(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (51) Int. Cl. C07D265/32 ( ) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Europejski Biuletyn Patentowy 2008/09 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Proces wytwarzania bis-bezwodnika DTPA (30) Pierwszeństwo: NO (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2006/42 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 09/2008 (73) Uprawniony z patentu: GE Healthcare AS, Oslo, NO (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 ANDERSEN Eli Ryssdal, Spangereid, NO HOLMAAS Lars Terje, Spangereid, NO OLAISEN Vidar, Spangereid, NO (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Mitura Jolanta Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dostarcza ulepszonego procesu wytwarzania bis(bezwodnika) kwasu dietylenotriaminopentaoctowego (bis(bezwodnika) DTPA). Bis(bezwodnik) DTPA jest ważnym półproduktem stosowanym do wytwarzania substancji leczniczych np. do leczenia lub diagnozy. Jedną z klas produktów komercyjnych tego rodzaju są czynniki chelatujące. Czynniki chelatujące, takie jak bis-metyloamid DTPA oraz bis(2-metoksyetyloamid) DTPA są użyteczne jako czynniki maskujące, na przykład do detoksykacji przy zatruciu metalami organizmów żywych - ludzi i zwierząt i materii nieożywionej oraz jako dodatki do wielu różnych produktów. Czynniki chelatujące są również znane jako produkty przejściowe przy wytwarzaniu chelatów metali. Chelaty metali paramagnetycznych, takich jak gadolin, znajdują zastosowanie jako środki kontrastowe do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Przykładami produktów handlowych użytecznych jako środki kontrastowe do MRI są Omniscan z Amersham Health AS oraz Optimark z Mallinckrodt, Inc. [0002] Procesy wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA są dobrze znane w technice. [0003] W patencie USA ujawniono proces wytwarzania pochodnych bis-dioksomorfoliny. Pochodne te odpowiadają bis-bezwodnikom kwasów alkilenoaminokarboksylowych, takim jak bis-bezwodniki EDTA oraz DTPA. Konkretnie, w przykładzie 9 tego patentu przedstawiono wytwarzanie N,N-bis(β-[2,6-diokso-morfolinylo(4)]-etylo)-N-karboksymetyloaminy oraz opisanego tutaj dalej bis(bezwodnika) DTPA z DTPA, bezwodnika kwasu octowego oraz pirydyny. Odczynniki miesza się przez 48 godzin w temperaturze 60 C lub przez 5 minut w temperaturze 125 C. Ilość pirydyny wynosi około 6,5 mola na mol DTPA. [0004] W patencie USA Przykładzie 1 ujawniono sposób wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA, w którym DTPA miesza się z bezwodną pirydyną i dodaje się bezwodnik octowy. Reakcja przebiega przez 20 godzin w temperaturze 65 C. Ilość pirydyny wynosi około 6,2 mola na mol DTPA. [0005] W patencie USA w kol. 12, wiersze 1 do 7 oraz patencie USA w kol.11, wiersze 40 do 46, opisano ten sam proces wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA z DTPA, bezwodnika kwasu octowego oraz pirydyny. Reakcja przebiega przez 18 godzin w temperaturze wrzenia, w atmosferze N 2. Ilość pirydyny wynosi około 7,5 mola na mol DTPA. [0006] W EP B1 ujawniono w Przykładzie 1, i), (a) wytwarzanie bis(bezwodnika) DTPA z DTPA, bezwodnika kwasu octowego i pirydyny. Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 55 C. Ilość pirydyny wynosi około 6,3 mola na mol DTPA. [0007] Wiadomo ze stanu techniki, że pirydyna jest toksyczna i stosunkowo droga, i że pożądane jest zredukowanie ilości pirydyny do minimum, patrz patent USA , kol. 3, wiersze od 23 do 27. Podobnie, pożądane jest zastosowanie jak najmniejszej liczby odczynników, stąd dodanie acetonitrylu, jak stosowany w patencie USA , nie jest pożądane. Acetonitryl jest trujący i należy go w miarę możliwości unikać. [0008] Celem niniejszego wynalazku jest zatem dostarczenie procesu wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA, który wymaga zastosowania jak najmniej odczynników. W szczególności należy unikać stosowania odczynników toksycznych lub zredukować do minimum ich ilość. Podobnie, pożądane jest 1

3 zmniejszenie do minimum zastosowania odczynników kosztownych. Jednocześnie, ważne jest utrzymanie wysokiej wydajności, utrzymywanie czasu reakcji oraz temperatury pod kontrolą i otrzymanie produktu, który można łatwo zastosować w następnym etapie wytwarzania. Korzystnie produkt otrzymuje się bez czasochłonnego oczyszczania lub w postaci, którą można łatwo oczyścić, nadającej się do sprzedaży lub w stanie pozwalającym na dalsze przetwarzanie. [0009] Nieoczekiwanie stwierdzono, że bis(bezwodnik) DTPA można wytworzyć poddając reakcji DTPA i roztwór bezwodnika octowego w pirydynie, w podwyższonej temperaturze, gdzie molowa ilość pirydyny jest równa lub mniejsza od 6-krotności molowej ilości DTPA. Co ważne, unika się zastosowania acetonitrylu, a ilość pirydyny jest zmniejszona poniżej poziomu znanego z uprzedniego stanu techniki, gdy DTPA poddaje się reakcji oddzielnie z bezwodnikiem octowym i pirydyną. [0010] Niniejszy wynalazek jest określony w zastrzeżeniach patentowych. Konkretne szczegóły wykonania wynalazku widoczne są w przykładach od 1 do 3, 5 oraz 7. [0011] Wytwarzanie czynników chelatujących użytecznych w przemyśle oraz w szczególności, jako czynniki terapeutyczne i środki stosowane w diagnostyce, opisano tutaj w przykładach 4 oraz 6. Te czynniki chelatujące znajdują zastosowanie jako czynniki maskujące, na przykład, do detoksykacji przy zatruciu metalami organizmów żywych - ludzi i zwierząt i materii nieożywionej oraz jako dodatki do wielu różnych produktów. [0012] Czynnik chelatujący DTPA-BMA z przykładów 4 i 6 ze schelatowanym Gd 3+ jest substancją aktywną w dostępnym w handlu środku kontrastowym do rezonansu magnetycznego Omniscan firmy Amersham Health AS. Wytwarzanie DTPA-BMA oraz Gd DTPA-BMA jest ponadto opisane w patentach USA , oraz [0013] Czynnik chelatujący wersetamid (bis(2-metoksyetyloamid DTPA) ze schelatowanym Gd 3+ jest substancją aktywną w dostępnym w handlu czynniku kontrastowym do rezonansu magnetycznego Optimark TM firmy Mallinckrodt, Inc. Wytwarzanie gadowersetamidu opisano w patencie USA [0014] W patencie USA ujawniono, że te bis(bezwodniki) są również użyteczne do utwardzania związków organicznych zawierających grupy epoksydowe. [0015] W swoim najszerszym aspekcie wynalazek dotyczy zatem procesu wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA w reakcji DTPA z bezwodnikiem octowym w pirydynie, w podwyższonej temperaturze, gdzie ilość pirydyny jest zmniejszona w stosunku do procesów znanych ze stanu techniki. Stosunek ilości molowej pirydyny do ilości molowej DTPA powinien wynosić 