PL B1. Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: (51) Int.Cl. C07D 471/08 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (54) Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 24/14 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 10/16 (73) Uprawniony z patentu: POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL (72) Twórca(y) wynalazku: TOMASZ OLSZEWSKI, Wrocław, PL ELŻBIETA WOJACZYŃSKA, Wrocław, PL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Katarzyna Paprzycka

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbornanu oraz sposób ich wytwarzania. Związki te wykazują aktywność biologiczną i znajdują zastosowanie jako inhibitory enzymów oraz jako chiralne ligandy w reakcjach katalitycznych. Z publikacji Asymmetric synthesis of hydroxyphosphonates w Tetrahedron: Asymmetry, rok 2005, volumin 16, strony znany jest sposób wytwarzania kwasów α-hydroksyfosfonowych, który polega na addycji odpowiednich nukleofili fosforowych o charakterze estrów kwasu fosforowego (III) do substratów karbonylowych w celu otrzymania odpowiednich estrów fosfonowych, a następnie hydrolizie tych ostatnich do żądanych kwasów fosfonowych. Niedogodnością sposobu jest, to, że proces ten jest czasochłonny, a ponadto reakcję addycji z reguły przeprowadza się w wysokiej temperaturze, co prowadzi do rozkładu bardziej wrażliwych na wyższą temperaturę związków, głównie pochodnych heterocyklicznych. Istotą wynalazku są kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbornanu o wzorze ogólnym, w którym R stanowi grupę (R)-α-metylobenzylową lub (S)-α-metylobenzylową. Sposób wytwarzania kwasów α-hydroksyfosfonowych pochodnych 2-azanorbomanu o wzorze ogólnym, w którym R stanowi grupę (R)-α-metylobenzylową lub (S)-α-metylobenzylową polega na tym, że w pierwszym etapie bromotrimetylosilan (BrTMS) poddaje się reakcji z fosforynem trimetylowym oraz aldehydem 2-azanorbomylowym w stosunku molowych 6:1:1 w temperaturze pokojowej, po czym w drugim etapie produkt reakcji rozpuszcza się w alkoholu metylowym, z którego wydziela się kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbomanu w postaci krystalicznej. Korzystnie, reakcję prowadzi się w roztworze aprotonowego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej CH 2 CI 2 lub CHCI 3. Korzystnie, reakcję prowadzi się przez 24 godziny. Sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie w krótkim czasie związków wrażliwych na długotrwale ogrzewanie, jakimi są pochodne układów heterocyklicznych. Zaletą sposobu jest zastosowanie tanich, łatwo dostępnych handlowych odczynników, bromotrimetylosilanu oraz fosforynu trimetylowego oraz możliwość prowadzenia reakcji bez rozpuszczalnika. Na uwagę zasługuje również fakt, że reakcja syntezy zachodzi efektywnie w temperaturze pokojowej, przez co wyeliminowano niebezpieczeństwo rozkładu tak wrażliwych związków, jak pochodne układów heterocyklicznych. Zasadniczą zaletą sposobu jest jego wysoka diastereoselektywność: reakcja z zastosowaniemm egzoaldehydu prowadzi do powstania optycznie czynnego kwasu α-hydroksyfosfonowego o konfiguracji S na atomie węgla a (przykład 1). Konfigurację absolutną określono na podstawie pomiaru rentgenograficznego.

3 PL B1 3 Natomiast reakcja z zastosowaniem aldehydu prowadzi do powstania optycznie czynnego kwasu α-hydroksyfosfonowego o konfiguracji R na atomie węgla α (przykład 2). Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania heterocyklicznych kwasów α-hydroksyfosfonowych pochodnych azanorbornanu o wzorze ogólnym. P r z y k ł a d I W celu wytworzenia kwasu α-hydroksymetylofosfonowego pochodnej 2-azanorbornanu o wzorze ogólnym, w którym R oznacza gmpę (S)-α-metylobenzylową, 0,1 g (0,43 mmol) aldehydu egzo-2-azanorbornylowcgo zadaje się dostępnym handlowo świeżym bromotrimetylosilanem 0,32 g (2,58 mmol) oraz świeżym fosforynem trimetylowym 0,054 g (0,43 mmol). Całość zadaje się suchym dichlorometanem (15 ml) i intensywnie miesza przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce próżniowej i oleistą pozostałość zadaje metanolem (10 ml) i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 2 h. Po tym czasie dodaje się eter dietylowy (15 ml) do zmętnienia i kolbę umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały krystaliczny osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt krystaliczny, biały o temperaturze topnienia C. Wydajność produktu 85% (0,085 g). [α] 20 D = + 19,0 (C 0,8, H 2 O). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): 7, (m, 5H), 4,41 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,24 (bs, 1H), 3,14 (bs, 1H), 2,83 (bs, 1H), 2,19-2,08 (m, 3H), 1,75-1,171 (m, 2H), 1,601,51 (m, 5H). 13 C NMR (75 MHz, D 2 O): 135,6, 130,2, 129,7, 127,9, 72,9 (d, 1 J C-P = 14 Hz), 67,9 (d, 2 J C-P = 153 Hz), 63,6, 62,1, 37,9, 35,7, 28,0, 20,60, 18,2. 31 P NMR (120 MHz, D 2 O): 14,56 (s). IR, v max (KBr): 3417, 3244, 2939, 2825, 2672, 1627, 1459, 1382, 1284, 1220, 1148, 1097, 1014, 936, 894, 791, 746, 703, 601, 529. HRMS (ESI): obliczone dla C 15 H 23 NO 4 P: 312,1365 (M + H) +. Oznaczono: 312,1356. P r z y k ł a d II W celu wytworzenia kwasu α-hydroksymetylofosfonowego pochodnej 2-azanorbornanu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę (R)-α-metylobenzylową, 0,19 g (0,83 mmol) aldehydu endo-2-azanorbomylowego zadaje się dostępnym handlowo świeżym bromotrimetylosilanem 0,76 g (4,98 mmol) oraz świeżym fosforynem trimetylowym 0,1 g (0,83 mmol). Całość zadaje się suchym dichlorometanem (20 ml) i intensywnie miesza przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce próżniowej i oleistą pozostałość zadaje metanolem (10 ml) i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 2 h.

