiarowy proces modelujący powsanie zmiany, funkcja (, X ( ) ) η ma sałą warość jeden.

144 w posaci: Równanie profilakyki dla przełyku Barre a może więc zosać zapisane X ( ) ( R ( s) ) ( s) λ = X + 1* dnˆ p. (7.5) Określmy eraz wekor czynników ryzyka d R r. Przyjmijmy r wiek ryzyko związane z wiekiem i płcią, przebieg kórego przedsawia wykres 7.2, r GERD ryzyko związane z isniejącymi objawami refluksu żołądkowo przełykowego (GERD) przedsawione na wykresie 7.4, r BMI ryzyko względne związane z oyłością, według zależności (7.3). Porównując zależności przedsawione na rysunkach 7.2 i 7.4 widać, że ryzyko rozwoju związane z objawami refluksu żołądkowo-przełykowego jes przynajmniej o rząd wielkości większe niż ryzyko związane z wiekiem. Dlaego wyznaczając wzór na całkowie ryzyko rozwoju przełyku Barre a w określonym odcinku czasu, uwzględniając o, że wyznaczona warość r bmi jes ryzykiem względnym, a warości r GERD oraz r wiek są warościami bezwzględnymi ryzyka, przyjąłem nasępującą zależność calkowie bmi ( r r ) r = r * +. (7.6) wiek GERD W związku z ym, że określenie wysępowania odpowiedniego sanu ( np. isnienie choroby lub nie) jes warością dwusanową, możemy przyjąć warości oraz 1 odpowiednio dla braku lub isnienia określonego sanu. Dlaego eż, o ile we wcześniejszych badaniach nie swierdzono isnienia przełyku Barre a, o X o w naszym równaniu jes warością równą zero. Osaecznie wzór procesu profilakycznego przełyku Barre a będzie miał nasępującą posać:

145 gdzie X λ( s ( ) X + 1* dnˆ ) ( s) =, (7.7) ( s) = r ( s) * ( r ( s) r ( s) ) λ. (7.8) bmi wiek + GERD 7.2.2 Przykłady symulacji równania profilakyki przełyku Barre a Poniżej przedsawiłem wyniki symulacji SRR opisanego wzorami 7.7 i 7.8. Opis programu użyego do symulacji znajduje się w nasępnym rozdziale. Dla każdej symulacji, w każdym kolejnym kroku wyznaczana była odpowiednia warość λ ( s) według wzoru (7.7), a nasępnie, za pomocą generaora liczb pseudolosowych o rozkładzie Poissona, określano warość dnˆ λ ( s ) ( s). Przyjęo założenie, że X = (zn. pacjen począkowo był zdrowy). Ryzyko zachorowania na przełyk Barre a wyznaczano jako warość oczekiwaną procesu X() w punkcie końcowym T gdzie T oznacza eraźniejszość. Jeśli warość końcowa rajekorii X ( T ) była dodania, oznaczało o powsanie przełyku Barre a. Ryzyko rozwoju przełyku Barre a było obliczane na podsawie wzoru: ( X ( T )) r = E. (7.9) Przykład 1. Pacjen la 4, wzros 18, waga 78, bez objawów ze srony przewodu pokarmowego. Wynik ryzyko = 1,347 % Przykład 2. Pacjen la 6, wzros 175, waga 11, bez objawów ze srony przewodu pokarmowego.

146 Wynik ryzyko =13,583 %. Przykład 3. Pacjen en sam, co w przykładzie 2, u kórego 5 la wcześniej w wykonanym badaniu endoskopowym nie swierdzono zmian ypu przełyk Barre a. Wynik ryzyko = 4,587 % Przykład 4. Pacjenka la 5, wzros 17, waga 6, bez objawów ze srony przewodu pokarmowego. Wynik ryzyko=,979 % Przykład 5 Pacjenka a sama co w przykładzie 4, od pięciu la zgłaszająca objawy refluksu żołądkowo-przełykowego. Wynik ryzyko = 13.757 % Ryzyko isnienia przełyku Barre'a 14 Ilość przypadków na 1 osób 12 1 8 6 4 2 mężczyźni kobiey 2 3 4 5 6 7 8 Wiek pacjena Rys. 7.6 Zależność ryzyka isnienia przełyku Barre a, na podsawie wykonanych symulacji według równań (7.7) i (7.8).

147 W wykonanych symulacjach dla pacjenów opisanych w przykładach 1 i 4, dla różnego wieku orzymano wyniki przedsawione na wykresie 7.6. Jak widać przebieg zależności jes bardzo podobny do danych z wykresu 7.1. Ryzyko isnienia przełyku Barre'a 25 Ilość przypadków na 1 osób 2 15 1 5 mężczyźni Objawy GERD od 3-roku życia Objawy GERD od 4 roku życia Objawy GERD od 5 roku życia 2 3 4 5 6 7 8 Wiek pacjena Rys 7.7. Zależność ryzyka isnienia przełyku Barre a u pacjenów z objawami GERD, rozpoczynającymi się w różnym wieku. Na wykresie 7.7 przedsawiono symulowany wzros ryzyka isnienia przełyku Barre a u pacjenów z pojawiającymi się objawami refluksu żołądkowoprzełykowego. 7.2.3 Sochasyczne równanie różniczkowe przebiegu choroby dla przełyku Barre a Najisoniejszymi elemenami w przebiegu przełyku Barre a, określającymi sopień rozwoju zmian, jak i wpływającymi na rokowanie, co do rozwoju najważniejszego powikłania przełyku Barre a jakim jes gruczolakorak jes isnienie i sopień dysplazji. Sposób przechodzenia przez poszczególne eapy od przełyku Barre a do gruczolakoraka zosał przedsawiony w rozdziale 2. Tworząc SRR dla procesu chorobowego zrobiłem nasępujące założenia. Choroba może znajdować się w jednym z czerech sadium:

