(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (51) IntCl7 C07D 501/12 C07D 501/34 A61K 31/545 A61P 31/04 (54) Sposób otrzymywania krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 17/98 (73) Uprawniony z patentu: Instytut Biotechnologii i Antybiotyków, Warszawa, PL (72) Twórcy wynalazku: Irena Oszczapowicz, Warszawa, PL Joanna Tobiasz, Warszawa, PL Janusz Oszczapowicz, Warszawa, PL (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 09/03 (74) Pełnomocnik: Kiewlicz Zofia, Instytut Biotechnologii i Antybiotyków PL B1 (57) 1. Sposób otrzymywania krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu o wysokiej czystości z mieszaniny poreakcyjnej zawierającej roztwór surowego estru 1-acetoksyetylowego, pozostałości substratów oraz produkty ich degradacji w N,N-dimetyloamidzie, znamienny tym, że ekstrakcję mieszaniny poreakcyjnej po dodaniu wodnego roztworu kwasu solnego lub węglanu sodu prowadzi się przy użyciu mieszaniny octanu alkilowego i chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego, po czym do połączonych ekstraktów po przemyciu wodnymi roztworami kwasu solnego i węglanu sodu oraz po ewentualnym zagęszczeniu dodaje się alkohol alifatyczny i uzyskaną mieszaninę zawierającą trzy rodzaje rozpuszczalników miesza się, co powoduje stopniową krystalizację, a następnie zawiesinę wydzielonego, krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, sączy, przemywa i suszy.

2 Sposób otrzymywania krystalicznego estru 1-acetoksyetylow ego cefuroksym u Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób otrzymywania krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu o wysokiej czystości z mieszaniny poreakcyjnej zawierającej roztwór surowego estru 1-acetoksyetylowego, pozostałości substratów oraz produkty ich degradacji w N,N-dimetyloamidzie, znamienny tym, że ekstrakcję mieszaniny poreakcyjnej po dodaniu wodnego roztworu kwasu solnego lub węglanu sodu prowadzi się przy użyciu mieszaniny octanu alkilowego i chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego, po czym do połączonych ekstraktów po przemyciu wodnymi roztworami kwasu solnego i węglanu sodu oraz po ewentualnym zagęszczeniu dodaje się alkohol alifatyczny i uzyskaną mieszaninę zawierającą trzy rodzaje rozpuszczalników miesza się, co powoduje stopniową krystalizację, a następnie zawiesinę wydzielonego, krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, sączy, przemywa i suszy. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako octan alkilowy stosuje się korzystnie octan metylu, octan etylu, octan propylu lub octan butylu. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego stosuje się korzystnie chlorowcopochodną zawierającą co najmniej trzy atomy chloru, korzystnie chloroform, czterochlorek węgla, trójchloroetylen, czterochloroetylen, 1,1,1,2-czterochloroetan lub 1,1,2,2-czterochloroetan. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczny alkohol stosuje się korzystnie alkohol etylowy lub alkohol izopropylowy. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w mieszaninie do ekstrakcji stosunek objętościowy octanu alkilowego i chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego wynosi od 2:1 do 1:8. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w mieszaninie, z której następuje krystalizacja estru stosunek objętościowy alkoholu alifatycznego do mieszaniny octanu alkilowego i chlorowcopochodnej alifatycznego węglowodoru wynosi od 1:40 do 1:10. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu. Ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu jest stosowanym od szeregu lat doustnym prolekiem cefuroksymu, iniekcyjnej cefalosporyny drugiej generacji o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego. Związek ten należy do grupy odszczepialnych in vivo estrów, które po podaniu per os, w czasie wchłaniania z przewodu pokarmowego, ulegają szybkiej hydrolizie pod wpływem niespecyficznych esteraz, dając przy tym we krwi i w narządach wysokie poziomy macierzystego antybiotyku. Ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu hydrolizuje w podanych warunkach do cefuroksymu-wolnego kwasu. W przypadku doustnych leków istotny jest problem ich odpowiedniego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Jak podano w polskim opisie patentowym nr jedynie amorficzna postać omawianego estru wykazuje dobrą wchłanialność po podaniu per os, przy czym znaczący wpływ wywiera również wielkość cząstek oraz sposób przygotowania tej postaci (Acta Poloniae Phannaceutica 1995, 5, 391 i 397). Jako wyjściową substancję do wytwarzania omawianego, amorficznego estru stosuje się, według polskiego opisu patentowego nr , wysoce krystaliczną postać estru o czystości > 95%. Znane sposoby wytwarzania krystalicznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu polegają głównie na kilkakrotnej ekstrakcji mieszaniny poreakcyjnej octanem etylu w obecności wodnego roztworu kwasu solnego lub węglanu potasu, a następnie kolejno na

3 przemyciu, zagęszczeniu połączonych ekstraktów i wydzielaniu estru, według opisów patentowych Wielkiej Brytanii nr i oraz polskiego nr poprzez dodanie każdorazowo eteru dialkilowego tj. rozpuszczalnika, w którym ester jest nierozpuszczalny i tym samym powoduje łatwe wydzielenie końcowego produktu. Zgodnie z brytyjskim opisem nr ekstrakty octanowe są wstępnie oczyszczane na kolumnie z żelem krzemionkowym i zagęszczane, po czym ester jest wydzielany z zagęszczonych eluatów poprzez dodanie eteru. Według opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr A ekstrakty octanowe poddaje się oczyszczaniu przy zastosowaniu węgla aktywnego, zagęszcza, a następnie krystalizuje się ester w wyniku dodania do ekstraktów rozpuszczalników wydzielających produkt takich jak eter diizopropylowy, eter naftowy lub toluen w środowisku bezwodnym lub też przez dodanie wody i alkoholu alifatycznego, w środowisku wodno-organicznym, przy czym przy krystalizacji w obecności wody konieczne jest dodatkowe zagęszczenie mieszaniny. W wymienionym opisie zastrzeżono także sposób krystalizacji estru w wyniku zastosowania mieszaniny chlorowcopochodnych węglowodorów alifatycznych oraz eteru, który wytrąca ester z każdego roztworu tego związku, jednakże żaden z przykładów omawianego opisu nie zawiera zastosowania chlorowcopochodnych węglowodorów alifatycznych do krystalizacji estru. Wymienione sposoby otrzymywania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, zwłaszcza przedstawione w brytyjskim opisie patentowym nr A, prowadzą do uzyskania krystalicznego produktu o wysokiej czystości, w którym łączna zawartość zanieczyszczeń zawarta jest w granicach 0,9-1,8%, jednakże odznaczają się szeregiem wad takich jak: - ekstrakcja mieszaniny poreakcyjnej octanem etylu w obecności wodnego roztworu kwasu solnego lub węglanu sodu powoduje również ekstrakcję znaczącej ilości zanieczyszczeń, które następnie są usuwane zgodnie z brytyjskimi opisami patentowymi numer oraz A metodą oczyszczania na kolumnie lub przez dodanie węgla aktywnego, - konieczność dodawania na etapie krystalizacji rozpuszczalnika, w którym ester jest nierozpuszczalny i tym samym powoduje wydzielanie produktu, - duże zużycie rozpuszczalników, przykładowo według przykładów 1 