(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) T3 (51) Int. Cl. C07C205/08 C07C201/08 ( ) ( ) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Europejski Biuletyn Patentowy 2009/26 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Sposób wytwarzania azotanów halogenoalkilowych (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2007/32 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 05/2010 (73) Uprawniony z patentu: NicOx S.A., Sophia Antipolis, FR PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: RIVOLTA Romano, Antibes, FR FINLANDER Peter, Hoersholm, DK (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Kiciak Krzysztof Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania azotanów halogenoalkilowych, w szczególności azotanu 4-bromobutylu, oraz zawierających je stabilnych roztworów. [0002] Azotan 4-bromobutylu jest termicznie nietrwałą oleistą cieczą wykorzystywaną do wytwarzania estrów nitrooksyalkilowych farmakologicznie aktywnych kwasów karboksylowych (WO 04/020384, WO 04/020385). Azotan 4-bromobutylu nie rozcieńczony rozpuszczalnikami dodaje się do roztworu/zawiesiny farmakologicznie aktywnego kwasu karboksylowego, takiego jak naproksen, kwas ferulowy i tak dalej. Azotan 4-bromobutylu jest wytwarzany w wyniku nitrowania 4-bromo-1-hydroksybutanu mieszaniną nitrującą (Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1040). Reakcja ta jest prowadzona przez dodanie 4-bromo-1-hydroksybutanu do czystej mieszaniny nitrującej, tzn. w nieobecności rozpuszczalników lub rozcieńczalników. Reakcja jest ograniczona do skali laboratoryjnej ponieważ proces jest potencjalnie wybuchowy z powodu nagłych wzrostów temperatury i tworzenia się gazów. [0003] Produkt końcowy, azotan 4-bromobutylu, jest oczyszczany przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Czysty produkt jest potencjalnie wybuchowy i jest wytwarzany i stosowany tuż po jego wytworzeniu. [0004] J. Med. Chem. 1993, 36, ujawnia szereg apowinkaminianów (nitrooksy)alkilowych i ich wpływ na przepływ krwi udowej i kręgowej. Pochodne te zostały otrzymane z kwasu apowinkaminowego w wyniku reakcji z bromkami (nitrooksy)alkilowymi w warunkach zasadowych. [0005] Chem. Pharm. Bull. 41(6) (1993) ujawnia syntezę nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny, zawierających w pozycjach 3 i 5 fragmenty nitrooksyalkiloestrowe, w celu opracowania silnie i długotrwale działających środków rozszerzających naczynia krwionośne. Działanie przeciwnadciśnieniowe związków porównano z nifedypiną. [0006] US 2005/ ujawnia nowy sposób wytwarzania nitrozowanych proleków selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2, które przekształcają się in vivo w diarylo-2-(5h)-furanony, a także uwalniają in vivo tlenek azotu. Jako takie, związki te mogą być dawkowane razem z małymi dawkami aspiryny do leczenia przewlekłych chorób lub stanów, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2, skutecznie zmniejszając ryzyko zakrzepowych incydentów sercowo-naczyniowych i potencjalnych nerkowych skutków ubocznych i jednocześnie zmniejszają ryzyko owrzodzenia żołądkowo-jelitowego (GI) lub krwawienia. [0007] Nieoczekiwanie odkryto, że roztwory azotanów halogenoalkilowych w określonych rozpuszczalnikach organicznych są stabilne, nie są wybuchowe i mogą być otrzymywane przez dające się kontrolować termicznie nitrowanie, w którym unika się wydzielania gazu. [0008] Niniejszy wynalazek dotyczy roztworu zawierającego: a) związek o wzorze ogólnym (I) X-(CH 2 ) n -ONO 2 (I) w którym: X oznacza atom halogenu wybrany spośród Cl i Br, n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 6, oraz 1

