(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (1) Int. Cl. C07D26/30 (06.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Europejski Biuletyn Patentowy 09/47 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Sposób wytwarzania 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)-2-cykloheksenonu (30) Pierwszeństwo: IT06MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 08/47 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 04/ (73) Uprawniony z patentu: ABIOGEN PHARMA S.p.A., Ospedaletto, IT PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: NAPOLITANO Elio, Pisa, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Padée Grażyna Warszawa Al.. Niepodległości 222 kl. A lok. Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Sposób wytwarzania 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)-2-cykloheksenonu EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)- 2-cykloheksenonu z N-hydroksymorfoliny. Wynalazek dotyczy także nowego sposobu wytwarzania hydroksyloaminy, zwłaszcza N-hydroksymorfoliny. [0002] Związek 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)-2-cykloheksenon o Wzorze I Wzór I znany jako BTG-167A, jest substancją, która została ostatnio opisana w międzynarodowym zgłoszeniu nr PCT/GB04/ (publikacja nr WO04/1121) jako lek do leczenia depresji i niepokoju, zwłaszcza do leczenia anksjogenezy powodowanej przez wycofywanie benzodiazepin, lub powodowanej gwałtownym przerwaniem podawania substancji takich jak nikotyna, alkohol i kokaina. [0003] Według międzynarodowego dokumentu BTG-167A otrzymuje się sposobem obejmującym reakcje pomiędzy nitronem, czyli związkiem o Wzorze II z cykloheksenonem o Wzorze III Wzór II 1 Wzor III [0004] W szczególności według międzynarodowego dokumentu BTG-167A otrzymuje się sposobem obejmującym następujące etapy: a) utlenianie morfoliny w celu wytworzenia związku o Wzorze II, na drodze reakcji katalitycznego utleniania; b) addycję cykloheksenonu; oraz

3 2 c) wydzielanie i oczyszczanie BTG-167A na drodze destylacji i chromatogafii. [000] Jak to opisano w przykładzie 1 cytowanego międzynarodowego zgłoszenia, etap a) reakcji prowadzi się w temperaturze reakcji 0 C przez około półtorej godziny, stosując nadmiar nadtlenku wodoru jako utleniacz i wolframian sodu jako katalizator. W etapie b) do tego samego naczynia reakcyjnego dodaje się następnie cykloheksenon (o Wzorze III) i prowadzi się reakcję cykloheksenonu z nitronem o Wzorze II, który tworzy się in situ po etapie a) przez kolejne 48 godziny w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do 0 C. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze około C przez dwie godziny, a potem w 6 C przez kolejne 2 godziny. Jak to zaznaczono w tym dokumencie, otrzymuje się związek pośredni o Wzorze IV (związek cykloaddycyjny), Wzór IV z którego związek według wynalazku otrzymuje się in situ przez protonowanie na drodze reakcji katalizowanej zasadą. [0006] Choć taki sposób jest bardzo prosty w realizacji, jego wadę stanowi to, że otrzymuje się tylko kilka gramów BTG-167A z wydajnością zaledwie około 14%, co powoduje, że jest on nieprzydatny do zastosowania w skali przemysłowej. Ponadto taką wydajność 14% osiąga się z uwagi na skomplikowany proces oczyszczania chromatograficznego, w którym otrzymuje się dużą ilość produktów odpadowych. [0007] Aby zwiększyć wydajność próbowano wprowadzić poprawki do warunków reakcji lub zastosować nowe sposoby przeprowadzania morfoliny w nitron, czyli związek o Wzorze II. Wszystkie takie usiłowania okazały się daremne, gdyż analiza mieszaniny reakcyjnej potwierdziła niecałkowite utlenianie morfoliny, niewielką przemianę związku o Wzorze IV, obecność dużej ilości N-hydroksymorfoliny, zachodzący