(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB00/00413 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB00/00413 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/47549 PCT Gazette nr 33/00 (51) Int.Cl. C07C 237/46 ( ) C07C 231/00 ( ) (54) Sposób wytwarzania jodiksanolu (30) Pierwszeństwo: ,GB, (73) Uprawniony z patentu: AMERSHAM HEALTH SA,Oslo,NO (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 13/02 (72) Twórca(y) wynalazku: Ole Magne Homestad,Spangereid,NO (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/08 (74) Pełnomocnik: Jadwiga Sitkowska, PATPOL Sp. z o.o. (57) 1. Sposób wytwarzania jodiksanolu przez dimeryzację 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamidu ( związek A"), znamienny tym, że po etapie dimeryzacji nieprzereagowany związek A wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i odzyskuje do ponownego wykorzystania. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania jodiksanolu. Jodiksanol (1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-2-hydroksypropan) stanowi niejonowy rentgenowski środek cieniujący, wytwarzany obecnie w dużych ilościach. Znanych jest szereg sposobów jego wytwarzania, ale wszystkie z nich są procesami wieloetapowymi, w związku z czym koszt produktu finalnego w dużym stopniu zależny jest od tych sposobów wytwarzania. Zatem zarówno z punktu widzenia ekonomicznego jak i ochrony środowiska, istotna jest optymalizacja tych sposobów. Znane są trzy główne sposoby wytwarzania jodiksanolu, wszystkie wychodzące z kwasu 5-nitroizoftalowego. W sposobie pierwszym (NO ) stosuje się następującą drogę, poprzez końcowy związek pośredni, jakim jest 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamid ( związek A):

3 PL B1 3 Niedogodność tego sposobu stanowi jego niska wydajność, wynosząca w podanym przykładzie zaledwie 18%, jak również konieczność oczyszczania produktu metodą chromatografii preparatywnej. Odtwarzając powyższy przykład stwierdziliśmy, że niska wydajność wynika z niezupełnej konwersji (dimeryzacji) związku A do jodiksanolu. Po zużyciu 40-60% związku wyjściowego, nad reakcją właściwą zaczyna przeważać reakcja przealkilowania jodiksanolu, powodująca spadek zawartości czystego jodiksanolu w mieszaninie reakcyjnej. W rzeczywistości, maksymalna wydajność jodiksanolu jaką można uzyskać, wydaje się wynosić 40-60%. Wskutek tak niskiej konwersji, zwykłe techniki krystalizacji nie są wystarczające do oczyszczenia produktu w niezbędnym stopniu, a jedyną drogę uzyskania czystego produktu stanowi preparatywna chromatografia cieczowa. Połączenie niskiej wydajności z kosztowną metodą oczyszczania, jaką jest chromatografia preparatywna, stanowią poważne ograniczenie w procesie na skalę przemysłową. Priebe i wsp. (Acta Radiol. 36 (1995), Supl. 399, 21-31) opisują inną drogę syntezy, pozwalającą uniknąć trudnego ostatniego etapu procesu. Jednakże droga ta obejmuje osiem etapów reakcji wychodząc z kwasu 5-nitroizoftalowego, co jest niepożądane, a jeden z etapów obejmuje chlorowanie za pomocą chlorku tionylu, który działa szczególnie korozyjnie. Ponadto atomy jodu wprowadzane są w bardzo wczesnym etapie sekwencji reakcji, co jest niekorzystne ze względu na fakt, że jod jest najdroższym reagentem w procesie. Wydajność i sposób oczyszczania produktu końcowego w tej metodzie nie zostały ujawnione. Trzecia droga otrzymywania jodiksanolu polega na otrzymaniu kwasu 5-amino-2,4,6-trijodoizoftalowego (WO 96/37458), a następnie jego dichlorku (WO 96/37459), który przekształca się w związek A (US ) i na koniec dimeryzuje analogicznie jak w pierwszym z opisanych sposobów. W związku z tym, sposób ten charakteryzują takie same niedogodności jak pierwszy i także obejmuje on niepożądany etap chlorowania kwasu. Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że nieprzereagowany związek A z jednej szarży etapu dimeryzacji, otrzymany na przykład według metody pierwszej i trzeciej, można w bardzo prosty sposób odzyskać z mieszaniny reakcyjnej i wykorzystać ponownie w następnej szarży. Zwiększa to w sposób znaczący wydajność netto z kolejnych szarż procesu w skali przemysłowej. Ponadto, usunięcie większości nieprzereagowanego związku A z mieszaniny reakcyjnej pozwala na zastąpienie kosztownego oczyszczania metodą preparatywnej chromatografii cieczowej przez zwykłe techniki krystalizacji, w dalszym ciągu zapewniając jodiksanol odpowiedni do zastosowań farmaceutycznych. Wynalazek obejmuje zatem sposób wytwarzania jodiksanolu przez dimeryzację związku A, w którym po etapie dimeryzacji