148 1. przełyk barrea bez dysplazji ND 2. dysplazja niskiego sopnia LGD 3. dysplazja wysokiego sopnia HGD 4. gruczolakorak AC ( adenocarcinoma) sanami. Opiszmy równaniami sochasycznymi przejścia między poszczególnymi Przejście ND-> LGD Jak wynika z publikacji [43], [39], ryzyko powsania dysplazji na podłożu przełyku Barre a zależy od długości przełyku i rośnie o około 14% na każdy cenymer, oraz od wieku, gdzie rośnie 3,3% na każdy rok. Jeśli chodzi o pierwszy czynnik długość zmian w przełyku Barre a o przyjąłem nasępujące założenia. Średnie ryzyko powsania dysplazji u osób z przełykiem Barre a w ciągu roku wynosi.5 [124], [123]. Przyjąłem u nasępujące dodakowe założenia. Po pierwsze założyłem, że średnia długość przełyku Barre a wynosi 7 cm, a po drugie przyjąłem, że ryzyko jes wpros proporcjonalne do długości przełyku Barre a i wynosi.7 na każdy cenymer na rok. Założenia e wymagają pewnego komenarza. Po pierwsze, jak wynika z badań, średnia długość zmian w przełyku Barre a jes rochę mniejsza, i w różnych grupach w przedsawianych badaniach wynosi od 5 do 6 cm. Po drugie, założenie liniowości wynika z ego, że aki model jes najprosszy, jak również z ego, że nie ma żadnych przesłanek do podważania ego modelu. Oczywiście, powoduje o pewne odkszałcenie zmian, ponieważ en sam przyros dla małych długości powoduje większe względne zwiększenie ryzyka niż dla większych długości. Ale poszukując rozmaiych doniesień nie znalazłem nic, co uzasadniałoby ak naprawdę podważenie założenia o liniowości ej zależności. Ponado e założenia powodują przyjęcie oczywisej zależności, że dla braku zmian ( długości zmian = cm) nie ma ryzyka dysplazji. W związku z wpływem wieku pacjena na wielkość ego czynnika ryzyka przyjąłem średnie ryzyko dla wieku 5 la, a nasępnie dla każdego roku zmniejszane lub zwiększane o 3,3 % w sosunku do warości oczekiwanej.

149 Przy uwzględnieniu powyższych założeń orzymujemy nasępujący wzór na ryzyko przejścia: r. (7.1) ( wiek 5) ( ND LGD) = (,7* dlugosc) *(1,33) Przejście LGD-> HGD Nie znalazłem w lieraurze opisu czynników ryzyka przejścia dysplazji z niskiego sopnia do dysplazji wysokiego sopnia. Ponieważ w publikacjach [124], [123] podano warość ryzyka dla akiego przejścia,5, przyjmuję o za warość sałego ryzyka dla akiego przejścia, czyli r. (7.11) ( LGD HGD) =, 5 Przejście HGD -> Adenocarcinoma W [124], [123] przyjęo ryzyko akiego przejścia na,55 na rok. W abeli 2.3 przedsawiono zależność rozwoju gruczolakoraka w zależności od czasu isnienia HGD według [57]. 7, Prawdopodobieńswo isnienia gruczolakoraka po określonej liczbie la isnienia HGD ryzyko ransformacji nowoworowej 6, 5, 4, 3, 2, 1,, 1 4 8 12 Okres isnienia HGD w laach

15 Rys. 7.8. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka po odpowiedniej licznie la isnienia HGD według [57]. Wyznaczając średnie warości zachorowania w poszczególnych laach orzymamy zależność jak na wykresie 7.9. Ryzyko ransformacji nowoworowej u pacjenów z HGD w kolejnych laach Ryzyko rozwoju nowoworu w ciągu roku 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,, 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 Rok rwania HGD Rys. 7.9 Ryzyko wysąpienia ransformacji nowoworowej u pacjenów z HGD w kolejnych laach. Jak ławo obliczyć, średnia zapadalność w okresie 12 la na podsawie powyższego wykresu wynosi dokładnie,55, czyli yle ile przyjęo w [124] i [123]. W wielu publikacjach zwraca się uwagę na możliwość regresji sopnia dysplazji. Uwzględniając o, na podsawie [124], przyjąłem nasępujące prawdopodobieńswa regresji w przełyku Barre a LGD -> ND,63 HGD -> LGD,7

151 Nie swierdza się prakycznie regresji z adenocarcinoma do sanów wcześniejszych. W związku z ym przyjąłem Oraz r (7.13) ( LGD ND) =, 63 r. (7.14) ( HGD LGD) =, 7 W związku z ym, że symulując proces chorobowy używam z reguły kroku o długości jednego roku uważam, że pominięcie możliwości zmian szybszych mogłoby powodować zby duże niedokładności w określaniu ryzyka. Dlaego na podsawie danych z [124] i [123] przyjmuję dodakowo nasępujące paramery ryzyka przejścia pomiędzy sanami odległymi : r, ( ND HGD) =, 1 r ( ND AC ) =, 5, (7.15) r ( LGD AC ) =, 25. Na podsawie powyższych założeń możemy uworzyć nasępującą macierz funkcji inensywności przejścia:,985 r.63.1 ( ) ( ) ( ) ( wiek 5 ) ND LGD.7* dlugosc * 1.33,295.7,83 r,1,5,5,25 ( HGD AC ) ( HGD AC ) r 1 (7.16) Układ sochasycznych równań różniczkowych opisujący powyższy proces wygląda nasępująco:

152 X X X X X ND LGD HGD AC all = = = = η = MAX ˆ λ1,1 ( ) λ2,1( ) λ3,1( ) ( ND) dn + η( LGD ) dn + η( HGD) dn + η( AC ) η η η ˆ λ1, 2 ( ) λ2,2 ( ) λ3, 2 ( ) ( ND) dn + η( LGD ) dn + η( HGD) dn + η( AC ) ˆ λ1, 2 ( ) λ2,2 ( ) λ3, 2 ( ) ( ND) dn + η( LGD ) dn + η( HGD) dn + η( AC ) ˆ ˆ ND LGD HGD AC ( X,2* X,3* X,4 * X ) ˆ ˆ ˆ λ1, 2 ( ) λ2,2 ( ) λ3,2 ( ) ( ND) dn + η( LGD ) dn + η( HGD) dn + η( AC ) ˆ ˆ ˆ ˆ dnˆ dnˆ dnˆ dnˆ λ ( ) 4,1 λ 2( ) λ 2( ) λ 2( ) (7.17) gdzie funkcje η określamy nasępująco: η ( ND) 1dla X = dla X all all = 1 1 all 1dla X = 2 η ( LGD) = (7.18) all dla X 2 η ( HGD) 1dla X = dla X all all = 3 3 η ( AC ) 1dla X = dla X all all = 4 4 Powyższy układ równań sochasycznych można by sprowadzić do jednego równania, ale byłoby ono mało przejrzyse. 7.2.4 Przykłady symulacji sochasycznego równania różniczkowego przebiegu choroby dla przełyku Barre a. Poniżej przedsawiam wyniki kilku symulacji dla układu SRR (7.17). We wszyskich przykładach warość ryzyka powsania gruczolakoraka obliczano za