w szerokim zakresie rozkład surowego produktu reakcji podczas destylacji, tak że osiąga się tworzenie interesującego związku w zasadniczo nieznacznym zakresie (Forcato, M.; Nugent, W. A.; Licini, G. Tetrahedron Lett. 03, 44, 49; Murray, R. W.; Iyanar, K., J. Org. Chem. 1996, 61, 8099; Goti, A.; Nannelli, L., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 602). [0008] Istnieje w dalszym ciągu zapotrzebowanie na sposób umożliwiający wytwarzanie BTG-167A w ilości setek gramów, który w związku z tym byłby przydatny w produkcji w skali przemysłowej. [0009] W związku z tym celem niniejszego wynalazku jest otrzymywanie dużej ilości

4 3 BTG-167A sposobem dogodnym w produkcji w skali przemysłowej. [00] Kolejnym celem wynalazku jest otrzymywanie związku BTG-167A z wysoką wydajnością i czystością, tak aby zastosować go jako lek. [0011] Cele te osiągnięto sposobem podanym w zastrzeżeniu 1. Sposób według wynalazku obejmuje etapy: i) poddania reakcji N-hydroksymorfoliny o Wzorze V z cykloheksenonem o Wzorze III Wzór V Wzór III w obecności środka utleniającego z wytworzeniem izoksazolidyny o Wzorze IV 1 Wzór IV oraz ii) przeprowadzenia izoksazolidyny o Wzorze IV w związek BTG-167A. [0012] Według wynalazku etap i) prowadzi się w obecności wielu różnych łagodnych środków utleniających, korzystnie tlenków metali, takich jak tlenek rtęci, ditlenek ołowiu aktywny ditlenek manganu i tlenek srebra. [0013] W szczególności według wynalazku tlenek rtęci zapewnia skuteczne utlenianie N- hydroksymorfoliny. Jednakże uważa się, że jego przemiana podczas utleniania w metaliczną rtęć jest nieznacznie korzystna w procesie w dużej skali z uwagi na dużą toksyczność metalicznej rtęci. Aktywny ditlenek magnezu stwarza mniej problemów związanych z jego toksycznością, ale wymaga trudnego postępowania z di tlenkami manganu powstającymi w reakcji, których usuwanie z aparatu na drodze filtracji jest trudne. [0014] W próbach poszukiwania wariantowych rozwiązań twórcy niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że estrowe i amidowe pochodne kwasu azodikarboksylowego są optymalnymi środkami utleniającymi umożliwiającymi utlenianie N-hydroksymorfoliny

5 w obecności cykloheksenonu z osiąganiem wydajności porównywalnych do tych osiąganych w przypadku tlenku rtęci lub aktywnego ditlenku manganu, ale bez ich wad. Spośród pochodnych estrowych można wymienić azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu, azodikarboksylan dietylu osadzony na materiale polimerowym, azodikarboksylan di-tert-butylu, azodikarboksylan dibenzylu. Spośród pochodnych amidowych kwasu azodikarboksylowego można wymienić azodikarboksyamid, 1,1'- (azodikarbonylo)dipiperydynę oraz pochodną cykliczną, 1-fenylo-1,2,4-triazolino-2,- dion. [001] W jeszcze innym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania estrowych i amidowych pochodnych kwasu azodikarboksylowego jako środków utleniających. W szczególności estrowe i amidowe pochodne kwasu azodikarboksylowego można stosować do utleniania hydroksyloaminy. W niniejszym opisie określenie "hydroksyloamina" oznacza drugorzędową aminę zawierającą łańcuch alicykliczny lub cykliczny, która jest N-hydroksypodstawiona. Korzystniej takie pochodne są przydatne do utleniania N-hydroksymorfoliny, zgodnie z zastrzeżeniem 21. [0016] Korzystnie, środkiem utleniającym w sposobie według wynalazku jest azodikarboksyamid. Substancja ta jest znana w przemyśle jako środek przeciwpieniący w polimerach oraz jako dodatek do chleba. Koszt azokarboksyamidu jest niski, zwłaszcza w porównaniu z tlenkiem rtęci i aktywnym ditlenkiem manganu, które, poza wysoką ceną rynkową, zazwyczaj stosuje się w dużym nadmiarze. Dogodnie, azodikarboksyamid stosowany w etapie