(57)1. Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (13) B1 (51) IntCl7 C07D 209/08 C07D 209/34 C07D 209/40 C07D 401/04 (54) Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu oraz nitrowych pochodnych aminoindolu i oksindolu (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 21/98 ( 7 3 ) Uprawniony z patentu: Polska Akademia Nauk Instytut Chemii Organicznej, Warszawa, PL ( 7 2 ) Twórcy wynalazku: Nikołaj Moskalew, Tomsk, RU Mieczysław Mąkosza, Warszawa, PL (4 5 ) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 08/03 ( 7 4 ) Pełnomocnik: Brodowska Iwona, Lex-Pat Biuro Prawno-Patentowe PL B1 (57)1. Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, grupy alkilowe, arylową, taką jak grupa fenylowa, i heterocykliczną, taką jak grupa pirydylowa, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, chlorowców, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym, znamienny tym, że pochodne nitroaniliny o ogólnym wzorze 2, w którym R 1, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie a grupa nitrowa zajmuje pozycje 3- lub 5- względem grupy aminowej poddaje się kondensacji z ketonami lub aldehydami o wzorze ogólnym 3 w którym R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku. w zór 1 wzór 2 wzór 3

2 Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu oraz nitrowych pochodnych aminoindolu i oksindolu Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, grupy alkilowe, arylową, taką jak grupa fenylowa, i heterocykliczną, taką jak grupa pirydylowa, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, chlorowców, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym, znamienny tym, że pochodne nitroaniliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie a grupa nitrowa zajmuje pozycje 3- lub 5- względem grupy aminowej poddaje się kondensacji z ketonami lub aldehydami o wzorze ogólnym 3 w którym R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, wybranych z grupy obejmującej toluen, tetrahydrofuran, 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako mocne zasady stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych, ich alkoholany, amidki i wodorki. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w układzie dwufazowym wobec stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego i katalizatora soli czteroalkiloamoniowej, eteru koronowego lub eteru poliglikolu etylenowego. 5. Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych aminoindolu i oksindolu o budowie przedstawionej wzorem ogólnym 1 w którym R 1, R3 oznaczają atomy wodoru, grupę alkilową, arylową taką jak fenylowa, heterocykliczną taką jak pirydylowa, R4 i R5 oznaczają atomy wodorów, chlorowców, R2 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym, znamienny tym, że pochodne nitroaniliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R4, R5 mają podane wyżej znaczenie a grupa nitrowa zajmuje pozycję 3- lub 5- względem grupy aminowej poddaje się kondensacji z nitrylami, estrami lub dialkiloamidami kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 4 w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę cyjanową, karboalkoksylową lub karbodialkiloaminową, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, wybranych z grupy obejmującej toluen, tetrahydrofuran, 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako mocne zasady stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych, ich alkoholany, amidki i wodorki. 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w układzie dwufazowym wobec stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego i katalizatora soli czteroalkiloamoniowej, eteru koronowego lub eteru poliglikolu etylenowego. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu, oksindolu i aminoindolu o ogólnymi wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, grupy alkilowe, grupy arylową, taką jak fenylowa, i heterocykliczną taką jak pirydylowa, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, albo dla pochodnych oksindolu i aminoindolu, R2 oznacza grupę hydroksylową lub aminową natomiast grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym.