153 pomocą meody Mone Carlo, wykonując za każdym razem 1 symulacji. Przyjęo założenie, że all X =1 (zn. na począku obserwacji nie swierdzano cech dysplazji). Przykład 1. Pacjen la 5, ze swierdzonym przełykiem Barre a o długości 5 cm, bez cech dysplazji. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka odpowiednio 3.33% po 5 laach oraz 7.33% po 1 laach. Przykład 2. Pacjen la 25, ze swierdzonym przełykiem Barre a o długości 3 cm, bez cech dysplazji. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka odpowiednio 3.6% po 5 laach oraz 6.35% po 1 laach Przykład 3 Pacjen la 65, ze swierdzonym przełykiem Barre a o długości 1 cm, bez cech dysplazji. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka odpowiednio 4.14% po 5 laach oraz 9.73% po 1 laach. Przykład 4 Pacjen la 4, ze swierdzonym przełykiem Barre a o długości 7 cm, z cechami dysplazji niskiego sopnia (LGD) dysplazji. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka odpowiednio 6.31% po 5 laach oraz 1.17% po 1 laach. Przykład 5 Pacjen la 4, ze swierdzonym Przełykiem Barre a o długości 7 cm, z cechami dysplazji wysokiego sopnia (HGD) dysplazji. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka wynosi odpowiednio 18.39% po 5 laach oraz 25.78% po 1 laach.

154 W ym miejscu można zauważyć, że według ego modelu, u osób z przełykiem Barre a bez dysplazji, nie ma dużego wpływu ani wiek pacjena, ani długość przełyku Barre a. O ile niewielki wpływ wieku pacjena na rozwój raka na podłożu przełyku Barre a wydaje się zgodny ze sanem fakycznym [124], o wydaje się, że w rzeczywisości wpływ długości przełyku Barre a na powsanie zmian w kolejnych eapach rozwoju choroby powinien być uwzględniony. W związku z ym, pomimo braku mocnego uzasadnienia w doychczasowych badaniach znalezionych w zebranych przeze mnie publikacjach uważam, że można zaproponować modyfikację powyższego modelu wprowadzając moim zdaniem sensowne założenie, że wszyskie przejścia w górę są zależne w sposób liniowy od długości zmiany. Zmodyfikowana macierz przejścia będzie wyglądała nasępująco.,985 ( ) ( ) ( ) ( wiek 5 ) ND LGD.7* dlugosc* 1.33 r.63.1,295.7,1* dlugosc/7,5* dlugosc/7,83 r ( HGD AC) ( HGD AC),5* dlugosc,25* dlugosc r 1 /7 /7 (7.2) Wyniki ych samych przykładów wykonane za pomocą symulacji uwzględniającej powyższą macierz wyglądają nasępująco: Przykład 1. Pacjen la 5, ze swierdzonym przełykiem Barre a o długości 5 cm, bez cech dysplazji. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka odpowiednio 2.36% po 5 laach oraz 5.4% po 1 laach. Przykład 2. Pacjen la 25, ze swierdzonym przełykiem Barre a o długości 3 cm, bez cech dysplazji. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka odpowiednio 1.31% po 5 laach oraz 2.88% po 1 laach Przykład 3

155 Pacjen la 65, ze swierdzonym przełykiem Barre a o długości 1 cm, bez cech dysplazji. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka odpowiednio 5.42% po 5 laach oraz 12.13% po 1 laach. Przykład 4 Pacjen la 4, ze swierdzonym przełykiem Barre a o długości 7 cm, z cechami dysplazji niskiego sopnia (LGD) dysplazji. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka odpowiednio 6.38% po 5 laach oraz 1.21% po 1 laach. Przykład 5 Pacjen la 4, ze swierdzonym Przełykiem Barre a o długości 7 cm, z cechami dysplazji wysokiego sopnia (HGD). Ryzyko rozwoju gruczolakoraka wynosi odpowiednio 18.51% po 5 laach oraz 25.65% po 1 laach. Porównując wyniki obu modeli, można powiedzieć, że w drugim modelu nasępuje znaczniejsze różnicowanie się ryzyka w zależności od długości zmian w sadium począkowym ( brak dysplazji, względnie dysplazja małego sopnia). W przypadku sadium HGD, wyniki symulacji w obu modelach różnią się bardzo nieznacznie.

156 7.3 Modelowanie raka przełyku W związku z różnicami w obrazie klinicznym i morfologicznym różnych posaci raka przełyku, dla każdej posaci należy uworzyć osobne równania. Dlaego przedsawię równania profilakyki dla obu najczęsszych ypów raka przełyku. 7.3.1 Model sochasycznego równania różniczkowego opisującego proces profilakyki gruczolakoraka przełyku. Równanie różniczkowe opisujące profilakykę, zgodnie z rozważaniami z rozdziału 6 ma posać X d d R 1 d d p ( s) ( ) ( s, ( s ) d ˆ λ X + η X N ( ) ( s) =. (7.21) d1 Określmy wekor czynników ryzyka R. Zgodnie z opisem czynników ryzyka gruczolakoraka przełyku opisanych w rozdziale 2.1.2, przyjmijmy: r r r ryzyko związane z isniejącym refluxem żołądkowo-przełykowym r B ryzyko związane z isniejącym przełykiem Barrea r p ryzyko związane z płcią r o ryzyko związane z oyłością. W związku z ym, że z założenia należy przygoowywać model odpowiedni do zasosowania w określonym kraju i dopasowując go a priori do naszego kraju można pominąć ryzyko związane z rasą. Ponieważ określenie menu danej osoby jes niezwykle rudne, pominąłem analizę ryzyka związaną ze zwyczajami żywieniowymi. Zależność ryzyka rozwoju gruczolakoraka od objawów refluksu zosała opisana w rozdziale 2.2.2 na podsawie [82]. W zależności od zróżnicowania objawów, częsoliwości ich wysępowania, oraz ewenualnego wysępowania dolegliwości

157 w nocy pacjena ocenia się w skali od do 6.5. Szczegółowy opis znajduje się w rozdziale 2.2.2. Graficznie zależność zosała przedsawiona na rys. 7.11. Zależność OR od punkacji 21, 18, 15, OR 12, 9, 6, 3, OR, 1.-2. 2.5-4. 4.5-6.5 punkacja Rys. 7.11 Zależność ryzyka od punkacji przedsawionej w [82]. Ryzyko związane z przełykiem Barre a jes opisane w poprzednim podrozdziale. Uwzględnienie ego ryzyka odbywa się poprzez dołączenie do układu SRR opisujących proces profilakyki gruczolakoraka równań (7.5) i (7.17). Częsość zapadania na gruczolakoraka przełyku wśród ludności naszej srefy klimaycznej wynosi około 2 przypadki na 1 osób na rok, przy czym mężczyźni chorują rzy razy częściej niż kobiey. Uwzględniając powyższe, przyjmuję ryzyko podsawowe dla kobie 1/1 na rok oraz 3/1 dla mężczyzn. Zależność ryzyka od współczynnika BMI zosała przyoczona na podsawie [82] w abeli 2.2. Graficznie zależność przedsawia rys. 7.12