i) sposobu według wynalazku przekształca się w hydrazodikarboksyamid, który jest praktycznie nierozpuszczalną substancją stałą w mieszaninie reakcyjnej i z tego względu można go łatwo usunąć na drodze filtracji. Korzystniej, otrzymany w ten sposób hydrazodikarboksyamid można ponownie przeprowadzić w azodikarboksyamid w reakcji utleniania, np. nadtlenkiem wodoru lub elektrochemicznie. W związku z tym w sposobie według wynalazku, w przypadku gdy środkiem utleniającym jest azodikarboksyamid, można wprowadzić etap ponownego wprowadzania do obiegu środka utleniającego poprzez przeprowadzenie hydrazodikarboksyamidu w azodikarboksyamid. [0017] Reakcja N-hydroksymorfoliny z cykloheksenonem w obecności środka utleniającego w etapie i) przebiega korzystnie w czasie krótszym niż jedna godzina w temperaturze od 40 do 0 C, korzystniej w około 70 C. Etap reakcji i), niezależnie od środka utleniającego, zapewnia wydajność produktu o Wzorze IV powyżej co najmniej 0%, a w przypadku, gdy środek utleniający jest wybrany z grupy obejmującej tlenek rtęci, aktywny tlenek manganu i azodikarboksyamid, wydajność może korzystnie wynosić około 7%. [0018] N-hydroksymorfolina jest znanym związkiem, możliwym do otrzymania różnymi

6 sposobami (O'Neil, I.A.; Cleator, E. T Tetrahedron Lett. 01, 42, 8247; Rogers M. A. T. J Chem. Soc. 19, 769). Nieoczekiwanie stwierdzono, że można otrzymać N- hydroksymorfoliną na drodze syntezy stanowiącej alternatywę w stosunku do znanych sposobów, otrzymując ją w ten sposób z poziomami wydajności i czystości odpowiednimi dla celu według wynalazku oraz w bardziej dogodny sposób. W związku z tym w innym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania hydroksyloamin, który obejmuje etap reakcji drugorzędowej aminy z nadmiarem środka utleniającego, w obecności katalitycznej ilości wyjątkowo elektrofilowego ketonu. Określenie "wyjątkowo elektrofilowy keton" oznacza organiczny związek ketonowy zdolny do akceptowania elektronów, taki jak np. trihydrat heksafluoroacetonu, ninhydryna; przy czym korzystnie jest to trihydrat heksafluoroacetonu. Według wynalazku korzystnie taki sposób umożliwia otrzymywanie N- hydroksymorfoliny. Wychodząc z morfoliny otrzymuje się w ten sposób produkt, N- hydroksymorfolinę, z wydajnością 9% o czystości 8%. [0019] Dogodnie, N-hydroksymorfolinę można następnie oczyścić przez wytrącanie soli, którą tworzy ona z kwasem p-toluenosulfonowym. N-hydroksymorfolinę otrzymuje się w ten sposób przez rozkład węglanem sodu w acetonie. Wydajność takiego procesu w odniesieniu do wyjściowej morfoliny wynosi około 60%. [00] Aby otrzymać N-hydroksymorfolinę sposobem według zastrzeżenia 16, jako środek utleniający korzystnie stosuje się nadtlenek wodoru lub kompleks nadtlenek wodorumocznik. Jeszcze korzystniej takim środkiem utleniającym jest nadtlenek wodoru stosowany w nadmiarze. [0021] Korzystnie reakcja utleniania morfoliny do N-hydroksymorfoliny przebiega w temperaturze od do 80 C, jeszcze korzystniej w około 0 C. [0022] N-hydroksymorfolinę otrzymaną według wynalazku, w postaci surowej lub oczyszczonej, według wynalazku korzystnie stosuje się jako substancję wyjściową do wytwarzania BTG-167A. Zgodnie z takim sposobem na drodze reakcji z cykloheksenonem w obecności środka utleniającego N-hydroksymorfolinę przeprowadza się w izoksazolidynę o Wzorze IV, którą przeprowadza się w BTG-167A w następnym etapie ii). Taką reakcję konwersji dogodnie pobudza się termicznie lub na drodze katalizy zasadowej. [0023] W przypadku katalizy zasadowej, gdy stosuje się słaby katalizator zasadowy, np. trietyloaminę w metanolu lub stechiometryczną ilość NaOH w metanolu, BTG-167A tworzy się powoli, w związku z czym otrzymuje się mieszaninę równowagową, w której związek o Wzorze IV i BTG-167A są w stosunku 2:3. Dogodnie można zastosować nadmiar metanolanu sodu, aby przesunąć równowagę na stronę BTG-167A. [0024] Według wynalazku w reakcji pobudzanej na drodze katalizy zasadowej, korzystnie

