(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 49/02 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/ EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Sposób wytwarzania octanu -[2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-2-oksoetylo]- 4,,6,7-tetrahydrotieno[3,2- c]pirydyny-2-ylu (prasugrelu) (30) Pierwszeństwo: CZ (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 20/16 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/0 (73) Uprawniony z patentu: Zentiva, k.s., Praha, CZ (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 Hana STEPANKOVA, Cesky Brod, CZ Josef HAJICEK, Praha, CZ (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jadwiga Sitkowska KANCELARIA PATENTOWA Al. Komisji Edukacji Narodowej 83 m Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis wynalazku Dziedzina techniki [0001] Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania znanej substancji zmniejszającej krzepnięcie krwi - prasugrelu wzorze I. [0002] Nazwa chemiczna prasugrelu to octan -[2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-2-oksoetylo]- 4,,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny-2-ylu. Stan techniki [0003] Prasugrel, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie jako środka anty-agregacyjnego dla pacjentów zagrożonych ryzykiem zatkania żył przez skrzep krwi opisano po raz pierwszy w patencie nr EP [0004] Wytwarzanie prasugrelu według wspomnianego patentu można podsumować jak na Schemacie 1. Schemat

3 [000] Według wyżej wspomnianego dokumentu, odczynnik Grignarda wytworzony z bromku 2-fluorobenzylu (Xl) reaguje z cyjankiem cyklopropylu (X) w eterze i daje związek (IX). Związek (IX) bromuje się bromem w CCI 4 lub N-bromosukcynoimidem (NBS) w obecności nadtlenku dibenzoilu do bromopochodnej (VIII), której addycja do atomu azotu związku (III) w obecności węglanu potasu daje związek (II). Związek (II) przekształca się w końcowy prasugrel (I) przez reakcję z bezwodnikiem octowym w obecności NaH w DMF. [0006] Podobną procedurę, którą pokazano tu na Schemacie 2, można wydedukować ze starszego dokumentu EP1923. Schemat [0007] Reakcja tienopirydyn-2-onu (III) z chlorkiem tert-butylodimetylosililu (TBDMS-CI) w dichlorometanie w obecności trietyloaminy daje sililowany eter enolowy (XII), który reaguje ze związkiem (XIII) znowu w obecności trietyloaminy w dichlorometanie, dając związek (XIV). Następnie końcowy prasugrel o wzorze I wytwarza się z substancji (XIV) po najpierw odbezpieczeniu Et 3 N i DMAP i następnie acetylowaniu bezwodnikiem octowym. [0008] Poza α-haloketonami (VIII) i (XIII), innym kluczowym półproduktem jest 2-oksotienotetrahydropirydyna (III), która jest stosowana w postaci chlorowodorku na Schemacie 1 i w postaci tosylanu na Schemacie 2. Jej wytwarzanie opublikowała firma Sanofi 4, a rozpoczyna się ono od dostępnej w handlu 4,,6,7-tetrahydrotieno[3,2,-c]pirydyny (XX); zobacz Schemat 3. [0009] Najpierw atom azotu (96%) jest blokowany przez reakcję z chlorkiem trifenylometylu w dichlorometanie w obecności Et 3 N i wytwarza się zabezpieczony związek (XIX). Ten związek (XIX) przekształca się w sól litową (XVIIl), która w reakcji z boranem tri-n-butylu daje pochodną 2

4 (XVII), którą to pochodną (XVII) utlenia się 30% nadtlenkiem wodoru in-situ do związku (XVI), który natychmiast hydrolizuje do tritylowanego tienopyridonu (XV) (64%). Ten etap reakcji przeprowadza się w mieszaninie THF i heksanu w temperaturach -40 C do -20 C. W ostatnim etapie grupę tritylową odbezpiecza się za pomocą 98% kwasu mrówkowego (90 C, 1 godzina) (81%) i wytwarza się pożądany związek (III). Schemat 3 [00] W porównaniu ze znanymi sposobami, sposób wytwarzania według niniejszego wynalazku daje możliwość stosowania tańszych materiałów wyjściowych i unikania powodujących problemy etapów wytwarzania α -haloketonów. Ujawnienie wynalazku [0011] Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania octanu -[2-cyklopropylo]-1-(2- fluorofenylo)-2-oksoetylo]-4,,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny-2-ylu, znanego pod nazwą INN prasugrel, o wzorze I. 1 3

5 [0012] Substancję wyjściową o wzorze Vl poddaje się reakcji z halogenkiem cyklopropylomagnezowym z wytworzeniem substancji o wzorze V, którą następnie poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, z wytworzeniem metanosulfonianu o wzorze IV który następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III który przekształca się do substancji o wzorze Il 4

6 którą następnie przekształca się w substancję o wzorze I za pomocą reagenta acetylującego. [0013] Wynalazek dotyczy także wytwarzania i zastosowania kluczowego związku pośredniego metanosulfonianu 3-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-3-oksopropylu o wzorze IV do wytwarzania prasugrelu o wzorze I. [0014] Kluczowym etapem całego procesu jest konwersja związku o wzorze IV do amidu o wzorze Il przez reakcję z 2-okso-tienotetrahydropirydyną o wzorze III. Szczegółowy opis wynalazku [001] Synteza według wynalazku może być skrótowo opisana za pomocą następującego schematu. Schemat 4.