4 4 PL B1 Po tym czasie dodaje się eter dietylowy (15 ml) do zmętnienia i kolbę umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały krystaliczny osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt krystaliczny, biały o temperaturze topnienia C. Wydajność produktu 87% (0,087 g). [α] D 20 = + 30,0 (C1,H 2 O). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): 7, (m, 5H), 4,32 (q, J = 7Hz, 1H), 3,47 (bs, 1H), 3,39 (d, 18 Hz 1H), 2,67 (bs, 1H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1, (m, 7H). 13 C NMR (75 MHz, D 2 O): 137,2, 129,4, 129,3, 127,3, 71,7 (d, 2 J CP = U Hz), 67,0 (d, 1 J CP = 156 Hz), 65,3, 63,0, 40,7, 34,8, 25,4, 22,1, 20,8. 31 P NMR (120 MHz, D 2 O): 17,11 (s). IR, v max (KBr): 3420, 3240, 2939, 2820, 2671, 1625, 1457, 1380, 1287, 1219, 1150, 1091, 1009, 931, 899, 797, 745, 705, 602, 520. HRMS (ESI): C 15 H 23 NO 4 P: 312,1365 (M + H) +. Oznaczono: 312,1353 P r z y k ł a d 3 W celu wytworzenia kwasu α-hydroksymetylofosfonowego pochodnej 2-azanorbornanu o wzorze ogólnym, w którym R oznacza grupę (S)-α-metylobenzylową, 0,1 g (0,43 mmol) aldehydu egzo-2-azanorbornylowcgo zadaje się dostępnym handlowo świeżym bromotrimetylosilanem 0,32 g (2,58 mmol) oraz świeżym fosforynem trimetylowym 0,054 g (0,43 mmol). Całość intensywnie miesza się przez 24 h. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną zadaje się metanolem (10 ml) i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 2 h. Po tym czasie dodaje się eter dietylowy (15 ml) do zmętnienia i kolbę umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały krystaliczny osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt krystaliczny, biały o temperaturze topnienia C. Wydajność produktu 83% (0.083 g). [α] D 20 = +19,0 (C 0,8, H 2 O). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O): 7, (m, 5H), 4,41 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,24 (bs, 1H), 3,14 (bs, 1H), 2,83 (bs, 1H), 2,19-2,08 (m, 3H), 1,75-1,171 (m, 2H), 1,601,51 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, D 2 O): 135,6, 130,2, 129,7, 127,9, 72,9 (d, 2 J CP = 14 Hz), 67,9 (d, 1 C JP = 153 Hz), 63,6, 62,1, 37,9, 35,7, 28,0, 20,60, 18,2. 31 P NMR (120 MHz, D 2 O): (s). IR, v max (KBr): 3417, 3244, 2939, 2825, 2672, 1627, 1459, 1382, 1284, 1220, 1148, 1097, 1014, 936, 894, 791, 746, 703, 601, 529. HRMS (ESI): obliczone dla C 15 H 23 NO 4 P: 312,1365 (M + H) +. Oznaczono: 312,1356. Zastrzeżenia patentowe 1. Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbomanu o wzorze ogólnym, w którym R stanowi grupę (R)-α-metylobenzylową lub (S)-α-metylobenzylową. 2. Sposób wytwarzania kwasów α-hydroksymetylofosfonowych pochodnych 2-azanorbomanu o wzorze ogólnym, w którym R stanowi grupę (R)-α-metylobenzylową lub (S)-α-metylobenzylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie bromotrimetylosilan (BrTMS) poddaje się reakcji z fosforynem trimetylowym oraz aldehydem 2-azanorbomylowym w stosunku molowych 6:1:1 w temperaturze

5 PL B1 5 pokojowej, po czym w drugim etapie produkt reakcji rozpuszcza się w alkoholu metylowym, z którego wydziela się kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbomanu w postaci krystalicznej. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w roztworze aprotonowego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej CH 2 Cl 2 lub CHCI Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się przez 24 godziny. Rysunek

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UPRP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)