RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 162013 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 28 3 8 2 5 (51) IntCl5: C 07D 499/76 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 16.02.1990 (54)Sposób wytwarzania penicylin izoksazolilowych (43) Zgłoszenie ogłoszono: 26.08.1991 BUP 17/91 (73) Uprawniony z patentu: Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "POLFA", Warszawa, PL (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.1993 WUP 08/93 (72) Twórcy wynalazku: Piotr Chmielnicki, Warszawa, PL Witold Szmigielski, Warszawa, PL Sławomir Naperty, Warszawa, PL Krzysztof Chmurzyński, Warszawa, PL Andrzej Cywiński, Warszawa, PL Andrzej Ec, Warszawa, PL PL 162013 B1 (57) 1. Sposób wytwarzania penicylin izoksazolilowych, zwłaszcza 3-fenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny, 3-/2'-chlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny, 3-/2',6'-dichlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyIiny i 3-/2'-chloro-6'-fluorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny w wyniku kondensacji kwasu 6-aminopenicylanowego z halogenkiem odpowiedniego kwasu izoksazolilokarboksylowego, znamienny tym, że reakcję kondensacji prowadzi się w układzie trójfazowym dwóch faz płynnych i jednej fazy stałej, w którym jedną fazę płynną stanowi wodny roztwór chlorku 6-amoniowego kwasu 6-aminopenicylanowego, drugą fazą płynną jest roztwór chlorku odpowiedniego kwasu izoksazolilokarboksylowego w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą, zaś fazę stałą zawieszoną w obydwu fazach płynnych stanowi kwas 6-aminopenicylanowy, w temperaturze otoczenia, przy utrzymywaniu wartości ph środowiska reakcji 1,5-3,0 za pomocą wodnego roztworu soli metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych bądź związku amonu, lub za pomocą wymienionych związków alkalicznych w postaci stałej, po czym otrzymaną penicylinę izoksazolilową wyodrębnia się w postaci kwasu lub soli znanymi sposobami.
Sposób wytwarzania penicylin izoksazolilowych Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania penicylin izoksazolilowych, zwłaszcza 3-fenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny, 3-/2'-chlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny, 3-/2',6'-dichlorofenyIo/-5- metylo-4-izoksazolilopenicyliny i 3-/2'-chloro-6'-fluorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny w wyniku kondensacji kwasu 6-aminopenicylanowego z halogenkiem odpowiedniego kwasu izoksazolilokarboksylowego, znamienny tym, że reakcję kondensacji prowadzi się w układzie trójfazowym dwóch faz płynnych i jednej fazy stałej, w którym jedną fazę płynną stanowi wodny roztwór chlorku 6-amoniowego kwasu 6-aminopenicylanowego, drugą fazą płynną jest roztwór chlorku odpowiedniego kwasu izoksazolilokarboksylowego w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą, zaś fazę stałą zawieszoną w obydwu fazach płynnych stanowi kwas 6- aminopenicylanowy, w temperaturze otoczenia, przy utrzymywaniu wartości ph środowiska reakcji 1,5-3,0 za pomocą wodnego roztworu soli metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych bądź związku amonu, lub za pomocą wymienionych związków alkalicznych w postaci stałej, po czym otrzymaną penicylinę izoksazolilową wyodrębnia się w postaci kwasu lub soli znanymi sposobami. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne nie mieszające się z wodą stosuje się ketony, korzystnie metyloizobutyloketon, bądź estry, takie jak octan etylu lub octan butylu. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sole metalu alkalicznego stosuje się wodorowęglany lub węglany sodu bądź potasu. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól metalu ziem alkalicznych stosuje się korzystnie węglan magnezu. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związki amonu stosuje się wodorowęglan, węglan lub wodorotlenek amonu. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania penicylin izoksazolilowych, zwłaszcza 3-fenyIo-5-metyIo-4-izoksazolilopenicyliny (oksacyliny), 3-/2'-chlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny (kloksacyliny), 3-/2'-,6'-dichlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny (dwu loksacyliny) i 3-/2'-chloro-6'-fluorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny (flukloksacyliny) lub ich soli. Antybiotyki te są lekami przeciwbakteryjnymi zwalczającymi skutecznie infekcje wywoływane przez drobnoustroje Gramdodatnie. Znane metody wytwarzania penicylin izoksazolilowych polegają na kondensacji kwasu 6- aminopenicylanowego z odpowiednim halogenkiem lub inną aktywną pochodną podstawionego kwasu karboksylowego przy wartości ph 6-9, w środowisku wodno-organicznym jednofazowym, jeśli stosuje się rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą np. aceton, albo w środowisku dwufazowym, jeżeli stosuje się rozpuszczalnik organiczny nie mieszający się z wodą, np. chloroform, przy czym kwas 6-aminopenicylanowy wprowadza się do reakcji w postaci soli z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi (opis patentowy brytyjski nr 905 778). Inna znana metoda, opisana w patencie polskim nr 92 735 polega na kondensacji kwasu 6-aminopenicylanowego w postaci soli sodowej lub potasowej z halogenkiem odpowiedniego kwasu izoksazolilokarboksylowego, w homofazowej mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą np. acetonu, w obecności wodorowęglanu sodu lub potasu. Znane są także z opisów patentowych RFN nr nr 1205 103 i 1 205 104 sposoby otrzymywania penicylin izoksazolilowych polegające na reakcji kwasu 6-aminopenicylanowego z odpowiednimi pochodnymi kwasów izoksazolilokarboksylowych w kwaśnym środowisku reakcji, w układzie
162013 3 dwufazowym wody i rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, przy czym kwas 6-aminopenicylanowy przed rozpoczęciem kondensacji jest w całości rozpuszczony w fazie wodnej działaniem np. wodorotlenku sodu. Również znany jest z polskiego opisu patentowego nr 121 283 sposób otrzymywania penicylin izoksazolilowych, który polega na reakcji kwasu 6-aminopenicylanowego z halogenkami odpowiednich kwasów izoksazolilokarboksylowych, w układzie dwufazowym rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą jako fazy płynnej i kwasu 6-aminopenicylanowego jako fazy stałej, ewentualnie z dodatkiem kwasu nieorganicznego, przy wartości ph środowiska reakcji poniżej 4,2 i w obniżonej temperaturze do -20 C a nawet do -50 C. Opisane metody wytwarzania penicylin izoksazolilowych są mało wydajne (opisy patentowe RFN nr nr 1 205 103 i 1 205 104 oraz brytyjski nr 905778) lub są niedogodne w stosowaniu przemysłowym ze względu na konieczność prowadzenia kondensacji w bardzo niskiej temperaturze) opis patentowy polski nr 121 283) bądź wymagają użycia zbyt dużych ilości rozpuszczalników oraz stosowania skomplikowanego wyodrębniania produktu (opisy patentowe polskie nr nr 92 735 i 121 283). W toku prowadzonych doświadczeń okazało się, że zastosowanie trójfazowego środowiska dla procesu kondensacji kwasu 6-aminopenicylanowego z chlorkami kwasów izoksazolilokarboksylowych umożliwia uzyskanie wysokich wydajności, pozwalając jednocześnie na prowadzenie kondensacji w temperaturze otoczenia oraz na nieskomplikowane wyodrębnianie produktu np. w postaci monohydratu soli sodowej. Sposobem według wynalazku, kondensacja prowadzona jest przy wartości ph 1,5-3,0 w trójfazowym układzie reakcyjnym dwóch faz płynnych i jednej fazy stałej, w którym w pierwszej fazie płynnej jest rozpuszczona sól 6-amoniowa kwasu 6-aminopenicylanowego. Na początku procesu sól ta powstaje w niewielkich ilościach w wyniku reakcji kwasu 6-aminopenicylanowego, zawieszonego jako faza stała w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, z chlorowodorem, powstającym w wyniku hydrolizy chlorku kwasu izoksazolilokarboksylowego rozpuszczonego w drugiej fazie płynnej np. metyloizobutyloketonie. W czasie kondensacji powstaje odpowiednia izoksazolilopenicylina w postaci