7 1 20 [0016] Wynalazek dotyczy wytwarzania prasugrelu za pomocą procedury, w której do alkilowania 2-okso-tienotetrahydro-pirydyny (III) stosuje się metanosulfonian 3-cyklopropylo-1-(2- fluorofenylo)-3-oksopropylu (IV). Przeprowadzenie tego etapu umożliwia użycie tańszego substratu, takiego jak o-fluorobenzaldehyd i uniknięcie stwarzającego problemy halogenowania prowadzącego do α -haloketonów. [0017] Reakcja zachodzi w rozpuszczalnikach aprotonowych takich jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, acetonitryl, tetrahydrofuran lub chlorowane węglowodory alifatyczne lub aromatyczne w temperaturach do C, korzystnie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Reakcja zachodzi w obecności zasady, którą stosuje się w proporcji molowej względem metanosulfonianu (IV) od 1 : 1 do 3 : 1. Jako zasady mogą być stosowane wodorotlenki lub węglany metali alkalicznych lub alkiloaminy. Korzystnie wybiera się zasady o dobrej rozpuszczalności w środowisku reakcji. Użyteczne okazały się także aminy, np. trialkiloaminy, takie jak trietyloamina. Reakcję dodatkowo pobudza się za pomocą źródeł halogenków, takich jak halogenki tetraalkiloamoniowe, np. bromek, lub jodek litu. Bardziej korzystna jest substancja rozpuszczalna w mieszaninie reakcyjnej, to jest raczej sól amoniowa. Ilość dodanych halogenków molowo w stosunku do wyjściowego mesylanu jest w zakresie od 1 : 1 do 3 : 2. [0018] Przekształcenie wyjściowego o-fluorobenzaldehydu (VII) dodatkowo ułatwia jego reakcja z cyjankiem trimetylosililu w obecności jodku cynku, z wytworzeniem sililowanego nitrylu kwasu 2-fluoromigdałowego (Vl). Reakcja przebiega w obniżonej temperaturze od - do + C w rozpuszczalnikach aprotonowych. [0019] Następnym etapem jest reakcja Grignarda, przebiegająca typowo w wysuszonym eterze i usunięcie zabezpieczającej grupy sililowej w celu otrzymania substancji V [0020] Po wprowadzeniu do uzyskanego α-hydroksyketonu (V) grupy o dobrych właściwościach odchodzących, takiej jak metanosulfonian lub toluenosulfonian, tak otrzymaną substancję IV stosuje się w wyżej wspomnianej reakcji z 2-okso-tienotetrahydro-pirydyną (III), otrzymując substancję II. [0021] Reakcję acetylowania, prowadzącą do końcowego produktu prasugrelu (I) prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym w obecności mocnej zasady, np. wodorku sodu. Reakcja przebiega w obniżonej temperaturze i z użyciem czynnika acetylującego, takiego jak bezwodnik octowy lub chlorek acetylu. Przykłady Wytwarzanie związku o wzorze Vl Przykład [0022] 2,0 g (16,11 mmol) 2-fluorobenzaldehydu rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu. Mieszając, roztwór ochłodzono do temperatury w zakresie - do +0 C. Do tego roztworu dodano katalityczną ilość bezwodnego jodku cynku i wkroplono w temperaturze od 0 do +3 C w ciągu 4 minut 1,76 g (17,72 mmol) cyjanku trimetylosililu. Odstawiono łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozłożono za pomocą 1 ml wody. Oddzielono frakcję dichlorometanową, wysuszono ją siarczanem sodu i zatężono w rotacyjnej wyparce próżniowej do sucha. 6