158 Zależność ryzyka rozwoju gruczolakoraka od warości BMI(Body Mass Index) OR 18, 16, 14, 12, 1, 8, 6, 4, 2,, <22 22-25 25-3 >3 warośc BMI Rys. 7.12 Zależność OR (iloraz szans) rozwinięcia się gruczolakoraka przełyku w zależności od BMI ( Body Mass Index) Oczywiście, w związku z ym, że BMI jes również isonym czynnikiem ryzyka dla rozwoju refluksu przełykowo-żołądkowego, pojawia się u uzasadniony pyanie o niezależność wpływu ego czynnika ryzyka na ryzyko rozwoju gruczolakoraka. Jednak na podsawie wielu badań zesawionych w [53] wynika, że dla warości BMI 22-25 nie ma wzrosu ryzyka refluksu, naomias w pozosałych grupach OR wynosi odpowiednio około 1.5 dla BMI 25-3 oraz w różnych badaniach od 1.6 do 4.5 dla BMI>3. Wynika z ego, że wpływ wysokiego BMI na rozwój refluksu żołądkowoprzełykowego ylko w niewielkim sopniu może łumaczyć wpływ BMI na ryzyko rozwoju gruczolaka przełyku, dlaego posanowiłem porakować go jako osobny niezależny czynnik, zdając sobie jednak sprawę z pewnego nieznacznego zawyżenia wpływu BMI spowodowanego ym założeniem. Mamy więc w naszym modelu uwzględniony jeden czynnik określający ryzyko bezwzględne (płeć), 2 czynniki określające ryzyko względne ( BMI o raz objawy GERD) oraz jeden czynnik, dla kórego zależność pomiędzy wysąpieniem czynnika a rozwojem gruczolakoraka zosała opisana w poprzednim paragrafie za pomocą układu sochasycznych równań różniczkowych ( przełyk Barre a).

159 Wzór na ryzyko nie uwzględniający przełyku Barre a będzie nasępujący. r = r * r * r (7.22) calkowie plec BMI GERD Wzór SRR w ym przypadku ma posać: X λ ( s ( ) ( ( ) ) X + η s, X s dnˆ ( s) = (7.23) ( s X ( s ) Możemy u, podobnie jak we wcześniejszych rozważaniach przyjąć, że funkcja η, jes sała i przyjmuje warość 1. X o w naszym równaniu jes warością równą zero chyba, że w osanim badaniu endoskopowym swierdzono wysępowanie gruczolakoraka, ale wedy analiza równania profilakyki nie ma już sensu z punku widzenia prakycznego. Dlaego osaecznie wzór procesu profilakycznego dla gruczolakoraka z pominięciem przełyku Barre a będzie miał nasępującą posać: gdzie X ( s ( ) dn λ NB 1* ˆ ) ( s) =, (7.24) λ ( s ) = r * r * r. (7.25) NB plec BMI GERD Uwzględnienie ryzyka rozwoju gruczolakoraka związanego z przełykiem Barre a dokonuje się poprzez dołączenie równań (7.7) i (7.8) oraz układu równań (7.17). Całkowiy układ sochasycznych równań różniczkowych opisujących proces profilakyki gruczolakoraka przełyku będzie wyglądał nasępująco:

16 X X X X X X X ND ND LGD HGD AC all AC ND λnd ( s ( ) = X + 1* dnˆ ) ( s) B B NB = = = = η = MAX λ1,1 ( ) λ2,1( ) λ3,1( ) ( ND) dn + η( LGD ) dn + η( HGD) dn + η( AC ) η η η ˆ ˆ λ1, 2 ( ) λ2,2 ( ) λ3, 2 ( ) ( ND) dn + η( LGD ) dn + η( HGD) dn + η( AC ) ˆ λ1, 2 ( ) λ2,2 ( ) λ3, 2 ( ) ( ND) dn + η( LGD ) dn + η( HGD) dn + η( AC ) ˆ ˆ ND LGD HGD AC ( X,2 * X,3* X,4 * X ) λ1,2 ( ) λ2, 2 ( ) λ3, 2 ( ) ( ND) dn + η( LGD ) dn + η( HGD) dn + η( AC ) λnb ( s ( ) = X + 1* dnˆ ) ( s) ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ dnˆ dnˆ dnˆ dnˆ λ ( ) 4,1 λ 2( ) λ 2( ) λ 2( ) (7.26) Funkcjonał określający powsanie gruczolakoraka przełyku wygląda nasępująco Ψ ( X ( ) ) 1, jeśli X =, jeśli X przy czym, warości funkcji ( s X ( s ) all all B B ACNB ( T ) = 4 X ( T ) ACNB ( T ) < 4 X ( T ) funkcji λ odpowiednio równaniami (7.8), oraz.(7.25). >, (7.27) = η, są opisane równaniami (7.18), a warości 7.3.2 Model sochasycznego równania różniczkowego opisującego proces profilakyki raka płaskonabłonkowego przełyku. W rozdziale drugim wymieniono czynniki ryzyka dla raka płaskonabłonkowego raka przełyku. W naszym modelu uwzględnimy nasępujące czynniki: 1. palenie yoniu, 2. nadużywanie alkoholu, 3. płeć, 4. achalazja 5. wysępowanie zespołu Plummera-Vinsona.

161 Przeanalizujmy kolejne czynniki ryzyka. W pracy [146] przedsawiono zależność ryzyka zapadalności na raka płaskonabłonkowego przełyku w zależności od palenia i picia alkoholu. Sopień ryzyka zmienia się w zależności od liczby wypalanych papierosów, jak i od czasu palenia. Zależność OR od ilości wypalanych dziennie papierosów jes nasępująca: Ilośc papierosów dziennie OR RR 1-14 3.18 2.56 15-24 5.35 4.3 >=25 6.97 4.89 Tab 7.1 Wzros ryzyka rozwoju raka płaskonabłonkowego przełyku w zależności od liczby wypalanych papierosów. Zależność OR od czasu palenia przedsawiono w abeli drugiej: Długość okresu palenia OR RR 1-24 1.54 1.85 25-34 2.56 3.15 >=35 6.43 4.18 Tab 7.2 Wzros ryzyka rozwoju raka płaskonabłonkowego przełyku w zależności od czasu palenia w laach. Można w ym miejscu rozważyć inerpolacje liniową w poszczególnych przedziałach, podobnie jak o zrobiłem w przypadku długości czasu objawów refluksu żołądkowo przełykowego jako czynnika rozwoju przełyku Barre a, czy eż rozwoju adenocarcinoma na podłożu HGD. Wydaje się jednak, że dokładna ocena liczby wypalanych papierosów dziennie jes nie możliwa, i sprowadza się do określenia pół paczki, jedną czy dwie paczki dziennie. Bardziej ścisłe mogą być dane doyczące rozpoczęcia okresu palenia. Jednak i w ym wypadku wydaje się, że określenie sałego poziomu ryzyka w poszczególnych przedziałach jes wysarczające, a ponado, biorąc