kwasu, rozpuszczalna w fazie organicznej oraz chlorowodór, który w warunkach prowadzonego procesu reaguje z odpowiednią ilością kwasu 6-aminopenicylanowego. W ten sposób w fazie wodnej zwiększa się stężenie chlorku 6-amoniowego kwasu 6-aminopenicylanowego. Powoduje to zarówno wzrost szybkości reakcji jak również znaczne zakwaszenie środowiska niekorzystne dla trwałości kwasu 6-aminopenicylanowego. Dlatego też w trakcie procesu dodaje się alkaliczny związek nieorganiczny lub jego wodny rozwór w celu utrzymywania wartości ph w zakresie 1,5-3,0, w której kwas 6-aminopenicylanowy obecny jako faza stała w układzie trójfazowym ulega powolnemu rozpuszczaniu, przy czym szybkość tego procesu określa szybkość reakcji kondensacji. Przy tak prowadzonym procesie rozkładowi w środowisku kwaśnym może ulec tylko ta część kwasu 6-aminopenicylanowego, która jest rozpuszczona w fazie wodnej jako chlorek 6-amoniowy. Nieskomplikowane jest rówież wyodrębnianie produktu z mieszaniny poreakcyjnej, gdyż po zakończeniu procesu kondensacji penicylina izoksazolilowa w postaci kwasu znajduje się w warstwie rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, z której można izolować produkt w postaci kwasu lub soli znanymi metodami. Fakty te uzasadniają wysoką wydajność procesu otrzymywania penicylin izoksazolilowych zgodnie z wynalazkiem. Sposobem według wynalazku penicyliny izoksazolilowe, zwłaszcza takie, jak 3-fenylo-5- metylo-4-izoksazolilopenicylina, 3-/2'-chlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina, 3-/2'-,6'- dichlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina i 3-/2'-chloro-6'-fluorofenylo/-5-metylo-4- izoksazolilopenicylina lub ich sole otrzymuje się w wyniku kondensacji kwasu 6-aminopenicylanowego z chlorkiem odpowiedniego kwasu izoksazolilokarboksylowego w układzie trójfazowym dwóch faz płynnych i jednej fazy stałej, w którym jedną fazę płynną stanowi wodny roztwór chlorku 6-amoniowego kwasu 6-aminopenicylanowego, drugą fazą płynną jest roztwór odpowiedniego chlorku kwasu izoksazolilokarboksylowego w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą, zaś fazę stałą zawieszoną w obydwu fazach płynnych stanowi kwas 6-aminopenicylanowy. Kondensację prowadzi się w temperaturze otoczenia przy utrzymywaniu wartości ph środowiska reakcji w zakresie 1,5-3,0 za pomocą wodnego roztworu związku alkalicznego,
4 162 013 takiego jak sól metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych bądź związku amonu lub za pomocą wymienionych związków w postaci stałej. Otrzymaną w wyniku procesu kondensacji odpowiednią penicylinę izoksazolilową wyodrębnia się w postaci kwasu lub soli znanymi sposobami. Jako rozpuszczalniki organiczne nie mieszające się z wodą stosuje się ketony, korzystnie metyloizobutyloketon, bądź estry, takie jak octan etylu lub octan butylu. Jako sole metalu alkalicznego stosuje się wodorowęglany bądź węglany sodu lub potasu, jako sól metalu ziem alkalicznych ma zastosowanie węglan magnezu, zaś jako związki amonu stosuje się wodorowęglan, węglan lub wodorotlenek amonu. Penicyliny izoksazolilowe otrzymuje się sposobem według wynalazku identyfikując je przez porównanie ich widm w podczerwieni z widmami tych samych związków, które wytwarza się metodami konwencjonalnymi. Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Przykład I. w 200 cm3 wody dejonizowanej zawieszono 20 g kwasu 6-aminopenicylanowego. Następnie dodano roztwór 23,8 g chlorku kwasu 3-/2'-chlorofenylo/-5-metyloizoksazolilo-4-karboksylowego w 200 cm3 metyloizobutyloketonu. Kondensację prowadzono w temperaturze otoczenia, utrzymując wartość ph środowiska reakcji w zakresie 2,0-2,3 za pomocą dodatku 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Po całkowitym rozpuszczeniu kwasu 6- aminopenicylanowego całość mieszano jeszcze przez 15 minut, po czym mieszaninę poreakcyjną ochłodzono do temperatury 5 C i rozdzielono fazę wodną i organiczną. Warstwę wodną przemyto 20 cm3 metyloizobutyloketonu i uzyskany ekstrakt