3 Podstawione pochodne indolu, oksindolu i aminoindolu stanowią ważne produkty pośrednie w przemyśle farmaceutycznym, środków ochrony roślin, wytwarzania barwników, fotochemicznym i innych. Znane jest wiele metod wytwarzania pochodnych indolu, oksindolu i aminoindolu, jednak niewiele z nich pozwala otrzymywać pochodne zawierające grupę nitrową. Nitrowanie pochodnych indolu prowadzi do powstawania produktów zawierających grupę nitrową w pozycji 5 lub 7 i często przebiega niezadowalająco. Indole zawierające grupę nitrową w pozycjach 4 lub 6 można otrzymać w reakcji m-nitrobenzoizonitrylu i jego podstawionych pochodnych z α-halokarboanionami w reakcji zastępczego nukleofilowego podstawienia wodoru. Metoda ta daje wprawdzie dobre wyniki, jednak wymaga przemiany pochodnych nitroaniliny w odpowiednie nitrobenzoizonitryle a także stosowania nietrwałych α-halo-karboanionów co stwarza pewne trudności i ograniczenia. Oksindole przedstawione wzorem 1, R2=OH można otrzymać drogą wewnątrzcząsteczkowego zastępczego podstawienia wodoru traktując 3- nitrochloroacetanilidy mocnymi zasadami lecz metoda ta jest kłopotliwa i nie zapewnia wysokich wydajności. Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że pochodne m-nitroaniliny przedstawione ogólnym wzorem 2 gdzie R 1, R4 i R5 mają podane wyżej znaczenie, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 3- lub 5- względem grupy aminowej poddaje się kondensacji z ketonami lub aldehydami przedstawionymi ogólnym wzorem 3, gdzie R i R mają podane wyżej znaczenie, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku. W sposobie według wynalazku jako mocne zasady, korzystnie stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych, ich alkoholany, amidki i wodorki. W sposobie według wynalazku kondensację prowadzi się w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej toluen, tetrahydrofuran, Sposób syntezy nitroindoli według wynalazku, korzystnie prowadzi się w katalitycznym układzie dwufazowym, w obecności stężonych roztworów wodorotlenków metali alkalicznych i katalizatorów soli czteroalkiloamoniowych, eterów koronowych lub eterów polietylenoglikoli. Sposób wytwarzania pochodnych nitrooksindolu i nitroaminoindolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, R2 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym, według wynalazku polega na tym, że prowadzi się bezpośrednią kondensację nitroaniliny i jej pochodnych przedstawionych wzorem 2 gdzie R 1, R4 i R5 mają podane wyżej znaczenie, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 3- lub 5- względem grupy aminowej, z estrami, nitrylami lub dialkiloamidami kwasów karboksylowych przedstawionych wzorem ogólnym 4 gdzie R3 ma podane wyżej znaczenie, a Y oznacza grupę cyjanową, karboalkoksylową lub karbodialkiloaminową, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku. Jako mocne zasady, korzystnie stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych, ich alkoholany, amidki i wodorki. W sposobie według wynalazku kondensację prowadzi się w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej toluen, tetrahydrofuran, Sposób syntezy nitrooksindolu i nitroaminoindolu według wynalazku, korzystnie prowadzi się w katalitycznym układzie dwufazowym, w obecności stężonych roztworów wodorotlenków metali alkalicznych i katalizatorów soli czteroalkiloamoniowych, eterów koronowych lub eterów polietylenoglikoli. Mechanistycznie synteza nitroindoli, nitroaminoindoli i nitrooksindoli przebiega poprzez addycję karboanionów, powstałych w wyniku działania zasady na ketony, aldehydy, nitryle lub estry, do pierścienia aromatycznego nitroaniliny w pozycji orto lub para względem grupy nitrowej a orto względem grupy aminowej. Powstające w wyniku addycji anionowe