3 b) rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej CH 2 Cl 2, CHCl 3, CCl 4, perfluoroheksan, perfluoroheptan; znamienny tym, że związek o wzorze (I) jest obecny w stężeniu nie wyższym niż 20% wagowych. [0009] Roztwory te są stabilne i niewybuchowe w porównaniu z czystymi związkami. Właściwości wybuchowe wyznaczono w teście Ogrzewanie w zamknięciu (efekt płomieniowy) i w teście Młot spadowy (patrz część doświadczalna). Zastosowano czysty m-dinitrobenzen jako związek odniesienia. Z roztworami według wynalazku można się obchodzić i transportować je bez ryzyka wybuchu. Kolejną zaletą tych roztworów jest to, że mogą być użyte jako takie w reakcjach estryfikacji farmakologicznie aktywnych kwasów karboksylowych. [0010] Korzystnymi związkami o wzorze (I), jak zdefiniowano powyżej, są te, w których n wynosi 4 i/lub X oznacza Br. [0011] Korzystnymi rozpuszczalnikami są CH 2 Cl 2, CHCl 3, CCl 4, perfluoroheksan, perfluoroheptan. Najbardziej korzystny jest CH 2 Cl 2. [0012] Korzystnymi roztworami są te, w których związek o wzorze (I), jak zdefiniowano powyżej, jest obecny w stężeniu od 10% do 20% wagowych. [0013] Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I), jak zdefiniowano powyżej, który to sposób obejmuje dodanie związku o wzorze (II) X-(CH 2 ) n -OH (II) w którym X i n mają znaczenia zdefiniowane powyżej do czynnika nitrującego wybranego z grupy obejmującej stężony kwas azotowy/stężony kwas siarkowy (mieszanina nitrująca), sam kwas azotowy, NaNO 2 w kwasie trifluorooctowym, sole nitroilu takie jak NO 2 BF 4, oraz rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obejmującej CH 2 Cl 2, CHCl 3, CCl 4, perfluoroheksan, perfluoroheptan. [0014] Korzystnie sposób ten jest ukierunkowany na wytwarzanie związku o wzorze (I), jak zdefiniowano powyżej, w którym X oznacza Br i/lub n oznacza 4. [0015] Korzystnymi rozpuszczalnikami stosowanymi w sposobie są CH 2 Cl 2, CHCl 3, CCl 4. Najbardziej korzystnym rozpuszczalnikiem jest CH 2 Cl 2. [0016] Korzystny stosunek molowy związku o wzorze (II) do kwasu azotowego w mieszaninie nitrującej wynosi od 0,2 do 1. [0017] Korzystny stosunek molowy kwasu azotowego do kwasu siarkowego w mieszaninie nitrującej wynosi od 0,2 do 1,5. [0018] Korzystnie reakcja jest prowadzona w temperaturze wynoszącej od -10 C do +20 C. [0019] Badanie kalorymetryczne reakcji nitrowania z wykorzystaniem kalorymetru RC1 wykazało, że reakcja jest wyraźnie egzotermiczna. [0020] Entalpia nitrowania 4-bromobutanolu prowadzonego w układzie dwufazowym CH 2 Cl 2 /H 2 SO 4 /HNO 3 w 5 C, zmierzona przez dozowanie całkowitej ilości 4-bromo-1-hydroksybutanu, wynosi -161,7 KJ/kg, lecz, jak ustalono, szybkość wymiany ciepła jest regulowana dozowaniem. 2

4 [0021] Po samoistnym zakończeniu reakcji roztwór azotanu halogenoalkilowego jest rozdzielany i zatężany do pożądanego stężenia pod obniżonym ciśnieniem. [0022] Określona w roztworze wydajność azotanów halogenoalkilowych jest wyższa niż 80%, aż do 95%. Roztwór produktu jest wystarczająco czysty do późniejszego użycia bez dalszego oczyszczania, do wytwarzania nitrooksyalkiloestrów farmakologicznie aktywnych kwasów karboksylowych. Przykład 1 Wytwarzanie roztworu azotanu 4-bromobutylu w CH 2 Cl 2 [0023] Do kolby okrągłodennej 1L z trzema szyjkami wyposażonej w termometr, wkraplacz i mieszadło mechaniczne wprowadzono 98% kwas siarkowy (275 g, 2,75 mol) i chlorek metylenu (275 ml, d 1,325, 364,4 g). Mieszaninę ochłodzono do 2 C i trzymano w tej temperaturze, podczas gdy w ciągu 15 minut dodano 100% kwas azotowy (173,0 g, 2,75 mol). Do mieszaniny reakcyjnej dodano 4-bromo-1-hydroksybutan (211,0 g, 1,38 mol) w ciągu 45 minut w 2 C. [0024] Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 15 minut, dodano chlorek metylenu (453 ml, 600,0 g) i