i 3 opisu Wielkiej Brytanii nr A do wytworzenia około 20 g krystalicznego estru konieczne jest zużycie odpowiednio 400 ml octanu etylu i 350 ml eteru dizopropylowego oraz 350 ml octanu etylu i 350 ml toluenu, - stosunkowo wysoki koszt procesu ze względu na duże zużycie rozpuszczalników, - stosowanie łatwo palnych i wybuchowych rozpuszczalników takich jak eter diizopropylowy lub naftowy. Szczególnie niebezpieczny jest eter diizopropylowy, gdyż ze względu na obecność rozgałęzionych grup alkilowych łatwo tworzy bardzo wybuchowe nadtlenki, - duża ilość operacji technologicznych, np. w przykładach 2 i 6 brytyjskiego opisu patentowego nr A przy izolacji estru z odmytego ekstraktu octanowego występują następujące etapy; 1) mieszanie roztworu octanowego z węglem aktywnym, 2) odsączenie węgla, 3) przemycie węgla octanem etylu, 4) zagęszczenie ekstraktu, 5) dodanie alkoholu, 6) wkroplenie wody, 7) mieszanie uzyskanej zawiesiny kryształów, 8) zagęszczenie wytworzonej zawiesiny, 9) mieszanie zawiesiny otrzymanej po zagęszczeniu w temperaturze pokojowej lub po ochłodzeniu do około 12 C, 10) sączenie, 11) przemywanie, 12)suszenie. Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie na etapie ekstrakcji i krystalizacji estru 1- acetoksyetylowego cefuroksymu innych niż podane w omawianych opisach patentowych rozpuszczalników, prowadzi do opracowania metody pozbawionej wymienionych wad. Sposobem według wynalazku otrzymywanie krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefurokymu z mieszaniny poreakcyjnej, zawierającej roztwór surowego estru, pozostałości substratów oraz produkty ich degradacji w N,N-dwumetyloamidzie polega na tym, że ekstrakcję mieszaniny poreakcyjnej po dodaniu wodnego roztworu kwasu solnego lub węglanu sodu prowadzi się przy użyciu mieszaniny octanu alkilowego i chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego, po czym do połączonych ekstraktów po przemyciu wodnymi roztworami

4 i węglanu sodu oraz po ewentualnym zagęszczeniu dodaje się alkohol alifatyczny i uzyskaną mieszaninę, zawierającą wymienione rodzaje rozpuszczalników, miesza się, co powoduje stopniową krystalizację, a następnie zawiesinę wydzielonego krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego sączy się, przemywa i suszy. Jako octan alkilowy stosuje się korzystnie octan metylu, octan etylu, octan propylu lub octan butylu, jako chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego stosuje się chlorowcopochodną zawierającą co najmniej trzy atomy chloru korzystnie chloroform, czterochlorek węgla, trójchloroetylen, czterochloroetylen, 1,1,1,2-czterochloroetan lub 1,1,2,2-cztero-chloroetan, zaś jako alkohol alifatyczny stosuje się korzystnie alkohol etylowy lub alkohol izopropylowy. Sposobem według wynalazku w mieszaninie do ekstrakcji stosunek objętościowy octanu alkilowego do chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego wynosi od 2:1 do 1:8, zaś w mieszaninie, z której następuje krystalizacja stosunek objętościowy alkoholu alifatycznego do mieszaniny octanu alkilowego do chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego wynosi od 1:40 do 1:10. Sposób według wynalazku, prowadzący do wytwarzania krystalicznego estru o wysokiej czystości, rzędu >95%, w stosunku do metod opisanych w przedstawionych opisach patentowych odznacza się szeregiem istotnych zalet: - zastosowanie dwuskładnikowej mieszaniny octanu alkilowego i chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego do ekstrakcji mieszaniny poreakcyjnej w obecności wodnego roztworu kwasu solnego lub węglanu sodu powoduje wybiórczą ekstrakcję estru, przy