162 pod uwagę przedsawione dane, inerpolacja musiałaby by być z całą pewnością nieliniowa. Prawdopodobnie czynniki e są w jakiś sposób skorelowane. Ponieważ jednak nie znalazłem danych określających sposób korelacji ych czynników, przyjmuję w modelu założenie o ich niezależności. Dlaego dla akualnych palaczy ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego przedsawia się wzorem; r r1 * r2 =, (7.28) gdzie r1 r2, oznaczają odpowiednio ryzyko związane z ilością papierosów i z okresem palenia. Należy u zwrócić uwagę na fak, że współczynniki ryzyka w powyższym wzorze powinny określać ryzyko względne. W cyowanym arykule zosały przedsawione wyniki w posaci OR (iloraz szans), jednak na podsawie danych umieszczonych w publikacji wyliczyłem również wskaźniki RR (ryzyko względne). Chociaż wyznaczanie paramerów RR na podsawie badań kliniczno-konrolnych może nasuwać wąpliwości meodologiczne ( w badaniach kliniczno konrolnych określanie ryzyka wysępowania punków końcowych jes mocno wąpliwe), o wydaje mi się, że maemaycznie rzecz biorąc możemy akie paramery wyznaczyć. Oczywiście, w prakyce i ak należałoby akie paramery wyznaczyć na podsawie posiadanej bazy danych, co zosanie omówione w kolejnym rozdziale. Kolejnym isonym elemenem jes przerwanie palenia, kóre w dłuższym okresie czasu wpływa z kolei na sopniowe zmniejszanie się ryzyka rozwoju raka płaskonabłonkowego [146]. Zależność ryzyka od okresu niepalenia przedsawia abela 7.3. Długość okresu niepalenia OR RR <5 7.7 4.8 5-9 4.1 3.16 >=1 1.54 1.7 Tab 7.3 Ryzyko wysąpienia raka płaskonabłonkowego przełyku w zależności od okresu od rzucenia palenia.

163 Na podsawie ej abeli, zakładając, że spadek ryzyka jes wykładniczy względem czasu, i przyjmując w przybliżeniu, że ryzyko spada o połowę w ciągu pięciu la, mogę przyjąć nasępujące równanie dla ryzyka osób, kóre rzuciły palenie r ) n = r /(1.1482 (7.29) momenu. gdzie r jes ryzykiem w momencie rzucenia palenia a n liczbą la od ego 7.4 Jeśli chodzi o zależność ryzyka od spożycia alkoholu, o przedsawia ją abela Ilość spożywanego alkoholu OR RR 1-2 1 1 21-34 4.13 3.75 35-55 6.21 6.18 56-83 14.48 15.6 >=84 24.47 26. Tab. 7.4 Zależność ryzyka rozwoju raka płaskonabłonkowego przełyku od ilości spożywanego alkoholu. ( 1 jednoska o około 12 g. eanolu) W badaniach [146] nie wierdzono saysycznie isonej zależności pomiędzy długością okresu spożywania alkoholu a ryzykiem, dlaego nie uwzględniam ego w modelu. Zależność ryzyka rozwoju raka od płci i wieku na podsawie [145] przedsawia abela 7.5.

164 Wiek Mężczyźni Kobiey <=29.3.1 3-39.2.1 4-49 2.3 1. 5-59 9.1 3.7 6-69 18.9 6.2 7-79 22.8 6.1 Tab 7.5 Zależność rozwoju raka płaskonabłonkowego przełyku od wieku i płci. 25 2 15 1 Mężczyźni Kobiey 5 <=29 3-39 4-49 5-59 6-69 7-79 Rys. 7.13 Zależność częsości rozwoju raka płaskonabłonkowego przełyku na 1 mieszkańców od płci w kolejnych przedziałach wiekowych według [145].

165 3 25 2 15 Serie2 Serie3 1 5 2 3 4 5 6 7 8 Wykres 7.14 Zależność ryzyka rozwoju raka płaskonabłonkowego przełyku od wieku i płci według [145] w ysięcznych częściach procenu. Na wykresie 7.14 przedsawiono zależność ryzyka rozwoju raka płaskonabłonkowego przełyku w ciągu roku od wieku dla kobie i mężczyzn. Wysąpienie achalazji zwiększa zapadalność na raka płaskonabłonkowego około 1-kronie i jes o warość sała, niezależna od czasu [147]. Zespół Plummera-Vinsona zwiększa ryzyko około 8-kronie [133]. Ponieważ ylko ryzyko związane z wiekiem i płcią jes ryzykiem bezwzględnym, a pozosałe są warościami względnymi ryzyka, wzór na sochasyczne równanie różniczkowe dla płaskonabłonkowego raka przełyku jes nasępujący gdzie X λ( s ( ) X + 1* dnˆ ) ( s) = (7.3) ( s) = r ( s) * r ( s) * r ( s) * r ( s) r ( s) λ. (7.31) plec ach y alk * PV oraz

166 r plec ( s) ryzyko związane z wiekem i płcią r ach ( s) ryzyko związane z achalazją r y ( s) ryzyko związane z paleniem yoniu r alk ( s) ryzyko związane z piciem alkoholu r PV ( s) ryzyko związane z isnieniem zespołu Plummera-Vinsona. Całkowiy układ sochasycznych równań różniczkowych dla raka przełyku składa się z układu równań uworzonego dla gruczolakoraka, oraz z równania dla raka płaskonabłonkowego. Prawdopodobieńswo rozwoju raka przełyku o warość oczekiwana funkcjonału AC SC ( X ( ) ) = Ψ ( X ( ) ) X ( X ( ) ) Ψ. (7.32) Warość oczekiwana ego funkcjonału określa całkowie prawdopodobieńswo wysąpienia raka przełyku dowolnego ypu. 7.4 Modelowanie sochasycznego równania różniczkowego dla profilakyki raka żołądka. Tworząc sochasyczne równanie różniczkowe dla profilakyki raka żołądka należy uwzględnić przynajmniej dwie podsawowe posacie raka, a mianowicie yp jeliowy i yp rozlany. Dlaego w rozdziale ym zosaną omówione zagadnienia worzenia równań profilakyki dla obu głównych ypów raka żoładka. 7.4.1 Modelowanie równania dla posaci jeliowej raka żoładka. rozdziale 6 ma posać Równanie różniczkowe opisujące profilakykę, przedsawione w