następnie wlano do zimnej wody (2750 g). Dodając mieszaninę reakcyjną w ciągu 10 minut, fazę wodną utrzymywano w 5-10 C. Dolną fazę organiczną oddzielono. Górną fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (275 ml, 364,4 g). Połączone ekstrakty chlorku metylenu zmieszano z wodą (275 ml) i ph mieszaniny doprowadzono od 0,6 do 6 przez dodanie 6% wodorowęglanu sodu (100 ml). Ekstrakt organiczny oddzielono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymując 20% roztwór azotanu 4-bromobutylu (232,7 g, wydajność 85%) w chlorku metylenu (930,8 g). Przykład 2 Wytwarzanie roztworu azotanu 4-bromobutylu w CH 2 Cl 2 (synteza alternatywna) [0025] Do kolby okrągłodennej 1L z trzema szyjkami wyposażonej w termometr, wkraplacz i mieszadło mechaniczne wprowadzono 98% kwas siarkowy (275 g, 2,75 mol) i chlorek metylenu (728 ml, d 1,325, 964,4 g). Mieszaninę ochłodzono do 2 C i trzymano w tej temperaturze, podczas gdy w ciągu 15 minut dodano 100% kwas azotowy (173,0 g, 2,75 mol). Mieszanina reakcyjna była wówczas emulsją dwóch bezbarwnych faz ciekłych. 4-Bromo-1-hydroksybutan (211,0 g, 1,38 mol) dodano w 2 C w ciągu 45 minut. [0026] Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 15 minut, a następnie wlano do zimnej wody (2750 g). gdy Dodając mieszaninę reakcyjną w ciągu 10 minut, wodę utrzymywano w 5-10 C. Dolną fazę organiczną oddzielono. Górną fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (275 ml, 364,4 g). Połączone ekstrakty chlorku metylenu zmieszano z wodą (275 ml) i ph mieszaniny doprowadzono od 0,6 do 6 przez dodanie 6% wodorowęglanu sodu (100 ml). Ekstrakt organiczny oddzielono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymując 20% roztwór azotanu 4-bromobutylu (232,7 g, wydajność 85%) w chlorku metylenu (930,8 g). Przykład 3 Synteza estru 4-(nitrooksy)butylowego kwasu (E)-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenowego a) Wytwarzanie soli sodowej kwasu (E)-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenowego (kwas ferulowy) 3

5 Synteza (E)-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenianu potasu [0027] Do kolby okrągłodennej 500 ml z trzema szyjkami wyposażonej w termometr, wkraplacz, mieszadło mechaniczne, w atmosferze azotu wprowadzono kwas (E)-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenowy (kwas ferulowy) (19,4 g, 100 mml) i metanol (150 ml). Mieszaninę mieszano do uzyskania klarownego roztworu. Do otrzymanego roztworu dodano 85% roztwór wodorotlenku potasu w metanolu (6,6 g, 100 mmol w 50 ml metanolu). Pozwolono na wzrost temperatury do 40 C. Zaobserwowano tworzenie się nierozpuszczalnego krystalicznego produktu. Mieszając dodano toluen (250 ml) i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 10 C. Nierozpuszczalny produkt odsączono, przemyto toluenem (50 ml), a następnie heksanem (2 x 50 ml). Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 20,96 g (wydajność 89%) żółtawego proszku. b) Reakcja estryfikacji [0028] Mieszaninę otrzymanego w poprzednim etapie (E)-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenianu potasu (2,07 g, 9 mmol), DMF (8,3 g), KI (0,5 g) i 20% wag. roztwór (82,5 g) azotanu 4-bromobutylu (16,5 g; 16,7 mmol) w CH 2 Cl 2 mieszając ogrzano do 40 C i mieszano w tej temperaturze przez 136 h. Po zakończeniu otrzymano ester 4-(nitrooksy)butylowy kwasu (E)-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2- propenowego z wydajnością 70%. Przykład 4 Test wrażliwości na uderzenie dla azotanu 4-bromobutylu rozcieńczonego w CH 2 Cl 2. czystego i o różnym stężeniu, [0029] Test wrażliwości na uderzenie przeprowadzono według następującej procedury. [0030] Przyrząd (nazywany młotem spadowym) składający się z podstawy, skali z