(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: ,WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. C07C 217/74 ( ) C07C 213/10 ( ) A61K 31/215 ( ) A61P 25/24 ( ) (54) Postać krystaliczna chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2- -hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, sposób jej wytwarzania i zawierający ją środek farmaceutyczny (30) Pierwszeństwo: , FR, 01/08562 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 06/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 09/10 (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS, Paryż, FR (72) Twórca(y) wynalazku: ANTOINE CARON, Montbazin, FR OLIVIER MONNIER, Villeveyrac, FR SABRINA OBERT, Sommières, FR JÉROME ROCHE, Prades le Lez, FR ISABELLE ZIRI, Montpellier, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Zofia Sulima PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest nowa postać krystaliczna chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, sposób jej wytwarzania i zawierający ją środek farmaceutyczny. Związek ten, określany także zgodnie z poprzednią nomenklaturą jako chlorowodorek N-[(2S)-7- -etoksykarbonylometoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo]-(2r)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetanoamina i znany jako SR 58611A, sposób jego wytwarzania i jego działanie względem ruchliwości jelit ujawniono w EP , przykład 12. Następnie wykazano, że związek te wykazuje wyjątkowe działanie względem ośrodkowego układu nerwowego, co pozwala na rozważanie jego zastosowania jako leku przeciwdepresyjnego (EP ). Stwierdzono, że związek ten występuje w trzech postaciach polimorficznych, I, II i III, określanych poniżej jako odpowiednio postać A, postać B i postać C, spośród których jedna, określana jako postać B, wykazuje korzystne właściwości fizyczne do wytwarzania leku w skali przemysłowej. Związek SR 58611A opisano w przykładzie 12 opisu EP jako szklistą substancję stałą (o nieokreślonej temperaturze topnienia), o skręcalności optycznej -72,9 (c = 0,5%, metanol), wykazującą 4 wartości przesunięcia w 1 H NMR i 3 charakterystyczne piki w widmie IR. Związek ten, jak następnie stwierdzono, jest mieszaniną 3 postaci polimorficznych A, B i C, przy czym prawdopodobnie w większości składa się z postaci A, gdyż pik absorpcji przy 1203 cm -1 jest dla niej charakterystyczny (w rzeczywistości, zgodnie z dokładniejszymi pomiarami 1206 cm -1 ). Te 3 postacie polimorficzne A, B i C związku znanego jako SR 58611A można obecnie wyraźnie odróżnić: temperatura topnienia określona metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC): - postać A (lub I postać): t.t. = 158±2 C - postać B (lub II postać): t.t. = 129±2 C - postać C (lub III postać): t.t. = 120±2 C; widma w podczerwieni, charakterystyczne piki absorpcji: - postać A: 2816, 2740, 1745, 1206 cm -1 ; - postać B: 2780, 2736, 1722, 1211 cm -1 ; - postać C: 2801, 2750, 1760, 1200 cm -1. Specyficzne dla każdej z postaci są także proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie. Tak więc wynalazek dotyczy postaci B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, która wykazuje w szczególności następujące właściwości fizyczne: - charakterystyczne piki absorpcji w podczerwieni (cm -1 ): 2780, 2736, 1722, 1211; - temperatura topnienia: 129±2 C; - charakterystyczne linie w proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim (z dokładnością do 0,1 (2θ)): 7,69, 9,83, 13,95, 16,58, 18,70, 20,40, 21,57, 23,40, 24,15 i 25,64. Związek ten jest bardziej szczegółowo określony w odniesieniu do załączonych figur 1 i 2: - fig. 1 przedstawia widmo w podczerwieni postaci B według wynalazku; a - fig. 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci B (uzyskany z użyciem źródła Cu Kα 1, w konfiguracji θ/θ, tylny monochromator). W szczególnie korzystnej postaci wynalazek dotyczy postaci B związku SR 58611A, zasadniczo wolnej od innych postaci polimorficznych. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związku według wynalazku, charakteryzującego się tym, że do roztworu [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu w rozpuszczalniku wybranym spośród propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu i butan-2-olu, w temperaturze C dodaje się stężonego roztworu HCl, inicjuje się krystalizację przez zaszczepienie niewielką ilością postaci B, a następnie roztwór stopniowo chłodzi się. Krystalizację korzystnie prowadzi się w temperaturze C. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się propan-2-ol. Stężonym kwasem chlorowodorowym może być dostępny w handlu kwas chlorowodorowy, zazwyczaj o stężeniu 35-38% wagowo. Związek według wynalazku można również wytworzyć drogą rekrystalizacji, charakteryzującej się tym, że chlorowodorek [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, w postaci surowej lub w postaci mieszaniny odmian krystalicznych prze-