167 X d d R 1 d d p ( s) ( ) ( s, ( s ) d ˆ λ X + η X N ( ) ( s) =. (7.33) d1 Określmy wekor czynników ryzyka R. Zgodnie z opisem czynników ryzyka posaci jeliowej raka żołądka opisanych w rozdziale 2.3.2, a akże z opisem sanów przednowoworowych dla ej posaci opisanych w rozdziale 2.3.4 przyjmijmy: r r r (s) ryzyko związane z przebyą resekcją żołądka, r g (s) ryzyko związane z uwarunkowaniem geneycznym, objawiającym się wysępowaniem nowoworów przewodu pokarmowego w rodzinie, ( w szczególności raka żołądka ). r h (s) ryzyko związane z wysępowaniem infekcji Helicobacer pylori, r A (s) ryzyko związane z grupą krwi A, r p (s) ryzyko związane z płcią, r AB (s) ryzyko związane z wysępowaniem zespołu Addisona-Biermera, r z (s) ryzyko związane z wysępowaniem przewlekłego zapalenia żołądka. U pacjenów po przebyej resekcji żołądka ryzyko rozwoju jes 3x większe po 2 laach, oraz 12x większe po 3 laach. Najprościej byłoby w ym miejscu założyć liniowy wzros ryzyka w przedziałach -2 oraz 2-3 la, ale biorąc pod uwagę sopień wzrosu ryzyka w późniejszym okresie w sosunku do wcześniejszego okresu czasu, można mieć co do ego wąpliwości. Być może lepszym przybliżeniem byłoby przyjęcie wykładniczego charakeru wzrosu ryzyka rozwoju raka od czasu dla pacjenów po resekcji żołądka. Niesey, nie znalazłem w lieraurze danych kóre pokazywałyby charaker wzrosu ryzyka w czasie w okresie począkowym zn. 5 ewenualnie 1 la po operacji. Dlaego rudno jes określić charaker zależności wzrosu ryzyka u pacjenów po resekcji żołądka od czasu, przynajmniej w okresie pierwszych kilku la po operacji. Ryzyko związane z wysępowaniem nowoworów przewodu pokarmowego w rodzinie, ( w szczególności raka żołądka ) możemy na podsawie [143] przyjąć jako

168 r g =1,18 dla przypadku wysąpienia dowolnego nowoworu przewodu pokarmowego w wywiadzie rodzinnym, r g =1,25 dla przypadku wysąpienia raka żołądka w wywiadzie rodzinnym. Analiza ryzyka związana z wpływem infekcji Helicobacer pylori na rozwój raka żołądka zosała przedsawiona w [58]. W abeli 2.7 przedsawiłem zależność pomiędzy wiekiem pacjena u kórego swierdzono infekcję a ilorazem szans dla rozwoju raka żołądka. Jak widać największy wpływ na wzros ryzyka wysępuje u ludzi młodych do 4 la. W wieku sarszym znaczenie infekcji w rozwoju choroby jes znacznie mniejsze, a powyżej 7 roku życia wpływ ego czynnika jes znikomy ( OR = 1.5 ). Waro u zauważyć, że infekcja Helicobacer pylori jes możliwa do leczenia, a o znaczy, że w przeciwieńswie do większości omawianych u czynników jes o czynnik ryzyka kóry można usunąć. Czynnikiem ryzyka również uwarunkowanym geneycznie jes grupa krwi A. U pacjenów z ą grupą krwi ryzyko jes o 1% większe, czyli r A =1,1 dla osób z grupą krwi A. Zależność zapadalności na raka żołądka od płci jes różna w różnych krajach. Generalnie około 2.5 razy częściej zapadają mężczyźni. W Polsce ryzyku u mężczyzn jes mniej więcej 2 razy wyższe niż u kobie. Dokładniej, według danych z [133] ryzyko względne u mężczyzn wynosi 1,92 w sosunku do ryzyka zachorowań u kobie. W moim równaniu jednak r p oznaczać będzie jednak nie ryzyko względne, ale ryzyko podsawowe w populacji odpowiednio mężczyzn i kobie przedsawione w rozdziale 2.3.2. Kolejnym isonym czynnikiem ryzyka jes zespół Addisona-Biermera, czyli anemia złośliwa. W ym wypadku okazuje się [55], że wielkość ryzyka jes zmienna, i zależy od czasu rwania anemii złośliwej ( ryzyko największe w pierwszym roku od rozpoznania ) i maleje w okresie późniejszym, a akże od wieku pacjena, przy czym szczy ryzyka jes najwyższy w siódmej dekadzie życia ( 6-69 la ). Biorąc pod uwagę złożoną zależność współczynnika ryzyka od czasu i wieku, należy w ym miejscu zwrócić uwagę, że najprossze modele liniowe w ym miejscu mogłyby powodować znaczne błędy w wyznaczanych warościach ryzyka. Ogólnie można napisać, że

169 r AB = 1 dla osób nie mających zespołu Addisona-Biermera oraz = (, ) (7.34) gdzie (, ) jes pewną funkcją dwóch zmiennych czas od posawienia rozpoznania, w wiek pacjena. Fak, że w cyowanej publikacji [55] zdecydowanie największe ryzyko wysępuje w pierwszym roku od posawienia diagnozy może być spowodowane ym, że częso momen posawienia rozpoznania zespołu Adissona- Biermera jes znacznie opóźniony w sosunku do pojawienia się choroby. Ryzyko względne związane z wysąpieniem przewlekłego zapalenia żołądka wynosi 3 [143]. Niemniej należy przypuszczać, że zależy ono od sopnia zaniku śluzówki żołądka, i sopnia zmian dysplasycznych. Jednak nie udało mi się znaleźć publikacji przedsawiających zależność ryzyka rozwoju raka w zależności od wielkości i sopnia zmian śluzówki w przewlekłym zapaleniu żołądka. Uwzględniając wszyskie powyższe czynniki można napisać, że równanie profilakyki dla ypu jeliowego raka żołądka jes równanie (7.33) gdzie funkcja inensywności dla niejednorodnego procesu Poissona jes równa λ ( s) = r ( s) * r ( s) * r ( s)* r ( s) * r ( s) * r ( s) r ( s) p r g h A AB * z (7.35) lub uwzględnieniem opisanych powyżej paramerów czasu i wieku λ ( s) = r ( s) r ( s, ) * r ( s r ( s, ) * r ( s) r ( s,, w) r ( s) * ~ )* ~ * ~ p r g h A AB * z. (7.36) 7.4.2 Modelowanie równania dla posaci rozlanej raka żoładka d1 Dla posaci rozlanej raka żołądka wekor czynników ryzyka R składa się z nasępujących składowych: r r h (s) ryzyko związane z wysępowaniem infekcji Helicobacer pylori,