6 lub mniej. [0016] W korzystnym aspekcie wynalazku stosunek ilości molowej pirydyny do ilości molowej DTPA jest znacznie mniejszy niż 6, na przykład wynosi 5 lub 4 lub bardziej konkretnie, jest równy 3 lub mniej. Stwierdzono, że szybkość reakcji spada jedynie nieznacznie przy stosunku wynoszącym 3 w porównaniu z szybkością reakcji przy stosunku 8,1 i spełnia bardzo dobrze wymagania procesu przemysłowego. Zawartość nieprzereagowanego DTPA pozostaje niska. [0017] W kolejnym korzystnym aspekcie wynalazku stosunek ilości molowej pirydyny do ilości molowej DTPA jest znacznie mniejszy niż 3, wynosi na przykład około 2 lub bardziej konkretnie, wynosi 1 lub mniej. Nawet przy tak niskim stosunku szybkość reakcji jest akceptowalna, podobnie jak 2

4 ilość nieprzereagowanego DTPA. Można nawet prowadzić ten proces przy stosunku wynoszącym 0,5, jednakże przy tym stosunku szybkość reakcji okazuje się być niższa. [0018] Ilość molową bezwodnika octowego również można zoptymalizować względem ilości molowej pirydyny oraz DTPA. Ilość stechiometryczna wynosi 2 mole bezwodnika octowego na 1 mol DPTA, ale okazuje się, że bezwodnik octowy należy dodać w nadmiarze. Możliwa do stosowania jest ponad 7-krotność molowej ilości DTPA. Bardziej korzystna molowa ilość wynosi 7- do 5-krotności ilości molowej DTPA, a jeszcze korzystniej 5- do 3-krotności ilości molowej DTPA. Okazuje się, że optymalna ilość wynosi około 3 mole bezwodnika octowego na 1 mol DTPA, chociaż do obróbki nadaje się ilość jedynie nieznacznie większa od stechiometrycznej ilości 2 moli. [0019] Okazuje się, że wysoki nadmiar molowy bezwodnika octowego w stosunku do zawartości pirydyny i DTPA prowadzi do zmniejszenia szybkości reakcji. Nie wchodząc w rozważania teoretyczne, można przypuszczać, że spowodowane jest to efektem rozcieńczenia odczynników - pirydyny i DTPA. Wydaje się, że efekt rozcieńczenia jest najbardziej wyraźny przy niższych stężeniach pirydyny. [0020] Zatem, w szczególnie korzystnym aspekcie ilość molowa bezwodnika octowego jest około 3-krotnie większa od ilości molowej zastosowanego DTPA. [0021] W szczególnie korzystnym aspekcie wynalazku ilość molowa bezwodnika octowego jest około 3-krotnie większa od ilości molowej DTPA, a ilość molowa pirydyny jest w zakresie od 3-krotnej do około 1-krotnej ilości molowej DTPA. [0022] Temperatura, w której zachodzi reakcja wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA z DTPA, również ma wpływ na całkowitą szybkość reakcji. Konwencjonalnie, reakcję tę prowadzi się w temperaturze od 60 C do 70 C. Wykazano, że gdy proces przebiega w temperaturze 80 C, szybkość reakcji wzrasta istotnie, czemu nie towarzyszy podniesienie poziomu zanieczyszczeń. Poziom zanieczyszczeń jest nawet obniżony, gdy proces prowadzi się w temperaturze około 80 C. [0023] W kolejnym aspekcie wynalazku proces wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA prowadzi się w temperaturze reakcji powyżej 65 C, bardziej korzystnie powyżej 70 C, a jeszcze bardziej korzystnie w temperaturze 80 C lub powyżej. W szczególnie korzystnym aspekcie temperatura reakcji wynosi około 80 C. [0024] W szczególnie korzystnym aspekcie wynalazku ilość molowa bezwodnika octowego jest około 3-krotnie większa od ilości molowej DTPA, a ilość molowa pirydyny jest w zakresie od 3-krotnej do około 1-krotnej ilości molowej DTPA, przy czym proces prowadzi się w temperaturze około 80 C. [0025] Wynalazek zostanie teraz zilustrowany poniższymi, nieograniczającymi go przykładami. [0026] Zastosowane skróty mają następujące znaczenia: NIR spektroskopia bliskiej podczerwieni DTPA kwas dietylenotriaminopentaoctowy BMA bismetyloamina MMA monometyloamina h - godzina l litr 3