7 trietyloaminą w gorącym metanolu, BTG-167A można dogodnie otrzymać w postaci czystego związku z wydajnością 4% przez ucieranie w aromatycznym węglowodorze, w którym izoksazolidyna o Wzorze IV jest znacząco bardziej rozpuszczalna. Po odparowaniu ługów macierzystych z ucierania dogodnie można otrzymać czysty BTG-167A. W ten sposób według niniejszego wynalazku, biorąc pod uwagę odzyskany materiał, który nie został przekształcony, można osiągnąć stopień przemiany izoksazolidyny do BTG-167A odpowiadający wydajności około 90%. Korzystnie, węglowodorem aromatycznym do ucierania jest toluen lub benzen, korzystniej toluen. [002] Konwersja izoksazolidyny o Wzorze IV do związku BTG-167A, a następnie ucieranie z węglowodorem aromatycznym stanowią, zgodnie ze sposobem według wynalazku, dogodnie i użyteczne rozwiązania przy wytwarzaniu BTG-167A w skali przemysłowej. [0026] Poniżej podano przykłady wytwarzania N-hydroksymorfoliny i BTG-167A, dla zilustrowania wynalazku, a nie w celu jego ograniczania. Przykład 1 Wytwarzanie N-hydroksymorfoliny [0027] Do roztworu zawierającego morfolinę (174 ml, 2 mole) i tri hydratu heksafluoroacetonu (3 ml, 21 mmoli) w acetonie (30 ml), utrzymywanego w warunkach mieszania mechanicznego w trójszyjnej kolbie okrągłodennej (z zainstalowaną chłodnicą zwrotną), wkroplono H 2 O 2 (0 ml 30% roztworu, 3,6 mola). W trakcie dodawania następował stopniowy wzrost temperatury i po dodaniu około 0 ml roztwór zaczął energicznie wrzeć; tak że dodawanie nastawiono tak, aby utrzymać stałe wrzenie. Po zakończeniu dodawania roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej, utrzymując temperaturę łaźni 0 C. Czerwonawo-żółtą pozostałość po odparowaniu przeprowadzono w zawiesinę w octanie etylu (00 ml) i mieszaninę wysycono chlorkiem sodu; fazę organiczną roztworu (górną warstwę) oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie dioctanem etylu ( ml). Zebrane ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym węglanem sodu ( g) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej, utrzymując temperaturę łaźni 0 C. Otrzymano surową N- hydroksymorfolinę (190 g, 92%, wydajności, 8% czystości, resztę stanowi głównie nieprzereagowana morfolina). Surową N-hydroksymorfolinę zastosowano następnie do wytwarzania BTG-167A. Próbkę (1 g, mmoli) otrzymanej surowej N-hydroksymorfoliny oczyszczono w następujący sposób: [0028] Próbkę rozpuszczono w acetonie ( ml); w otrzymanym w ten sposób roztworze rozpuszczono w trakcie ogrzewania kwas p-toluenosulfomowy (1,9 g, mmoli); z mie-

8 szaniny doprowadzonej do 4 C p-toluenosulfonian N-hydroksymorfoliny (1,9 g, 6%) oddzielono w postaci białej krystalicznej substancji stałej: temp. topn C. 1 H- NMR (DMDO-d6) 2,27 (3H, s), 1,4 (2H, m) 3,4-3,69 (4H, m), 3,97 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8 Hz), 7,1 (2H, d, J=8 Hz), 13 C-NMR (CDCl 3 ):,9,,, 62,6, 12,6, 128,, 138,6, 144,6. Otrzymaną sól dodano do zawiesiny bezwodnego węglanu sodu (1 g, mmoli) w acetonie ( ml) i mieszaninę mieszano 12 godzin mieszadłem magnetycznym; substancję stałą odsączono następnie i z przesączu po odparowaniu otrzymano oczyszczoną N- hydroksymorfolinę (0,6 g, 0%) w postaci bezbarwnego oleju. 1H-NMR (CDCl3) 2,4 (2H, t, J=11 Hz), 3,04 (2H, d, J=11 Hz) 3,49, (2H, t, J=11 Hz), 3,80 (2H, d, J=11 Hz), 7,9 (1H, bs). 