17 r (s) ryzyko związane z paleniem yoniu. r p (s) ryzyko związane z polipowaością rodzinną, Ryzyko związane z infekcją Helicobacer pylori kszałuje się podobnie [58] jak w przypadku ryzyka rozwoju posaci jeliowej. Ryzyko względne z wiązane z paleniem yoniu wynosi 2.5 ( OR = 2.53, [32] ). Naomias wysępowanie polipowaości rodzinnej zwiększa ryzyko 3 kronie [143]. Warość funkcji inensywności dla równania profilakyki posaci rozlanej (7.33) uwzględnia ryzyko począkowe, oraz iloczyn wyznaczonych współczynników ryzyka.

171 8. Przykład oprogramowania dla porzeb symulacji SRR procesów chorobowych. W celu przeprowadzenia symulacji opisanych w rozdziale 8., zosał opracowany przeze mnie program Oesophagus_SRR 1.. Program en zosał w całości napisany w języku C++, za pomocą narzędzia C++ Builder 5.. Pakie składa się z nasępujących modułów: Moduł generaorów liczb zmienno-losowych, Moduł pacjen, Moduł symulowania procesu przełyku barrea, Moduł symulowania równania gruczolakoraka przełyku. 8.1 Generowanie pseudolosowych rozkładów sochasycznych. Problem generowania odpowiednich rozkładów zosał opisany w pozycjach [142], [148], [2]. Algorymy wykorzysane przeze mnie do worzenia generaorów liczb pseudolosowych o odpowiednich rozkładach zosały opisane w [142], a samo oprogramowanie, zaimplemenowane przeze mnie, wraz z przedsawieniem wszyskich meod, zosało dokładnie opisane w [131]. Ponieważ dla rozkładów wielowymiarowych lepiej sosować generowanie warości pseudolosowych dla różnych wymiarów za pomocą osobnych generaorów [142], wszyskie generaory zaprogramowano w sposób obiekowy, co umożliwia wykorzysywanie jednocześnie kilku generaorów ego samego ypu uworzonych za pomocą różnych liczb inicjujących. W każdej zdefiniowanej klasie generaora są meody lp()- zwracająca warość pseudolosową, jak i lpx() zwracająca warość losową z rozkładu sandardowego, niezależnie od usawień paramerów. Wszyskie generaory zdefiniowano jako klasy pochodne absrakcyjnej klasy gpl, w kórej zdefiniowano jedną wirualną meodę lp().

172 class gpl // generaor pseudolosowy, klasa absrakcyjna { public: virual double lp()=; }; Zasosowanie meod o ej samej nazwie dla wszyskich ypów generaorów umożliwiło mi sworzenie oprogramowania uniezależnionego od akualnego ypu generaora. W pakiecie znajdują się dwa dosępne generaory rozkładu równomiernego: ogólny generaor liniowy [142] oraz generaor uniwersalny [142]. Okres ogólnego generaora liniowego (ogl) wynosi ok. 2 96. Poniżej przedsawiłem definicję klas dla obu generaorów. class ogl // ogólny generaor liniowy { public: ogl(); // konsrukor domyslny, warości inicjujące 5,7,11 ogl(in, in, in); // konsrukor usawiający war. poczakowe ogl(double, double, in=5, in=7, in=11 ); // konsrukor z usawieniem końców odcinka void usaw(double=., double=1.); // usawienie końców odcinka double xp(); // zwraca począek odcinka double xk(); // zwraca koniec odcinka double lp(); // zwracana liczba pseudolosowa double lpx(); // zwracana liczba pseudolosowa rozkładu sandardowego (na odcineku (,1)) privae: void sar(in, in, in, double, double); double a; double b; double c; double d; double x; double xpoczaek; //począek odcinka, domyślnie = double xkoniec; //koniec odcinka, domyślnie =1 }; Okres generaora uniwersalnego wynosi około 2 144. Poniżej przedsawiam definicję klasy dla ego genaraora

173 class uni // liniowy generaor uniwersalny { public: uni (); uni (in, in, in, in); uni (double, double, in=12, in=34, in=56, in=78); void usaw(double=., double=1.); // usawienie koncow odcinka double xp(); // zwraca poczaek odcinka double xk(); // zwraca koniec odcinka double lpx(); // zwraca warosc losowa na odcinku (,1) double lp(); // zwraca warosc losowa na odcinku (a,b) proeced: void sar(in=12, in=34, in=56, in=78); //inicjalizacja generaora privae: double uu[97]; // pomocnicza abela generaora in ip; // in jp; // double cc; // double cd; // double cm; // double pom; // zmienna pomocnicza double xpoczaek; // poczaek odcinka double xkoniec; // koniec odcinka }; Powyższe generaory mogą zwracać liczby pseudolosowe na odcinku (,1) meodą lp(). Może również zwracać warości losowe na zdefiniowanym odcinku (a,b), przy czym określenie odcinka może zosać określone podczas deklaracji generaora (drugi konsrukor) lub póżniej meodą odcinek(double, double). Jeśli odcinek nie zosał określony, o meoda lp() również zwraca warości z przedziału (,1). Generaory e wykorzysano przy worzeniu kolejnych generaorów oparych na generaorze liniowym. Generaor rozkładu normalnego uworzono w oparciu o meodę ROU opisaną w [142]. Jes on zaimplemenowany jako klasa pochodna generaora liniowego uni. class gauss : public uni // generaor rozkładu normalnego { public: gauss(); gauss(in, in, in, in); gauss(double, double, in=12, in=34, in=56, in=78); void usaw_mi(double); void usaw_sigma(double);