5 % wag. procenty wagowe Wartość każdej temperatury podana jest w stopniach Celsjusza ( C) Przykład 1 Wytwarzanie bis(bezwodnika) DTPA [0027] DTPA (100 g, 0,25 mola), bezwodnik octowy (różne ilości) oraz pirydynę (różne ilości) połączono w 1 l trójszyjnej kolbie płaskodennej wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne oraz chłodnicę zwrotną chłodzoną zimną wodą. Kolbę wyposażono w płaszcz wodny, a temperaturę w jego wnętrzu kontrolowano za pomocą łaźni wodnej. Mieszaninę ogrzano do 70 C, jednocześnie mieszając. Próbki pobrano z mieszaniny reakcyjnej po 0,5, 1, 2, 3, 4 oraz 5 h od osiągnięcia temperatury 70 C. Wszystkie próbki przesączono przez lejek Büchnera, przemyto acetonitrylem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wszystkie próbki i próbkę produktu końcowego - analizowano metodą NIR pod kątem zawartości DTPA. Po 10 h mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę przesączono przez lejek Büchnera i przemyto około 70 ml acetonitrylu. Produkt zebrano i oczyszczono pod próżnią w temperaturze 50 C. Przykład 2 Wpływ stężenia pirydyny i bezwodnika octowego [0028] Przeprowadzono doświadczenia, zgodnie z procedurą według Przykładu 1, w celu zoptymalizowania ilości pirydyny i bezwodnika octowego pod kątem szybkości reakcji i zawartości DTPA w produkcie końcowym (Tabele 1 oraz 2). Obliczając szybkość reakcji, przyjęto rząd reakcji=1. Wpływ stężenia pirydyny: [0029] Dane zawarte w Tabeli 1 wskazują, że szybkość reakcji spadała wraz ze spadkiem stężenia pirydyny. Jednakże, przy czasie reakcji wynoszącym 10 h konwersja była zakończona dla stężenia pirydyny poniżej 1,0 mol/mol DTPA. W doświadczeniu z najniższym stężeniem pirydyny wynoszącym 0,5 mola/mol DTPA konwersja nie została zakończona po 10 h, a zatem, w tym doświadczeniu stężenie DTPA było znacznie wyższe. Dalsze zmniejszenie ilości pirydyny jest możliwe, jeśli wydłuży się czas reakcji i/lub podwyższy temperaturę. Tabela 1. [0030] Szybkość reakcji oraz czystość dla różnych poziomów stężenia pirydyny. Stężenie bezwodnika octowego było stałe we wszystkich doświadczeniach (3,0 mole bezwodnika octowego/mol DTPA). 4

6 Ilość pirydyny (mol/mol DTPA) Szybkość reakcji (h -1 ) Zawartość DTPA (% wag.) 8,1 1,3 0,85 3,0 0,91 0,82 1,0 0,63 0,71 0,5 0,39 2,24 Wpływ stężenia bezwodnika octowego: [0031] Wpływ zmian stężenia bezwodnika octowego przedstawiono w Tabeli 2. Optymalnym stężeniem bezwodnika octowego wydają się być 3 mole/mol DTPA. Ilością stechiometryczną przy przeprowadzaniu DTPA w bis(bezwodnik) DTPA są 2 mole/mol DTPA, ale wydaje się, że bezwodnik octowy należy dodawać w lekkim nadmiarze. Jednakże, wysoki nadmiar bezwodnika octowego prowadzi do zmniejszenia szybkości reakcji, a zatem wyższego stężenia surowca w produkcie. Efekt ten jest prawdopodobnie spowodowany tym, że wysokie stężenie bezwodnika octowego prowadzi do rozcieńczenia odczynników DTPA oraz