8 Następnie surowy produkt chromatografowano na silikażelu w układzie eter naftowy: octan etylu : 2. Otrzymano 3,1 grama związku o wzorze Vl w postaci bezbarwnego oleju (86,1%). [0023] 1 H NMR (20 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 7.67 (ddd, J = 1.0, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (ddd, J = 1.2, 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J =.3, 8.2, 1.1 Hz, 1H),.80 (s, 1H), 0.27 (s, 9H); 13 C NMR (20 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 19.4 (d, J CF = Hz), (d, J CF = 8.4 Hz), (d, J CF = 2.6 Hz), (d, J CF = 3.6 Hz), (d, J CF = 13.2 Hz), 118.3, 11.6 (d, J CF = 20.7 Hz), 7.6 (d, J CF =.3 Hz), Wytwarzanie związku o wzorze V Przykład 2 [0024] Do kolby trójszyjnej wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, wkraplacz i wlot gazu obojętnego załadowano 4,4 g metalicznego magnezu, 200 mg jodu i g eteru wysuszonego przed reakcją przez destylację z sodem. Do tej mieszaniny w trakcie spontanicznego wrzenia wkroplono w ciągu 1, godziny roztwór 1 g (0,123 mol) bromku cyklopropylu w 0 ml wysuszonego eteru. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez jeszcze 2 godziny. Następnie do uzyskanego odczynnika Grignarda dodano powoli w ciągu 1, godziny roztwór 13,0 g (8,2 mmol) związku o wzorze Vl w mieszaninie 30 ml eteru i 0 ml tetrahydrofuranu; temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano między 22 a 28 C, stosując umiarkowane chłodzenie. Po dodaniu całego roztworu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z wody z lodem do temperatury wewnętrznej od + do + C i ostrożnie rozłożono za pomocą ml 2N HCI. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez, godziny, po czym rozcieńczono 0 ml eteru. Oddzielono frakcję organiczną, frakcję wodną ponownie ekstrahowano 0 ml eteru. Połączone frakcje organiczne przemyto 0 ml wody, 0 ml nasyconego roztworu NaCI, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono w próżniowej wyparce rotacyjnej do sucha. Otrzymano w ten sposób,3 g surowego produktu, który chromatografowano na silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę eter naftowy: eter : 1. Otrzymano,9 g (2,6 %) związku o wzorze V w postaci bezbarwnego oleju. [002] 1 H NMR (20 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 7.31 (m, 2H), 7.14 (m, 2H),.9 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.84 (m, 1H); 13 C NMR (20 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 208.8, (d, J CF = 23,0 Hz), (d, J CF = 8.6 Hz), (d, J CF = 3.7 Hz), 12.7 (d, J CF = 13.7 Hz), (d, J CF = 3.6 Hz), 11.8 (d, J CF = 21.7 Hz), 73.6 (d, J CF = 3.3 Hz), 17.2 (d, J CF = 3.2 Hz), 12.3 (d, J CF = 7.1 Hz). 3 Wytwarzanie związku o wzorze IV Przykład 3: 40 [0026] 1, g (7,73 mmol) związku o wzorze V z poprzedniego przykładu rozpuszczono w 0 ml dichlorometanu, do roztworu dodano 1,9 g (19,3 mol) trietyloaminy i mieszając ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury 0 do +2 C. W tej temperaturze do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 2,13 g (19,32 mmol) chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0 do +2 C przez 1,2 godziny, i następnie rozłożono przez dodanie 2 ml wody. 7

9 Frakcję dichlorometanową oddzielono i przemyto 2 ml 1N HCI, 2 ml wody i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Następnie surowy produkt chromatografowano na silikażelu mieszaniną eteru naftowego i octanu etylu :2. Otrzymano 1,79 g (8%) związku o wzorze IV w postaci białej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 48-1 C. [0027] 1 H NMR (20 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 7.41 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3. (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.08 (m, 4H). [0028] 13 C NMR (20 MHz, CDCl 3 ) δ(ppm): 202.4, (d, J CF = 20,3 Hz), (d, J CF = 8.3 Hz), (d, J CF = 2.8 Hz), 12.0 (d, J CF = 3.7 Hz), (d, J CF = 14.2 Hz), (d, J CF = 21.1 Hz), 79. (d, J CF = 2.8 Hz), 39.3, 17.8 (d, J CF = 1.4 Hz); 12. (d, J CF = 8.3 Hz). Wytwarzanie związku o wzorze Il Przykład [0029] 0,69 g (2, mmol) związku o wzorze IV rozpuszczono w 20 ml acetonu, wcześniej wysuszonego bezwodnym siarczanem sodu. Do uzyskanego roztworu dodano w temperaturze pokojowej 42 mg (3,19 mmol) jodku litu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie nierozpuszczoną frakcję odsączono przez spiek szklany; placek filtracyjny przemyto acetonem. Przesącz zatężono w rotacyjnej wyparce próżniowej do sucha. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 13 ml dichlorometanu i dodano do roztworu przygotowanego z 1,0 g (3,06 mmol) związku o wzorze III, 0,7 ml trietyloaminy i ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2, godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ml wody. Frakcję dichlorometanową oddzielono, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono w rotacyjnej wyparce próżniowej do sucha. Surowy produkt chromatografowano na silikażelu; eluent - toluen : octan etylu 3 : 1. Otrzymano 200 mg związku o wzorze Il. [0030] 1 H NMR (20 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 7.2 (m, 4H), 6.03 (dt, J =., 1. Hz, 1H), 4.8 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 12., 6.0, 1.6 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 23.4, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.3 (ddd, J = 24., 12.2, 1.9 Hz, 1H), 2. (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 2.4, 12.6, 4.1 Hz, 1H), 1.0 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). Przykład 30 3 [0031] 0,608 g związku o wzorze III (1,8 mmol) mieszano w 20 ml dichlorometanu; do mieszaniny dodano 0,373 g trietyloaminy (3,7 mmol). Po utworzeniu klarownego roztworu do mieszaniny dodano 33 mg (1,68 mmol) bromku tetrametyloamoniowego i 0,46 g związku o wzorze IV z Przykładu 3 (1,68 mmol). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 20 godzin. Następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej i ekstrahowano 2 x po ml wody. Frakcję organiczną oddzielono, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono w rotacyjnej wyparce próżniowej do sucha. Surowy produkt chromatografowano na silikażelu mieszaniną rozpuszczalników toluen : octan etylu 3 : 1. W ten sposób otrzymano 364 mg związku o wzorze Il w postaci miodo-podobnej substancji, zawierającej pozostałości toluenu. [0032] NMR: taki sam jak w przypadku związku z Przykładu 4. 8