nieprzereagowany związek A wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i odzyskuje do ponownego wykorzystania. Etap dimeryzacji jako taki można przeprowadzić zgodnie z opisem w NO i WO 98/23296, stosując jako czynnik dimeryzujący na przykład epichlorochydrynę, 1,3-dichloro-2-hydroksypropan lub 1,3-dibromo-2-hydroksypropan. Reakcję zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku niewodnym, takim jak C 1-6 alkohol, korzystnie w 2-metoksyetanolu lub metanolu, co generalnie umożliwia przekształcenie 40-60% związku A w jodiksanol. Możliwa jest także dimeryzacja w czystej wodzie lub mieszaninie wody i jednego lub więcej alkoholi (np. C 1-6 alkanoli). Związek A można wytrącać z niewodnej mieszaniny reakcyjnej przez dodanie wody, na przykład w ilości 1-2, korzystnie 1,3-1,8 l/kg związku A użytego jako substrat. W przypadku obecności wody w mieszaninie reakcyjnej, ilość wody dodanej do wytrącenia może być odpowiednio zmniejszona. Dodatkowo można stosować alkoholowy współrozpuszczalnik (np. C 1-6 alkanol, na przykład metanol), w ilości 0,5-2, korzystnie 0,8-1,5 l/kg związku A użytego jako substrat. W pewnych przypadkach, po dodaniu wody i alkoholu pozostaje śladowa ilość nierozpuszczonej substancji, którą można rozpuścić dodając zasady, np. wodorotlenku sodu. Następnie odczyn roztworu doprowadza się do wartości ph dodając kwas, np. kwas chlorowodorowy, w celu wywołania wytrącania nieprzereagowanego związku A, i w razie potrzeby doprowadza się temperaturę do C, korzystnie C. Roztwór ewentualnie zaszczepia się kryształami związku A dla zainicjowania wytrącania związku A, podczas gdy utworzony jodiksanol pozostaje w roztworze. Dalsze dodawanie kwasu do ph 2-5, korzystnie 3-4, może wpłynąć na zwiększenie wydajności procesu odzyskiwania, poprzez zwiększenie przesycenia niejonowym związkiem A. Po tym ostatecznym nastawieniu ph, zawiesinę korzystnie miesza się przez kilka godzin aby zwiększyć wytrącanie związku A, np. przez 4-30 godzin, korzystnie 8-20 godzin. Wytrącony osad powinien być wówczas oddzielony od mieszaniny reakcyjnej za pomocą tradycyjnych technik, takich jak odwirowywanie lub odsączanie i ewentualnie przemyty odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. wodą lub metanolem.

4 4 PL B1 Otrzymany w wyniku rozdziału przesącz zawiera, oprócz soli i pozostałej epichlorohydryny oraz jej pochodnych, głównie jodiksanol i niewielkie ilości pokrewnych jodowanych związków aromatycznych. Mieszaninę tę można oczyścić tradycyjnymi metodami odsalania i krystalizacji, otrzymując jodiksanol odpowiedni do zastosowań farmaceutycznych. Chromatograficzne oczyszczanie surowego jodiksanolu w przesączu nie jest konieczne. Związek A wydzielony w wyniku procesu odzyskiwania można ewentualnie poddawać rekrystalizacji, na przykład z mieszaniny woda/metanol lub inny alkanol. I tak, wilgotny surowiec po odsączeniu/odwirowaniu można rozpuszczać w wodzie w obecności zasady. Ilość wody powinna wynosić około 2-7 l/kg związku A, korzystnie 3-5 l/kg. Zasada, np. wodny roztwór wodorotlenku sodu, powinna być dodawana do czasu całkowitego usunięcia śladów nierozpuszczonego surowca. Roztwór można ewentualnie filtrować w celu usunięcia pozostałych śladowych ilości nie rozpuszczonego produktu. Następnie można dodać alkohol, np. metanol (0,5-1,5 l/kg związku A, korzystnie 0,5-1,0 l/kg) i ogrzewać mieszaninę do C, korzystnie C. Regulacja ph za pomocą kwasu, np. kwasu solnego, powoduje wytrącanie czystego związku A. Mieszaninę można ewentualnie zaszczepić niewielką ilością kryształów związku A. Maksymalną wydajność rekrystalizacji uzyskuje się w przypadku doprowadzenia ph do wartości około 5-7, np. za pomocą kwasu solnego, a następnie ochłodzenia do temperatury C. Zawiesinę można ewentualnie mieszać w tej temperaturze dla polepszenia krystalizacji, np. przez 2-18 godzin. Wytrącony osad oddziela się od zawiesiny tradycyjnymi technikami, na przykład przez odwirowanie lub odsączenie i ewentualnie przemywa wodą, metanolem lub innym odpowiednim alkanolem. Odzyskany związek A można przed ponownym użyciem w nowej dimeryzacji wysuszyć, np. pod zmniejszonym ciśnieniem. Odzyskany związek A, w razie potrzeby razem z dodatkowym świeżym związkiem A, można wykorzystać w nowej reakcji dimeryzacji zgodnie z powyższym opisem, po czym ponownie odzyskać nieprzereagowany związek A. Wynalazek obejmuje także sposób, w którym jodiksanol otrzymuje się w serii kilku następujących po sobie procesów prowadzonych sposobem według wynalazku, w których, po dimeryzacji, nieprzereagowany związek A wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i odzyskuje, ewentualnie krystalizuje i następnie ponownie stosuje w kolejnym procesie tej serii. Reakcje dimeryzacji w takiej serii są zwykle zasadniczo identyczne, a nieprzereagowany związek A normalnie odzyskuje się po każdym etapie dimeryzacji. Wynalazek ilustrują następujące przykłady. P r z y k ł a d 1 Związek A (366 g) rozpuszczono w roztworze NaOH (23 g) w 2-metoksyetanolu (360 ml) w temp. 50 C. Temperaturę, po rozpuszczeniu całego ciała stałego, obniżono do 15 C i dodano stężony HCl (28 g). Dodano w jednej porcji epichlorohydrynę (13 g), a przebieg reakcji kontrolowano za pomocą HPLC. Po 46 godzinach zawartość jodiksanolu w mieszaninie reakcyjnej wynosiła 49,6%. Dodano wodę (575 ml) i podwyższono temperaturę do 19 C. Roztwór był w tym momencie klarowny, a zatem nie był konieczny dalszy dodatek wodorotlenku sodu. ph doprowadzono do wartości 10,8 za pomocą 18% kwasu solnego i roztwór zaszczepiono 1 g związku A. Odczyn uzyskanej zawiesiny ponownie skorygowano za pomocą 18% kwasu solnego do ph 4,0. Zawiesinę pozostawiono z mieszaniem do następnego dnia, po czym przesączono i przemyto na filtrze wodą (60 ml). Przesącz poddano następnie odsalaniu i krystalizacji typowymi metodami, uzyskując jodiksanol odpowiedni do zastosowań farmaceutycznych. Produkt na filtrze analizowano metodą HPLC, która wykazała obecność 94,3% związku A i 5,1% jodiksanolu. P r z y k ł a d 2 Odzyskany związek A z przykładu 1 pobrano bezpośrednio z filtra bez suszenia i rozpuszczono całkowicie w wodzie (440 ml) i 50% wodnym roztworze NaOH (15 ml). Roztwór przesączono przez filtr 3 μm w celu usunięcia śladów nierozpuszczonej substancji i do przesączu dodano nieco więcej wody (50 ml). Do roztworu dodano metanol (95 ml) i podniesiono temperaturę do 60 C. Obniżono ph z 11,5 do 9,8 za pomocą 18% kwasu solnego i dodano 0,8 g kryształów związku A. Po 30 minutach ph jeszcze bardziej obniżono do 6 za pomocą 18% kwasu solnego. Temperaturę stopniowo obniżono do 15 C, wytrącony produkt odsączono, przemyto metanolem (140 ml) i wysuszono pod próżnią w 60 C. Wydajność czystego związku A (>99%, HPLC) wynosiła 118 g, co odpowiadało 32% związku wyjściowego w przykładzie 1. Odzyskany związek A (118 g) połączono ze świeżym związkiem A (248 g) w nowej dimeryzacji, analogicznej do przykładu 1, otrzymując prawie identyczne rezultaty jak w przykładzie 1.

5 PL B1 5 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania jodiksanolu przez dimeryzację 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamidu ( związek A"), znamienny tym, że po etapie dimeryzacji nieprzereagowany związek A wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i odzyskuje do ponownego wykorzystania. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap dimeryzacji prowadzi się stosując jako czynnik dimeryzujący epichlorochydrynę, 1,3-dichloro-2-hydroksypropan lub 1,3-dibromo-2-hydroksypropan, w rozpuszczalniku niewodnym albo w wodzie albo w mieszaninie wody i jednego lub więcej alkoholi. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że czynnikiem dimeryzującym jest epichlorohydryna, a rozpuszczalnikiem jest 2-metoksyetanol lub metanol. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek A wytrąca się przez dodanie wody, ewentualnie razem z alkoholowym współrozpuszczalnikiem. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że ph mieszaniny doprowadza się za pomocą kwasu do wartości do wywołania wytrącania, nastawiając w razie potrzeby temperaturę C i ewentualnie zaszczepiając roztwór kryształami związku A. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że dodatkowo dodaje się kwas do uzyskania wartości ph Sposób według według zastrz. 1, znamienny tym, że odzyskany związek A poddaje się rekrystalizacji. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po oddzieleniu związku A, mieszaninę zawierającą jodiksanol oczyszcza się metodą niechromatograficzną. 9. Sposób według według zastrz. 1, znamienny tym, że odzyskany związek A stosuje się ponownie w kolejnym procesie otrzymywania jodiksanolu. 10. Sposób wytwarzania jodiksanolu przez dimeryzację 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamidu ( związek A"), znamienny tym, że jodiksanol wytwarza się w serii kolejnych procesów określonych jak w zastrz. od 1 do 8, w których, po dimeryzacji, związek A wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i odzyskuje, ewentualnie rekrystalizuje i następnie ponownie wykorzystuje się w kolejnym procesie serii.

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.