pirydyny. Ten efekt rozcieńczenia obserwuje się również dla wyższych stężeń pirydyny, ale wydaje się on najbardziej wyraźny dla niskich stężeń pirydyny. Tabela 2. [0032] Szybkość reakcji oraz czystość dla różnych poziomów stężenia bezwodnika octowego. Stężenie pirydyny było stałe we wszystkich doświadczeniach (1,0 mol pirydyny/mol DTPA). Stężenie bezwodnika octowego Szybkość reakcji (h -1 ) Zawartość DTPA (% wag.) (mol/mol DTPA) 7,4 0,39 2,37 5,3 0,45 3,60 3,0 0,63 0,71 2,1 0,54 3,60 Tabela 3 [0033] Zestawienie stężeń zanieczyszczeń produktu wytworzonego przy stosunku molowym 1 mol DTPA do 1 i do 10 moli pirydyny oraz 3 moli bezwodnika octowego, gdzie reakcja przebiega według Przykładu 1. DTPA-MMA zmierzono metodą 1 H NMR. 5

7 Stężenie zanieczyszczeń dla dwóch poziomów stężenia pirydyny Stosunek molowy DTPA:pirydyna DTPA (% wag.) DTPA-MMA (% wag.) Pirydyna (ppm) 1,0:10 1,0:1,0 1,03 0,71 4,4 2,0 0,12 0,0 Przykład 3 Wpływ temperatury [0034] Gdy reakcję z przykładu 1 prowadzono w temperaturze 80 C, jej szybkość okazała się wyraźnie wyższa. W temperaturze 80 C szybkość reakcji wynosiła 2,0 h -1, podczas gdy w temperaturze 70 C - 0,63 h -1. Stężenie zanieczyszczeń było nieznacznie niższe dla reakcji prowadzonej w temperaturze 80 C. Przykład 4 Synteza DTPA-BMA z bis(bezwodnika) DTPA [0035] Niektóre partie bis(bezwodnika) DTPA wykorzystano do wytworzenia DTPA-BMA, co jest następnym etapem w procesie wytwarzania gadodiamidu, substancji aktywnej preparatu Omniscan. W Tabeli 4 przedstawiono wyniki dla parametrów jakościowych DTPA-BMA z bis(bezwodnika) DTPA wytworzonego przy trzech różnych poziomach zawartości pirydyny. Zmniejszona zawartość pirydyny dała ogólnie podobną zawartość zanieczyszczeń i wszystkie te zanieczyszczenia były zgodne ze specyfikacją dla DTPA-BMA. Tabela 4 Stężenie surowca do wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA Stężenie HPLC (% pow.) (mol/mol DTPA) Pirydyna Bezwodnik octowy DTPA DTPA-MMA DTPA-BMA 10,0 3,7 0,1 1,05 98,8 3,0 3,0 0,1 0,6 99,3 1,0 3,0 0,1 0,4 99,3 Przykład 5 Otrzymywanie bis(bezwodnika) DTPA [0036] Doświadczenia prowadzono w 5 l reaktorze laboratoryjnym, a rozmiary partii zwiększono krotnie w porównaniu z doświadczeniami według Przykładów 1 do 3. 6

8 [0037] Doświadczenia prowadzono w temperaturze 70 C przez 10 godzin, a stężenie kwasu octowego wynosiło 3,5 mola/mol DTPA. Stężenie pirydyny zmieniało się od 1,0 do 10,0 moli/mol DTPA. Wyniki tego doświadczenia przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Stężenie zanieczyszczeń Stężenie pirydyny (mol/mol DTPA) Wielkość partii DTPA (kg) DTPA (% wag.) Mono(bezwodnik) DTPA (% mol) 1,0 2,0-2,6 1,2 1,3 3,0 2,0 1, ,0 1,0-2,0 1,1 2,0 7,5 1,0 1,2 1,8 10 1,0 1,4 --- [0038] To doświadczenie wskazuje, że zwiększenie objętościowej skali reakcji prowadzi do wytworzenia bis(bezwodnika) DTPA o dobrej jakości. Zmniejszenie zawartości pirydyny nie ma wpływu na czystość produktu mierzoną zawartością nieprzereagowanego DTPA i wytworzonego mono(bezwodnika) DTPA. Przykład 6 Wytwarzanie DTPA-BMA z bis(bezwodnika) DTPA [0038] Bis(bezwodnik) DTPA wytworzony według Przykładu 5 zastosowano do wytworzenia DTPA-BMA w zwykłej skali laboratoryjnej (wielkość partii: 100 g), z powodu wyjaśnionego w Przykładzie 4. Zmniejszona zawartość pirydyny dała ogólnie podobną zawartość zanieczyszczeń, jak w przypadku wysokiej zawartości pirydyny, a wszystkie poziomy zanieczyszczeń były zgodne ze specyfikacją dla DTPA-BMA. W Tabeli 6 przedstawiono wyniki tych doświadczeń. Tabela 6 Stężenie HPLC (% pow.) Stężenie pirydyny dla wytwarzania Oznaczenie DTPA DTPA-BMA DTPA-MMA bis(bezwodnika) DTPA (mol/mol DTPA) (% wag.) 1,0 100,1 0,4 99,3 0,3 3,0 100,0 0,1 99,5 0,5 5,0 99,6 0,1 99,6 0, ,6 0,1 99,4 0,5 7