13C-NMR(CDCl3): 8,9, 66,6. Przykład 2 Wytwarzanie 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)-2-cykloheksenonu (BTG-167A) Etap i) Reakcja N-hydroksymorfoliny z cykloheksenonem i wytwarzanie izoksazolidyny o Wzorze IV [0029] Mieszaninę zawierającą N-hydroksymorfolinę otrzymaną w Przykładzie 1 (190 g), 2-cykloheksenon (1 ml, 1,2 mola) i azodikarboksyamid (23 g, 2 mole) w octanie etylu(00 ml), utrzymywaną w warunkach mechanicznego mieszania w kolbie okrągłodennej z zamontowaną chłodnicą zwrotną, ostrożnie ogrzano do momentu, aż reakcja stała się egzotermiczna, umożliwiając w ten sposób samorzutne wrzenie mieszaniny; po zakończeniu samorzutnego wrzenia mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. W tym czasie jasnożółty stały azodikarboksyamid zmienił się w białawą substancję stałą. W dalszym ciągu ciepłą zawartość kolby okrągłodennej przeniesiono następnie do szklanej kolumny z porowatym septum i roztwór przesączono z zastosowaniem ciśnienia; substancję stałą w kolumnie przemyto gorącym octanem etylu (400 ml). Zebrane przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując półstałą pozostałość, do której dodano metanolu (0 ml); mieszaninę najpierw ogrzano w celu roztarcia półstałej masy rozpuszczenia frakcji oleistej, a następnie ochłodzono do - C; izoksazolidynę o Wzorze IV (130 g, 4% w stosunku do cykloheksenonu) zebrano jako bezbarwną krystaliczną substancję stałą; temp. topn. 1-2 C. 13 C-NMR (CDCl 3 ) 17,8, 28,1, 39,2, 0,4, 3,2, 64,6, 6,6, 66,1, 76,0, 2,9. Etap ii) Konwersja izoksazolidyny o Wzorze IV do związku BTG-167A [0030] Mieszaninę zawierającą izoksazolidynę o Wzorze IV otrzymaną jak powyżej w etapie i) (00 g, 2, mola), trietyloaminę (0 ml) i metanol (1 l) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w toluenie (1,3 l) i część rozpuszczal-

9 8 1 2 nika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce rotacyjnej (temperatura łaźni: 70 C), aż destylat stał się klarowny; objętość mieszaniny doprowadzono do około 800 ml przez dodanie toluenu i mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem i wodą. Wytrącony osad odsączono pod próżnią i przemyto raz zimnym toluenem otrzymując mieszaninę izoksazolidyny o Wzorze IV i BTG-167A w postaci bezbarwnej krystalicznej masy (490 g, 98%). Masę przeprowadzono w zawiesinę w toluenie (1 l) podgrzanym do 70 C i mieszaninę energicznie mieszano pozostawiając ją do ponownego dojścia do temperatury pokojowej; substancję stałą odsączono pod próżnią poddano jeszcze dwukrotnie wyżej opisanemu cyklowi ucierania w gorącym toluenie, a następnie chłodzenia i sączenia; otrzymano w ten sposób czysty BTG-167A (230 g, 46%, 90% w przeliczeniu na ilość zebranej mieszaniny izoksazolidyny i BTG-167A; czystość ponad 98%) w postaci krystalicznej substancji stałej o barwie lodowatej bieli; temp. topn C. 1 H-NMR (CDCl 3 ) 1,96 (2H, m), 2,41 (4H, m), 2,83 (1H, dt, J = 3, and 11, Hz), 3,06 (1H, t, J = 11, Hz), 3, (1H, d, J = 11 Hz), 3,4-3,90 (4H, m),,4 (1H, bs), 7,12 (1H, t, 4,3 Hz). 13 C-NMR (CDCl 3 ): 23,2, 26,, 38,9, 8,9, 64,, 67,2, 71,9, 136,2, 148,8, 199,1. Zebrane przesącze pochodzące z ucierania odparowano i otrzymano pozostałość, z której otrzymano mieszaninę izoksazolidyny i BTG-167A w stosunku :1 (24 g, 49%) przez ucieranie w zimnym eterze etylowym. [0031] Powyższy przykład pokazuje, że sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)-2-cykloheksenonu w ilości setek gramów oraz z wysoką wydajnością, tak że sposób według wynalazku nadaje się do wytwarzania BTG-167A w skali przemysłowej. [0032] Ponadto BTG-167A otrzymany sposobem według wynalazku można dogodnie oczyszczać i stosować jako lek. [0033] Wynalazek został opisany powyżej w nawiązaniu do dwóch przykładów wytwarzania, z tym że można wprowadzać modyfikacje, takie jak zastosowanie innego środka utleniającego, bez wychodzenia poza zakres ochrony objęty załączonymi zastrzeżeniami.