czym produkty degradacji są ekstrahowane w niewielkim stopniu. Z tego powodu możliwe jest ominięcie etapu oczyszczania ekstraktu węglem aktywnym, - zastosowanie trójskładnikowej mieszaniny uzyskanej w wyniku częściowego zagęszczenia ekstraktu organicznego i dodania niewielkiej ilości alkoholu alkilowego powoduje selektywne wydzielanie estru o wysokiej czystości. Maksymalna zawartość izomeru Δ2, stanowiącego główne zanieczyszczenie estru, wynosi 0,4%, podczas gdy zgodnie z brytyjskim opisem patentowym nr A maksymalna zawartość wymienionego izomeru wynosi 0,6%, - zastosowanie mieszaniny rozpuszczalników sposobem według wynalazku powoduje nieoczekiwane wydzielanie krystalicznego estru z ekstraktu po odmyciu i ewentualnym zagęszczeniu i tym samym eliminuje konieczność dodawania na etapie krystalizacji rozpuszczalnika, wydzielającego ester, - wysoka wydajność krystalicznego estru, przy czym wydajność ta wzrasta wraz ze zwiększeniem ilości atomów chloru oraz długości łańcucha alifatycznego w stosowanej do ekstrakcji, a następnie do krystalizacji chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego. Przykładowo wydajność estru przy użyciu mieszaniny octanu etylu z chloroformem lub z czterochlorkiem węgla jest wyższa dla CCl4 o około 13% (przykłady III i I), natomiast zastosowanie odpowiednio chloroformu i trójchloroetylenu powoduje 5%-owe podwyższenie wydajności dla CHCl=CCl2 wynosi 5% (przykłady III i IV, tabela 1). Zastosowanie omawianych chlorowcopochodnych zawierających w cząsteczce cztery atomy chloru lub dwa atomy węgla powoduje uzyskanie wydajności krystalicznego estru wyższej niż podana w stanie techniki (przykłady I, II, V, VI, VII, IX-XIII), - możliwość otrzymania krystalicznego estru niezależnie od sposobu przeprowadzenia syntezy tego związku, a tym samym od ilości i rodzaju produktów ubocznych powstających w czasie wymienionego procesu. Przykładowo w brytyjskich opisach patentowych nr i A podane są sposoby wytwarzania estru prowadzące do powstania mieszanin poreakcyjnych o różnej zawartości estru i produktów ubocznych. Wydajność omawianego produktu według powyższych opisów wynosi odpowiednio 35,3% (przykład III) oraz 82,0-85,9 (przykłady I-VI). W celu wykazania przydatności sposobu według wynalazku do wytwarzania krystalicznego estru, niezależnie od sposobu jego wytwarzania, syntezę estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu prowadzono według obu przedstawionych sposobów i otrzymywano każdo-

5 razowo produkt o wysokiej zawartości, zgodnej z wymaganiami Farmakopei (USP 23, str. 315), - mniejsze zużycie rozpuszczalników i związany z tym efekt ekologiczny. Przykładowo do wytworzenia ok. 20 g estru sposobem według wynalazku konieczne jest zastosowanie ok. 500 ml rozpuszczalników (przykłady I i II), tj. o około 30% mniej niż według brytyjskiego opisu patentowego nr A, - zastosowanie zarówno do ekstrakcji jak i do krystalizacji niepalnych i niewybuchowych mieszanin rozpuszczalników, zawierających duże ilości chlorowcopochodnych węglowodorów alifatycznych, mniejsza o połowa ilość operacji technologicznych przy izolacji estru z odmytego ekstraktu organicznego. Sposobem według wynalazku stosuje się jedynie następujące etapy: 1) zagęszczenie, 2) dodanie alkoholu alkilowego, 3) mieszanie powodujące krystalizację, 4) sączenie, 5) przemywanie, 6) suszenie, - krótszy czas reakcji związany, ze zmniejszeniem ilości operacji technologicznych, - niższy koszt procesu krystalizacji, spowodowany zarówno zmniejszeniem ilości stosowanych rozpuszczalników, jak i skróceniem czasu omawianego procesu. Krystaliczność estru wytworzonego sposobem według wynalazku oznaczano w oparciu o widma w podczerwieni (KBr). Pasma przy 3500, 1785, 1750 i 1715 cm-1świadczą o obecności postaci krystalicznej, natomiast pasma przy i 1735 cm-1 dowodzą istnienia postaci amorficznej. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając w żadnym stopniu jego zakresu. Przykład I. 3,56 g (0,008 mola) soli sodowej cefuroksymu dodano do 19 ml N,Ndwumetyloformamidu i mieszano do rozpuszczenia w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono do temperatury 8-10 C, dodano roztwór 1,34 g (0,008 mola) bromku 1-acetoksyetylowego w 4 ml N,N-dwumetyloformamidu i mieszano w ciągu 40 minut w podanych warunkach. Po zakończeniu reakcji dodano 15 ml 2N roztworu kwasu solnego i ekstrahowano 4x15 ml mieszaniny zawierającej czterochlorek węgla i octan etylu w stosunku objętościowym 4:3. Połączone fazy organiczne przemyto 2x15 ml 2N roztworu kwasu solnego oraz 2x15 ml nasyconego rotworu kwaśnego węglanu sodu i otrzymano 55 ml oczyszczonego ekstraktu o następującym składzie objętościowym: octan etylu 35,88% czterochlorek węgla 63,43% N,N-dwumetyloformamid 0,44% woda 0,17% Ekstrakt zatężono do objętości ok. 30 ml, do uzyskanej mieszaniny o składzie: octan etylu 39,23% czterochlorek węgla 59,99% N,N-dwumetyloformamid 0,43% woda 0,16% dodano 1.5 ml rektyfikowanego alkoholu etylowego i otrzymaną mieszaninę o następującym składzie objętościowym: octan etylu 37,25% czterochlorek węgla 57,13% alkohol etylowy 4,56% N,N-dwumetyloformamid 0,41% woda 0,16% mieszano w ciągu 2,5 godziny. Wydzielony osad odsączono, przemyto trzykrotnie mieszaniną woda-alkohol etylowy w stosunku objętościowym 19:1 i wysuszono. Otrzymano 1,78 g krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 43,7% wydajności teoretycznej. Zawartość estru (oznaczenie metodą HPLC) 96,90% Stosunek izomerów (oznaczenie metodą HPLC) 0,52

6 Zawartość izomeru Δ2 (oznaczenie metodą HPLC) ślad Zawartość wody 0,40% Zawartość octanu etylu i czterochlorku węgla 0,48% Widmo w podczerwieni (KBr) wykazało obecność pasm przy 3500, 1785, 1748 i 1715 cm-1, świadczące o obecności postaci krystalicznej. Przykład II. Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, tylko do ekstrakcji stosowano mieszaninę octanu etylu i 1,1,1,2-czterochloroetanu w stosunku objętościowym 4:3. Ekstrakt uzyskany w warunkach podanych w przykładzie I zawierał: octan etylu 35,40% 1, 1,1,2-czterochloroetan 63,61% N,N-dwumetyloformamid 0,45% woda 0,24% Ekstrakt zatężono do objętości ok. 35 ml i do otrzymanej mieszaniny o składzie: octan etylu 14,2% 1, 1, 1,2-czterochloroetan 85,16% N,N-dwumetyloformamid 0,41% woda 0,15% dodano 1,3 ml rektyfikowanego alkoholu etylowego, uzyskując mieszaninę o składzie: octan etylu 13,63% 1, 1, 1,2-czterochloroetan 82,10% alkohol etylowy 3,59% N,N-dwumetyloformamid 0,37% woda 0,14% którą mieszano w ciągu 3 godzin, po czym wydzielony osad odsączono, przemyto mieszaniną wody i alkoholu etylowego, a następnie wysuszono. Otrzymano 1,7 g krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 41,6% wydajności teoretycznej. Zawartość estru (oznaczenie metodą HPLC) 95,80% Stosunek izomerów (oznaczenie metodą HPLC) 0,55 Zawartość izomeru Δ2 (oznaczenie metodą HPLC) 0,22% Zawartość wody 0,20% Zawartość octanu etylu i 1,1,1,2,-czterochloroetylu 0,61 % Widmo w podczerwieni (KBr) uzyskanego estru - analogiczne jak w przykładzie I. Przykłady III-X. Postępując analogicznie jak w przykładzie I lecz stosując inne rozpuszczalniki otrzymano krystaliczny ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu z wydajnoś ciami i o czystości podanej w tabeli.