9 Przykład 7 Produkcja na pełną skalę bis(bezwodnika) DTPA oraz DTPA-BMA, przy zmniejszonej zawartości pirydyny w procesie wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA [0039] Bis(bezwodnik) DTPA konwencjonalnie produkuje się stosując stężenie pirydyny 10 moli/mol DTPA. Wielkość partii wynosi około 800 kg DTPA. Kilka partii tej wielkości wyprodukowano przy stężeniu pirydyny 5 moli/mol DTPA. Wydajność bis(bezwodnika) DTPA wzrosła o około 1,5 %. Czystość DTPA-BMA wyprodukowanego z otrzymanego bis(bezwodnika) DTPA mieściła się w granicach standardowych odchyleń. Zastrzeżenia patentowe 1. Proces wytwarzania bis(bezwodnika) DTPA, znamienny tym, że DTPA poddaje się reakcji z bezwodnikiem octowym w pirydynie, w podwyższonej temperaturze, przy czym ilość molowa pirydyny jest równa lub mniejsza od 6-krotności ilości molowej DTPA. 2. Proces według zastrz. 1, w którym ilość molowa pirydyny jest równa lub mniejsza od 3-krotności ilości molowej DTPA. 3. Proces według zastrz. 1, w którym ilość molowa pirydyny jest równa lub mniejsza od 1-krotności ilości molowej DTPA. 4. Proces według zastrz. 1, w którym ilość molowa pirydyny stanowi co najmniej 0,5 krotność ilości molowej DTPA. 5. Proces według zastrz. 1 do 3, w którym ilość molowa pirydyny jest w przybliżeniu taka sama jak ilość molowa DTPA. 6. Proces według zastrz. 1 do 5, w którym ilość molowa bezwodnika octowego jest w nadmiarze w stosunku do ilości molowej DTPA. 7. Proces według zastrz. 6, w którym ilość molowa bezwodnika octowego jest większa od 7-krotności ilości molowej DTPA. 8. Proces według zastrz. 6, w którym ilość molowa bezwodnika octowego jest większa od 5-krotności ilości molowej ilości molowej DTPA. 9. Proces według zastrz. 6, znamienny tym, że ilość molowa bezwodnika octowego jest większa od 3-krotności ilości molowej DTPA. 10. Proces według zastrz. 6, znamienny tym, że ilość molowa bezwodnika octowego jest większa od 2-krotności ilości molowej DTPA. 11. Proces według zastrz. 6, w którym ilość molowa bezwodnika octowego jest około 3-krotnie większa od ilości molowej DTPA. 12. Proces według zastrz. 1 do 3, 5 i 9 do 11, w którym ilość molowa bezwodnika octowego jest około 3-krotnie większa od ilości molowej DTPA, a ilość pirydyny jest w przybliżeniu taka sama jak ilość molowa DTPA. 13. Proces według poprzednich zastrz., w którym temperatura reakcji wynosi powyżej 65 C. 8

10 14. Proces według poprzednich zastrz., w którym temperatura reakcji wynosi powyżej 70 C. 15. Proces według poprzednich zastrz., w którym temperatura reakcji wynosi 80 C lub powyżej. 16. Proces według zastrz. 1 do 3, 5 oraz 9 do 11 oraz 16, w którym ilość molowa bezwodnika octowego jest około 3-krotnie większa od ilości molowej DTPA, ilość molowa pirydyny jest w przybliżeniu taka sama jak ilość molowa DTPA, a temperatura reakcji wynosi w przybliżeniu 80 C. 9