4 addukty σ są dodatkowo stabilizowane przez oddziaływanie nukleofilowej grupy aminowej z grupą karbonylową, karboalkoksylową lub nitrylową przyłączonego karboanionu dzięki czemu addycja w pozycji orto do grupy aminowej jest uprzywilejowana a σ addukty mają czas życia wystarczająco długi by reakcja następcza przebiegała z dobrymi wydajnościami. Utlenianie σh adduktu któremu towarzyszy wewnątrzcząsteczkowa kondensacja produktu oksydatywnego podstawienia wodoru, prowadzi do utworzenia produktu końcowego - podstawionej pochodnej nitroindolu, nitrooksindolu lub nitroaminoindolu w zależności od użytego związku wyjściowego. Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku nie ograniczające jego zakresu. Przykład I. Otrzymywanie 2-fenylo-4-nitroindolu. Do roztworu 1.7 g (12 mmoli) m-nitroaniliny i 2.4 g (20 mmoli) acetofenonu w 20 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 2.5 g (45 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku potasowego i całość miesza w temp. 50 C w ciągu 2 godz. Następnie mieszaninę wlewa się do 300 ml zimnej wody, zakwasza kwasem octowym i ekstrahuje octanem etylu. Po przemyciu i wysuszeniu z ekstraktu odpędza się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza w toluenie i oczyszcza drogą chromatografii i krystalizacji z mieszaniny toluenu z heksanem. Otrzymuje się 2-fenylo- 4-nitroindol w postaci żółtych kryształów, t. top. 212 C, wydajność 1.6 g, 54% licząc na nitroanilinę. Przykład II. Otrzymywanie 2-propylo-3-etylo-4-nitro-7-chloroindolu. Do roztworu 1.7 g (10 mmoli) 3-nitro-6-chloroaniliny i 3.3 g (30 mmoli) ketonu dwupropylowego w 20 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 3 g (54 mmola) sproszkowanego wodorotlenku potasowego i utrzymując temp C reakcję prowadzi się w ciągu 1 godz. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 300 ml zimnej wody, zakwasza kwasem octowym i ekstrahuje octanem etylu. Po przemyciu i wysuszeniu odpędza się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza się w toluenie i oczyszcza drogą chromatografii. Otrzymuje się 2-propylo-3-etylo-4-nitro- -7-chloroindol w postaci żółtych kryształów po krystalizacji z toluenem ot. top C, wyd g, 46%. Dodatkowo otrzymuje się 2-propylo-3-etylo-4-nitroindol ot. top C z wyd g, 14%. Przykład III. Otrzymywanie 2-(2-pirydylo)-4-nitroindolu. Mieszaninę 0.7 g (5 mmoli) m-nitroaniliny, 1.05 g (8 mmoli) 2-acetylopirydyny, 5 ml benzenu, 1 ml wody, 3 g wodorotlenku potasowego i 0.2 g bromku czterobutyloamoniowego miesza się energicznie przy 40 C w ciągu 10 min. Zawartość kolby wlewa się do 150 ml zimnego nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, zobojętnia do zmiany barwy z czerwonej na żółtą i ekstrahuje octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w toluenie i sączy przez silikażel, a produkt przekrystalizowuje z mieszaniny CH3OH-H2O. Otrzymuje się 2-(2-pirydylo)-4-nitroindol, t. top C, z wyd g, 36%. Przykład IV. Otrzymywanie 1-metylo-2-amino-4-nitroindolu. Do roztworu 0.1 g (0.65 mmoli) N-metylo-m-nitroaniliny i 0.2 g (7 mmoli) acetonitrylu w 3 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 0.3 g (2.6 mmola) t-butanolanu potasowego i całość miesza w temp C w ciągu 10 min. Mieszaninę wlewa się do 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się drogą chromatografii cienkowarstwowej i otrzymuje się 1-metylo- -2-amino-4-nitroindol z wydajnością 50 mg, 40%, t. top C po krystalizacji z acetonu. Przykład V. Otrzymywanie 3-fenylo-6-nitrooksindolu. Do energicznie mieszanego roztworu 1.4 g (10 mmoli) m-nitroaniliny i 3 g (15 mmoli) N,N-dietyloamidu kwasu fenylooctowego w 15 ml dimetylosuflotlenku dodaje się porcjami 2 g (35 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku potasowego utrzymując temp. około 10 C. Po 30 min mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml rozcieńczonego kwasu solnego i produkt ekstrahuje octanem etylu. Po przemyciu i wysuszeniu ekstraktu rozpuszczalnik odpędza się pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza w toluenie, roztwór przesącza się przez silikażel i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość po przekrystalizowaniu z etanolu daje 3-fenylo- -6-nitro oksindol w postaci żółtych kryształów, wyd. 1.3 g, 50%, t. top C.

5

6 wzór 1 wzór 2 wzór 3 wzór 4 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.