10 9 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)-2-cykloheksenonu o Wzorze I Wzór I obejmujący etapy: i) poddania reakcji N-hydroksymorfoliny o Wzorze V z cykloheksenonem o Wzorze II Wzór V Wzór II w obecności środka utleniającego z wytworzeniem izoksazolidyny o Wzorze IV 1 Wzór IV oraz ii) przeprowadzenia izoksazolidyny o Wzorze IV w 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)-2- cykloheksenon. 2. Sposób według zastrzeżenia 1, w którym środek utleniający jest wybrany z grupy obejmującej tlenki metali, estry i amidy kwasu azodikarboksylowego. 3. Sposób według zastrzeżenia 2, w którym środek utleniający jest wybrany z grupy obejmującej tlenek rtęci, ditlenek ołowiu, aktywny ditlenek manganu, tlenek srebra, azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu and azodikarboksyamid. 4. Sposób według zastrzeżenia 3, w którym środek utleniający stanowi tlenek rtęci lub aktywny ditlenek manganu.

11 Sposób według zastrzeżenia 3, w którym środek utleniający stanowi azodikarboksyamid. 6. Sposób według zastrzeżenia, obejmujący dodatkowo etap zawracania środka utleniającego w postaci azodikarboksyamidu, przez oddzielenie produktu reakcji, hydrazodikarboksyamidu, otrzymanego w etapie i) i jego przeprowadzenie w azodikarboksyamid. 7. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 to 6, w którym etap i) trwa krócej niż jedną godzinę w temperaturze od 40 do 0 C, korzystnie w około 70 C. 8. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń od 1 do 7, w którym wydajność izoksazolidyny o Wzorze IV wynosi ponad co najmniej 0%. 9. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 1, 4, i 8, w którym wydajność izoksazolidyny wynosi około 7%.. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 9, w którym przemianę w etapie ii) przeprowadza się termicznie lub na drodze katalizy zasadowej. 11. Sposób według zastrzeżenia, w którym przemianę przeprowadza się na drodze katalizy zasadowej za pomocą zasadowego katalizatora wybranego spośród trietyloaminy w metanolu i NaOH w metanolu. 12. Sposób według zastrzeżenia albo 11, w którym 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)-2- cykloheksenon otrzymuje się w postaci czystej przez ucieranie w węglowodorze aromatycznym. 13. Sposób według zastrzeżenia 12, w którym węglowodór aromatyczny stanowi toluen lub benzen. 14. Sposób według zastrzeżenia 13, w którym węglowodór aromatyczny stanowi toluen. 1. Sposób według zastrzeżenia 14, w którym 2-(4-hydroksy-3-morfolinylo)-2- cykloheksenon otrzymuje się z wydajnością około 4%. 16. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 1, w którym N- hydroksymorfolinę w etapie i) stanowi N-hydroksymorfolina otrzymana sposobem obejmującym etap poddania morfoliny reakcji z użytym w nadmiarze środkiem utleniającym, w obecności katalitycznej ilości wyjątkowo elektrofilowego ketonu. 17. Sposób według zastrzeżenia 16, w którym środek utleniający stanowi nadtlenek wodoru użyty w nadmiarze lub kompleks nadtlenek wodoru-mocznik. 18. Sposób według zastrzeżenia 17, w którym środek utleniający stanowi nadtlenek wodoru użyty w nadmiarze. 19. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 16 do 18, w którym wyjątkowo elektrofilowy keton stanowi trihydrat heksafluoroacetonu lub ninhydryna.

12 11. Sposób według zastrzeżenia 19, w którym wyjątkowo elektrofilowy keton stanowi trihydrat heksafluoroacetonu. 21. Zastosowanie estrowej lub amidowej pochodnej kwasu azodikarboksylowego do utleniania N-hydroksymorfoliny. 22. Zastosowanie według zastrzeżenia 21, w którym pochodną amidową kwasu azodikarboksylowego stanowi azodikarboksyamid. Uprawniony: ABIOGEN PHARMA S.p.A.