7 Tabela Przykłady III-X otrzymywania krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu. Numer przykładu Rozpuszczalniki stosowane do ekstrakcji Stosunek objętościowy rozpuszczalników Wydajność estru (w%) Zawartość estru według HPLC (w%) III chloroform 3:4 30, IV trójchloroetylen 3:4 35, V czterochlorek węgla 3:5 38, VI czterochlorek węgla 1:2 40, VII czterocliloroetylen 3:4 42, VIII octan metylu - czterochlorek węgla 1:5 30, IX octan n-propylu - czterochlorek węgla 2: X czterochloroetylen 2: Zawartość izomeru Δ2 (w%) < Zawartość rozpuszczalników (w%)

8 Przykład XI. 7,16 g (0,016 mola) soli sodowej cefuroksymu rozpuszczono w 37,5 ml N,N-dwumetyloacetamidu, następnie ochłodzono do temperatury około 7 C, dodano roztwór 2,7 g (0,016 mola) bromku 1-acetoksyetylowego w 7,5 ml N.N-dimetyloacetamidu i mieszano 1 godzinę. Do otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej dodano 30 ml 2N roztworu kwasu solnego i ekstrahowano 3x48 ml mieszaniną octanu etylu i czterochlorku węgla w stosunku objętościowym 3:4. Połączone ekstrakty po przemyciu 2x20 ml 2N roztworu kwasu solnego i 2x20 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu zatężono i mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie 1 godzinę przy 10 C. Wydzielony osad odsączono, przemyto trzykrotnie wodą z izopropanolem w stosunku objętościowym 19:1, a następnie wodą o temperaturze 5 C i wysuszono pod próżnią w temperaturze C. Otrzymano 3,8 g krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 46,5% wydajności teoretycznej. Zawartość estru (oznaczenie metodą HPLC) 96,9% Stosunek izomerów (oznaczenie metodą HPLC) 0,55 Zawartość izomeru Δ2(oznaczenie metodą HPLC) 0,3% Zawartość wody 0,3% Zawartość octanu etylu i czterochlorku węgla 0,4% Widmo w podczerwieni - analogiczne jak w przykładzie I. Przykład XII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XI lecz do ekstrakcji stosowano mieszaninę octan n-propylu i czterochlorek węgla w stosunku objętościowym 3:4, Otrzymano 3,1 g krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 37,9% wydajności teoretycznej. Zawartość estru (oznaczenie metodą HPLC) - 97,7%. zawartość octanu etylu i czterochlorku węgla - 0,6%. Przykład XIII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XII lecz do ekstrakcji stosowano mieszaninę octanu etylu i trójchloroetylenu w stosunku objętościowym 3:4. Otrzymano 3,8 g krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 46,5% wydajności teoretycznej. Zawartość estru (oznaczenie metodą HPLC) - 96,0%, zawartość octanu etylu i trójchloroetylenu - 0,4%. Przykład XIV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie I lecz do ekstrakcji stosowano 4x12 ml mieszaniny octan etylu i czterochlorku węgla w stosunku objętościowym 4:3. Otrzymany roztwór po przemyciu w sposób podany w przykładzie I mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 3-6 C. Uzyskano 1,5 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 36,8% wydajności teoretycznej. Zawartość estru (oznaczenie metodą HPLC) - 97,8%, stosunek izomerów - 0,55, zawartość octanu etylu i czterochlorku węgla - 0,61%. Przykład XV. 7,5 g (0,0168 mola) soli sodowej cefuroksymu rozpuszczono w 40 ml N.N-dwumetyloacetamidu, ochłodzono do temperatury 3-5 C, wkroplono w ciągu 40 minut 3,22 g (0,0193 mola) bromku 1-acetoksyetylowego, po czym mieszano wciągu 1,5 godziny w podanej temperaturze. Następnie dodano 0,55 g bezwodnego węglanu potasu i kontynuowano mieszanie w czasie 1,5 godziny. Do uzyskanej mieszaniny poreakcyjnej dodano 100 ml octanu etylu i czterochlorku węgla w stosunku objętościowym 3:4 oraz 100 ml 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodu i mieszano w ciągu 40 minut, po rozdzieleniu warstw fazę wodną ekstrahowano dodatkowo 2 x 50 ml podanej mieszaniny octanu etylu i czterochlorku węgla, a następnie połączone warstwy organiczne przemyło roztworami 3%-owego kwaśnego węglanu sodu, 1N kwasu solnego i solanki. Otrzymany ekstrakt zagęszczono do objętości około 100 ml i mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 8-10 C. Wydzielony osad przesączono, przemyto trzykrotnie mieszaniną wody oraz alkoholu etylowego w stosunku objętościowym 18:1 i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 7,37 g krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanów i 86.0% wydajności teoretycznej. Zawartość estru (oznaczenie metodą HPLC) 97,91 % Stosunek izomerów (oznaczenie metodą HPLC) 0,54% Zawartość izomeru Δ2 (oznaczenie metodą HPLC) 0,30% Zawartość wody 0,35% Zawartość octanu etylu i czterochlorku węgla 0,32% Widmo w podczerwieni wykazuje pasma przy 3505, 1787, 1750 i 1715 cm-1, potwierdzające krystaliczną formę estru. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.