3 PL B1 3 prowadza się w stan zawiesiny w propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu lub butan-2-olu, w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do 70 C i zawiesinę utrzymuje się w warunkach izotermicznych aż do przemiany kryształów w postać B. Rekrystalizację korzystnie prowadzi się w ten sposób, że zapoczątkowuje się ją z użyciem niewielkiej ilości postaci B w celu wywołania pożądanego specyficznego zarodkowania. Jeżeli inicjator nie jest dostępny, możliwe jest jednak zajście samorzutnej przemiany w postać B w wyniku utrzymywania innych postaci krystalicznych lub mieszanin w zawiesinie, zwłaszcza w alkoholu, takim jak wspomniany powyżej, przez wystarczający okres czasu zależny od temperatury, zwłaszcza w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury poniżej temperatury wrzenia alkoholu. Zgodnie z inną alternatywną postacią, związek według wynalazku można wytworzyć przez ogrzewanie roztworu chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8- -tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol lub keton, do temperatury C, zatężenie roztworu przez odparowanie lub destylację, a następnie stopniowe ochłodzenie roztworu w trakcie mieszania do temperatury C. W rzeczywistości nieoczekiwanie okazało się, że postać B jest najtrwalszą termodynamicznie postacią w temperaturze pokojowej lub ogólniej w temperaturze do co najwyżej 70 C, gdyż inne postacie A i C lub ich mieszaniny zanikają w wyniku przemiany w postać B, gdy są utrzymywane w roztworze lub w zawiesinie w pewnej temperaturze przez wystarczająco długi okres czasu (patrz przykłady 3 i 4), w jakimkolwiek rozpuszczalniku. Umożliwia to otrzymanie czystszego i bardziej jednorodnego produktu, a ponadto postać B można wytworzyć z większą wydajnością, zarówno w odniesieniu do krystalizacji, jak i filtracji i suszenia, zwłaszcza gdy jest ona wytwarzana w propan-2-olu. Wynalazek ilustrują następujące przykłady. P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie postaci B chlorowodorku SR (SR 58611A) Stężony kwas chlorowodorowy (1 równoważnik) dodano do roztworu związku SR w postaci zasady (otrzymanego według EP ) w propan-2-olu w stężeniu 100 g/l w temperaturze otoczenia. Mieszaninę w trakcie mieszania ogrzano do 70 C w celu rozpuszczenia wszystkich zarodków, które mogły powstać, a następnie przeprowadzono chłodzenie z liniowym gradientem do 50 C (±2 C). Natychmiast po osiągnięciu tej temperatury zapoczątkowano krystalizację przez zaszczepienie z użyciem 2% SR 58611A, postać B. Zawiesinę utrzymywano w trakcie mieszania w warunkach izotermicznych w tej temperaturze przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę ochłodzono przy kontrolowanym gradiencie chłodzenia do 20 C, co umożliwiło odzyskanie więcej niż 90% produktu w postaci B. Produkt odsączono od wodnego roztworu macierzystego, przemyto propan-2-olem i wysuszono w 50 C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek SR 58611A, postać B, temperatura topnienia C. Widmo IR było zgodne z budową. P r z y k ł a d 2. Rekrystalizacja chlorowodorku SR (SR 58611A) Chlorowodorek SR (200 g), stanowiący mieszaninę postaci polimorficznych, otrzymany według EP , rozpuszczono w 1,6 litra propan-2-olu w temperaturze 80 C. Dodano 2% (w przeliczeniu na masę wprowadzonego SR 58611A) węgla aktywnego CX i zawiesinę mieszano w 80 C przez 15 minut. Następnie odsączono węgiel aktywny i przesącz zatężono przez oddestylowanie 407 objętości propan-2-olu. Po zakończeniu destylacji jednorodną mieszaninę ochłodzono w trakcie mieszania (napędzany wirnik - P/V = 120 W/m 3 ) do 60 C z liniowym gradientem chłodzenia -20 C/h. Natychmiast po osiągnięciu temperatury 60 C mieszaninę zaszczepiono z użyciem 2% SR 58611A, postać B (w przeliczeniu na masę wprowadzonego SR 58611A), w postaci zawiesiny w propan-2-olu. Po utrzymywaniu przez 1 godzinę w warunkach izotermicznych w temperaturze zaszczepiania, zawiesinę ochłodzono do 20 C z liniowym gradientem chłodzenia -10 C/h, Produkt odsączono, przemyto propan-2-olem (1 x 400 ml) i wysuszono w 50 C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek SR postaci B (190 g), temperatura topnienia C. P r z y k ł a d 3. Kinetyczna przemiana mieszaniny postaci polimorficznych SR 58611A w postać B Polimorficzny chlorowodorek SR (4,46 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w temperaturze otoczenia, w 0,3 litra propan-2-olu. Po utrzymywaniu przez 70 godzin w warunkach izotermicznych zawiesina składała się z >96% postaci B chlorowodorku SR Widmo IR i dyfraktogram rentgenowski były zgodne z budową. P r z y k ł a d 4. Kinetyczna przemiana mieszaniny postaci polimorficznych SR 58611A w postać B Polimorficzny chlorowodorek SR (95,2 g) przeprowadzono w 70 C w stan zawiesiny w 0,3 litra propan-2-olu. Po utrzymywaniu przez 12 godzin 30 minut w warunkach izotermicznych,