10 Wytwarzanie octanu -[2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-4,,6,7-tetrahydrotieno- [3,2-c]pirydyn-2-ylu (związek o wzorze I) Przykład [0033] 364 mg związku o wzorze Il rozpuszczono w atmosferze obojętnej w 1,27 ml dimetyloformamidu i 0,7 ml bezwodnika octowego w atmosferze obojętnej. Roztwór ochłodzono w łaźni z wody z lodem do temperatury 0 do + C i do roztworu dodano w porcjach 16 ml 60% dyspersji NaH w oleju mineralnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano najpierw ochłodzoną do temperatury 0 do + C przez 30 minut, po czym w temperaturze pokojowej przez 3, godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ml octanu etylu i ostrożnie rozłożono przez dodanie 3 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto ml nasyconego roztworu NaCI, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu w rotacyjnej wyparce próżniowej surowy produkt chromatografowano na silikażelu mieszaniną rozpuszczalników toluen : octan etylu 3 : 1. Otrzymano 324 mg oleistego produktu, który krystalizowano z 2 ml eteru dietylowego. Otrzymano 120 mg związku o wzorze I o temperaturze topnienia 120,-124,6 C. [0034] 1 H NMR (20 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 7.47 (ddd, J = 14.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.8 (m, 2H); 13 C NMR (20 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 207.7, 167.7, (d, J CF = 247,6 Hz), 149., (d, J CF = 3. Hz), (d, J CF = 8.4 Hz), 129.4, 12.8, (d, J CF = 3. Hz), (d, J CF = 14.1 Hz), 11.8 (d, J CF = 22.9 Hz), 112.0, 71.6, 0., 48.4, 2.0, 20.6,18.3,12.0, Zastrzeżenia patentowe 2 1. Sposób wytwarzania octanu -[2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-4,,6,7- tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny-2-ylu, oznaczonego nazwą INN prasugrel, o wzorze I znamienny tym, że substancję o wzorze Vl 9

11 poddaje się reakcji z halogenkiem cyklopropylomagnezowym z wytworzeniem substancji o wzorze V, którą dalej poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu z wytworzeniem metanosulfonianu o wzorze IV który dalej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III który przekształca się w substancję o wzorze Il a substancję o wzorze Il przekształca się w substancję o wzorze I za pomocą czynnika acetylującego Sposób wytwarzania -[2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-2-oksoetylo]-4,,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny-2(4H)-onu o wzorze II, znamienny tym, że metanosulfonian o wzorze IV przekształca się w odpowiadający amid przez reakcję z substancją o wzorze III lub jej solą.

12 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności bromku tetraalkiloamoniowego. 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze od do C.. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik aprotonowy, którego temperatura wrzenia jest w zakresie od do C. 6. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 3-, znamienny tym, że reakcję prowadzi się przez 1 do 120 godzin. 7. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 3 do 6, znamienny tym, że przed oczyszczaniem uzyskany produkt przekształca się w krystaliczną zasadę. 8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 3 do 6, znamienny tym, że oleisty produkt poddaje się destylacji. 9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 3 do 6, znamienny tym, że produkt oczyszcza się metodą chromatograficzną Cyklopropylo-3-(2-fluorofenylo)-3-hydroksypropan-1-on o wzorze V 11. Metanosulfonian 3-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-3-oksopropylu o wzorze IV.. 11

13 N. znak: V097/ Dotyczy: patent europejski nr EP Tytuł wynalazku: Sposób wytwarzania octanu -[2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-2- oksoetylo]- 4,,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny-2-ylu (prasugrelu)