174 double mi(); double sigma(); double lp(); double lpx(); proeced: void sar(double=., double=1.); privae: double U; double V; double xg; double m; double s; }; Generaor liczb pseudolosowych o rozkładzie Poissona ma wbudowane dwie różne funkcje generujące liczb pseudolosowe o rozkładzie Poissona opare na różnych algorymach. Pierwszy algorym opisany w [142], alg. 3.27 jes dość prosy, ale w przypadku dużych warości lambda λ wielokrone mnożenie powoduje znaczny błąd, dlaego dla λ > 3 generaor sosuje drugą meodę [142], alg. 3.28 do generowania liczb pseudolosowych, korzysając z przybliżenia liniowego parameru p. Za pomocą meody usaw_kompensację () możemy uzyskać od razu skompensowany rozkład Poissona. Generowanie niejednorodnego procesu Poissona odbywa się poprzez zmianę parameru λ w określonych punkach czasu. class poisson : public uni // generaor rozkladu Poissona { public: poisson(double=1., in=12, in= 34, in = 56, in = 78); in lp(); in lpx(); void usaw(double=1.); double plambda(); proeced: in lp1(); // zwraca warosc obliczana wedlug algorymu 3.27 in lp2(); // zwraca warosc obliczona wedlug algorymu 3.28 //void usawp(); double silnia(in); privae: double lambda; // paramer lambda double q; // exp(-lambda) in N; // wynik- liczba pseudolosowa rozkladu Poissona double alfa; // S/alfa double bea; // P/bea double xl; // liczba losowa z rozkładu liniowego /UNI/ // double pi; double k; // alg 3.28 double p; // alg 3.28 double X; double abp[8]; in abl[8]; };

175 Uworzony przeze mnie pakie generaorów zawiera również klasy generaorów rozkładów wykładniczego według algorymu RUE [142] oraz generaora rozkładów alfa-sabilnych opisanego w [142], [73] koniecznego dla symulowania procesów Levy ego. Ponieważ jednak w przedsawionych przeze mnie przykładach symulacji nie wykorzysywałem procesów alfa-sabilnych nie zamieszczam u definicji ych klas. 8.2 Srukura danych Podsawowymi elemenami sysemu są dwie klasy, klasa pacjen oraz klasa symulacja. Klasa pacjen jes klasą pochodną dwóch klas, klasy osoba oraz klasy hisoria choroby: Pacjen Osoba Hisoria choroby Klasa osoba zawiera informacje doyczące osoby pacjena, akie jak nazwisko, imię, daa urodzenia, płeć, naomias klasa hisoria_choroby jes pochodną dwóch klas Badanie_podmioowe oraz Badanie_przedmioowe. Hisoria choroby Badanie podmioowe Badanie fizykalne W przygoowanym programie e klasy zawierają wyłącznie dane wykorzysywane w symulacji, naomias w wypadku projekowania większej bazy danych ( parz rozdział 9.) mogą one być rozszerzane o cały zakres badania

176 podmioowego i przedmioowego. Jako, że szczegółowe badanie przedmioowe może różnić się w zależności od rodzaju problemów zdrowonych ( badanie laryngologiczne, neurologiczne, oropedyczne ) klasa a mogłaby zosać zdefiniowana jako klasa warianowa. Nie mniej, w moim programie ograniczyłem się do określenia w badaniu fizykalnym wyłącznie danych przydanych w przykładowych symulacjach. Ponado klasa hisoria_choroby zawiera dane doyczące badań dodakowych, w naszym przypadku danych związanych z badaniami endoskopowymi. 8.3 Symulacja rozwoju przełyku Barre a Do symulacji SRR procesu powsania przełyku Barre a ( procesu profilakyki przełyk Barre a) zosały wykorzysane wzory 7.7 i 7.8. Program do symulacji zosał wykonany za pomocą narzędzia C++ Builder, kórego inerfejs przedsawia rys. 8.1. Warości ryzyka we wzorze (7.9) były wyznaczane za pomocą meody Mone Carlo [149], jako wynik symulacji 1 przypadków dla każdych danych wejściowych. W symulacjach wykorzysałem algorymy dla generaorów liczb pseudolosowych o rozkładach Poissona opisanych w podrozdziale 8.1. Dane, jakie były wprowadzane o daa akualna, daa urodzenia ( porzebna do wyznaczenia wieku pacjena), płeć, waga i wzros ( do wyznaczenia warości BMI), oraz ewenualnie czas rwania objawów GERD w laach oraz czas i wynik poprzedniego badania endoskopowego. Ponieważ celem analizy jes wyznaczenie ryzyka powsania przełyku Barre a u pacjena, program nie uwzględniał syuacji, w kórej swierdzono przełyk Barre a w poprzednim badaniu. Dla każdej symulacji, w każdym kolejnym kroku wyznaczana była odpowiednia warość λ ( s) według wzoru (7.7), a nasępnie, za pomocą generaora liczb pseudolosowych o rozkładzie Poissona, określano warość dnˆ λ ( s ) ( s). Przyjęo założenie, że X = (zn. pacjen począkowo był zdrowy). Ryzyko zachorowania na przełyk Barre a wyznaczano jako warość oczekiwaną procesu X() w punkcie końcowym T gdzie T oznacza eraźniejszość. Jeśli warość końcowa rajekorii X ( T ) była dodania, oznaczało o powsanie przełyku Barre a. Ryzyko rozwoju przełyku Barre a było obliczane na podsawie wzoru:

( X ( T )) 177 r = E (8.1) Rys. 8.1 Inerfejs programu do symulacji SRR dla profilakyki przełyku Barre a. Funkcja wykonująca symulację odpowiedniego procesu zosała zaimplemenowana jako meoda klasy analiza. Klasa analiza jes zdefiniowana jako klasa pochodna dwóch klas klasy pacjen oraz klasy symulacja: Analiza Pacjen Symulacja Klasa pacjen zosała opisana powyżej. Klasa symulacja zawiera informacje doyczące paramerów konkrenej analizy akich jak okres i krok symulacji.

178 8.4 Moduł symulacji SRR dla gruczolakoraka przełyku. Symulowane SRR dla powsania gruczolakoraka przełyku jes przedsawione we wzorze 7.17. Jes o w rzeczywisości układ SRR. W każdym przypadku ineresuje nas przede wszyskim najwyższy sopień dysplazji. Dla każdej symulacji, w każdym kolejnym kroku wyznaczany był odpowiedni wekor ( s) λ według macierzy (7.16), a nasępnie, za pomocą generaora liczb pseudolosowych o rozkładzie Poissona, określano warości d j Nˆ λi, ( s ) ( s) warość oczekiwaną funkcjonału ( X ( ) ) i, j. Ryzyko rozwoju gruczolakoraka wyznaczano jako Ψ określaną w sposób nasępujący: Ψ ( X ( ) ) 1, jeśli X =, jeśli X all all ( T ) ( T ) = 4. (8.2) < 4 Na rys. 7.1 przedsawiono okno programu do symulacji przebiegu choroby dla przełyku Barre a. Rys 7.1 Okno programu do symulacjj SRR przebiegu choroby dla przełyku Barre a.