4 4 PL B1 zawiesina składała się z >98% postaci B chlorowodorku SR Widmo IR i dyfraktogram rentgenowski były zgodne z budową. P r z y k ł a d 5. Przemysłowe wytwarzanie postaci B SR 58611A Do suchego reaktora przedmuchanego azotem wprowadzono 24,7 kg SR 58611A (t.t. = 159 C), jako mieszaniny postaci polimorficznych, 185 l propan-2-olu i całość ogrzano do 75 C (temperatura całkowitego rozpuszczenia wynosiła 68 C). Następnie dodano 0,49 kg węgla aktywnego CX i 5 litrów propan-2-olu, po czym temperaturę podwyższono do 80 C przez 30 minut. Zawartość reaktora utrzymywano w temperaturze C pod ciśnieniem azotu, po czym przesączono, naczynie przemyto 7 l rozpuszczalnika, mieszaninę pozostawiono przez kolejne 10 minut w 78 C, a następnie zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu około 1 godziny do objętości pozostałości 99 l. Mieszaninę ochłodzono do 60 C (szybkość 0,4 C/min), szybko dodano 0,5 kg inicjatora (postaci B) z 2,5 litra propan-2-olu i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 60 C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 20 C (szybkość 0,2 C/min), a następnie przesączono, odsączony produkt przemyto 25 litrami propan-2-olu i wysuszono pod próżnią w 40 C, a następnie 70 C, aż do ubytku masy <0,1%. Otrzymano 23,04 kg żądanego produktu (wydajność: 93,3%). Widmo IR i dyfraktogram rentgenowski były zgodne z budową. P r z y k ł a d 6. Porównanie suszenia W wyniku suszenia w suszarce filtracyjnej z mieszadłem wilgotnego placka filtracyjnego postaci A SR 58611A w czasie krótszym niż 2 godziny nastąpiła zmiana postaci krystalicznej i otrzymano placek zawierający 90% postaci C. Dla przemiany znów w postać A, konieczne jest następnie kontynuowanie suszenia w temperaturze powyżej 60 C w trakcie mieszania przez około 48 godzin. Postać B wykazuje tą zaletę, że nie zmienia postaci krystalicznej w trakcie suszenia. Ponadto kształt otrzymanych kryształów (grube heksagonalne płytki) umożliwia zmniejszenie zawartości resztkowej wilgoci w placku filtracyjnym do poniżej 20% i faktycznie ułatwia suszenie produktu w celu stosowania go jako leczniczej substancji czynnej. P r z y k ł a d 7. Środek farmaceutyczny W leczeniu depresji środek według wynalazku można podawać doustnie w dawce mg/dzień (w przeliczeniu na zasadę), a zwłaszcza mg/dzień, w zależności od nasilenia dolegliwości i masy pacjenta. Typowymi preparatami są tabletki, w tym tabletki powlekane cukrem, lub kapsułki żelatynowe. Poniżej podano przykłady kapsułek żelatynowych zawierających dawki 100 i 200 mg substancji czynnej (jako zasady, co odpowiada odpowiednio 109,0 i 218,0 mg chlorowodorku). SR 58611A, postać B Monohydrat laktozy 330,5 (tyle ile potrzeba) 217,3 Hydroksypropylometyloceluloza 4,2 8,4 Stearynian magnezu 6,3 6,3 Masa całkowita (mg) Zastrzeżenia patentowe 1. Postać B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, która w widmie w podczerwieni wykazuje następujące charakterystyczne piki absorpcji: 2780, 2736, 1722, 1211 cm Postać B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu o temperaturze topnienia 129±2 C, określonej metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej. 3. Postać B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, która w proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim wykazuje następujące charakterystyczne linie: 7,69, 9,83, 13,95, 16,58, 18,70, 20,40, 21,57, 23,40, 24,15 i 25, Sposób wytwarzania związku określonego zastrz. 1-3, znamienny tym, że do roztworu [(7S)- -7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu w rozpuszczalniku wybranym spośród propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu i butan-2-olu dodaje się w temperaturze C stężonego roztworu HCl, inicjuje się krystalizację przez zaszczepienie niewielką ilością postaci B, a następnie roztwór stopniowo chłodzi się. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się w temperaturze C. 6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się propan-2-ol.

5 PL B Sposób wytwarzania związku określonego zastrz. 1-3, znamienny tym, że chlorowodorek [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu przeprowadza się w stan zawiesiny w propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu lub butan-2-olu, w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do 70 C i zawiesinę pozostawia się w warunkach izotermicznych aż do przemiany kryształów w postać B. 8. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1-3, znamienny tym, że roztwór chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]-octanu etylu w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholu i ketonu ogrzewa się do temperatury C, roztwór zatęża się przez odparowanie lub destylację, a następnie roztwór stopniowo chłodzi się w trakcie mieszania do temperatury C. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się propan-2-ol. 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz Rysunki

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.