podziałką, dwóch szyn, wagi, uchwytu próbki i bijaka. Ciężar o masie 5 kg zsuwa się pionowo po szynie z wysokości maksymalnie 200 cm i opada na bijak. Powoduje to uderzenie w próbkę umieszczoną w uchwycie próbki na podstawie. Uchwyt próbki wykonany jest z dwóch współosiowych litych cylindrów ze stali leżących na wydrążonym cylindrze stalowym. Lite cylindry mają średnicę 10 mm i wysokość 10 mm. Wydrążony cylinder ma średnicę zewnętrzną 22 mm, otwór 10 mm i wysokość 16 mm. Przyrząd testuje 40 mm 3 próbki. Ciężar opada na bijak z od 1 do 200 cm do czasu aż zaobserwuje się reakcję (huk, dym, ogień, iskry). Niektóre próbki rozkładają się pod wpływem uderzenia bez huku, dymu, ognia lub dostrzegalnych iskier tylko przez całkowity rozkład próbki podczas otwierania matrycy. [0031] Wyniki testów przedstawiono w Tabeli 1. m-dinitrobenzen zastosowano jako związek odniesienia Tabela 1 PRÓBKA ENERGIA UDERZENIA (J) SPOSTRZEŻENIA Czysty azotan 4-bromobutylu 25 Reakcja dymiąca Czysty dinitrobenzen 40 Rozkład 30% wagowych azotanu 4-bromobutylu 40 Reakcja ze zmianą koloru w CH 2 Cl 2 20% wagowych azotanu 4-bromobutylu 90 Rozkład bez huku, dymu, w CH 2 Cl 2 ognia, iskier 4

6 Analiza GC potwierdziła wzrokową obserwację testu,,młot spadowy. Przykład 5 Wrażliwość azotanu 4-bromobutylu czystego i o różnym stężeniu, rozcieńczonego w CH 2 Cl 2, w teście Ogrzewanie w zamknięciu (Efekt płomieniowy) [0032] Test ten jest stosowany do określania wrażliwości materiału na wpływ intensywnego ogrzewania przy zamknięciu z otworem. W teście tym materiał jest umieszczany w stalowym pojemniku z kryzą dławiącą. Urządzenie testowe jest następnie umieszczane w stalowym boksie ochronnym i ogrzewane z określoną szybkością. Przeprowadzono szereg prób stosując różnego rodzaju kryzy.,,zajście reakcji jest określane przez sprawdzenie pojemnika. Musi on zostać rozerwany na więcej niż dwie części. [0033] Próbkę zawierającą 20% wagowych azotanu 4-bromobutylu w CH 2 Cl 2 poddano opisanemu powyżej testowi. [0034] Wynik testu był negatywny, zgodny z wynikiem uzyskanym w teście Młot spadowy. 5

7 Zastrzeżenia 1. Roztwór zawierający: a) związek o wzorze ogólnym (I) X-(CH 2 ) n -ONO 2 (I) w którym: X oznacza atom halogenu wybrany spośród Cl i Br, n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 6, oraz b) rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej CH 2 Cl 2, CHCl 3, CCl 4, perfluoroheksan, perfluoroheptan; znamienny tym, że związek o wzorze (I) jest obecny w stężeniu nie wyższym niż 20% wagowych. 2. Roztwór według zastrz. 1 zawierający związek o wzorze (I), w którym n oznacza Roztwór według zastrz. 1 albo 2 zawierający związek o wzorze (I), w którym X oznacza Br. 4. Roztwór według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, w którym rozpuszczalnikiem jest CH 2 Cl Roztwór według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, w którym związek o wzorze (I) jest obecny w stężeniu od 10% do 20% wagowych. 6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), jak zdefiniowano w zastrz. 1, który to sposób obejmuje dodanie związku o wzorze (II) X-(CH 2 ) n -OH (II) w którym X i n mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, do czynnika nitrującego wybranego z grupy obejmującej stężony kwas azotowy/stężony kwas siarkowy (mieszaninę nitrującą), sam kwas azotowy, NaNO 2 w kwasie trifluorooctowym, sole nitroilu takie jak NO 2 BF 4, oraz rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obejmującej CH 2 Cl 2, CHCl 3, CCl 4, perfluoroheksan, perfluoroheptan. 7. Sposób według zastrz. 6 do wytwarzania związku o wzorze (I), w którym X oznacza Br. 8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, w którym rozpuszczalnikiem organicznym jest CH 2 Cl 2. 6