dołączono do oddzielonej uprzednio warstwy organicznej. Tak otrzymany roztwór przemyto 25 cm3 nasyconego wodngo roztworu chlorku sodu, po czym dodano 10 g bezwodnego siarczanu sodu. Po odsączeniu środka suszącego dodano do roztworu antybiotyku w metyloizobutyloketonie ogrzany do tempertury 35 C 6 N roztwór węglanu sodu aż do uzyskania wartości ph 7. Następnie w temperaturze 33 C wkroplono 510 cm3 acetonu i uzyskaną zawiesinę kryształów soli sodowej antybiotyku schłodzono do temperatury 10 C. Po 4 godzinach krystalizacji osad odsączono, przemyto 100 cm3 acetonu i wysuszono. Otrzymano 41,2 g monohydratu soli sodowej 3-/2'-chlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny (kloksacyliny), co stanowi 93, 6% wydajności teoretycznej. Przykład II. W 200 cm3 wody dejonizowanej zawieszono 20 g kwasu 6-aminopenicylanowego, po czym dodano roztwór 23,8 g chlorku kwasu 3-/2'-chlorofenylo/-5-metyloizoksazolilo-4-karboksylowego w 200 cm3 octanu butylu. Prowadzono kondensację w temperaturze otoczenia, utrzymując wartość ph reakcji środowiska w zakresie 2,2-2,6 przez dodawanie 12,5% roztworu amoniaku. Po rozpuszczeniu kwasu 6-aminopenicylanowego mieszano jeszcze całość w ciągu 15 minut, po czym mieszaninę poreakcyjną ochłodzono do temperatury 5 C i utworzone dwie warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 20 cm3 octanu butylu i postępowano dalej jak w przykładzie I. Otrzymano 39,5 g monohydratu soli sodowej kloksacyliny, co stanowi 89,8% wydajności teoretycznej. Przykład III. Do zawiesiny 20 g kwasu 6-aminopenicylanowego w 150 cm3 wody dejonizowanej dodano roztwór 27,0 g chlorku kwasu 3-/2',6'-dichlorofenylo/-5-metyloizoksazolilo-4- karboksylowego w 200 cm3 metyloizobutyloketonu. Kondensację prowadzono w temperaturze otoczenia. Wartość ph mieszaniny reakcyjnej utrzymywano w zakresie 1,5-2,0, dodając wodorowęglan sodu w postaci stałej. Po rozpuszczeniu kwasu 6-aminopenicylanowego mieszano jeszcze całość przez 15 minut. Następnie mieszaninę poreakcyjną schłodzono do temperatury 5 C, po czym oddzielono fazę wodną od organicznej i postępowano dalej jak w przykładzie I. Uzyskano 43,5 g monohydratu soli sodowej 3-/2',6'-dichlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny (dwukloksacyliny), co stanowi 92,2% wydajności teoretycznej. Przykład IV. W 200 cm3 wody dejonizowanej zawieszono 20 g kwasu 6-aminopenicylanowego, po czym dodano roztwór 25,5 g chlorku kwasu 3-/2'-chloro-6'-fluorofenylo/-5- metyloizoksazolilo-4-karboksylowego w 200 cm3 octanu etylu. Kondensację prowadzono w temperaturze otoczenia, utrzymując wartość ph środowiska reakcji w zakresie 2,2-2,5 przez dodawanie 15% wodnego roztworu wodorowęglanu potasu. Po rozpuszczeniu kwasu 6-aminopenicylanowego całość mieszano jeszcze przez 15 minut, po czym dodano 10 g chlorku sodu i schłodzono mieszaninę do temperatury 5 C. Po oddzieleniu warstwy organicznej ekstrahowano warstwę
162 013 5 wodną 20 cm3 octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie 25 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Następnie do roztworu antybiotyku w octanie etylu dodano 6N wodny roztwór węglanu sodu do uzyskania wartości ph 7, po czy całość poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem w temperturze 30 C. Po oddestylowaniu azeotropu woda-octan etylu mieszano otrzymaną zawiesinę kryształów w temperaturze 10 C przez 3 godziny, po czym osad odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono. Otrzymano 41,6 g monohydratu soli sodowej 3-/2'-chloro-6'-fluorofenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny (flukloksacyliny), co stanowi 91% wydajności teoretycznej. Przykład V. W 200 cm3 wody dejonizowanej zawieszono 20 g kwasu 6-aminopenicylanowego, a następnie dodano roztwór 20,6 g chlorku kwasu 3-fenylo-5-metyloizoksazolilo-4- karboksylowego w 200 cm3 octanu etylu. Całość mieszano prowadząc kondensację w temperaturze otoczenia i utrzymując wartość ph środowiska reakcji w zakresie 2,5-3,0 za pomocą dodatku węglanu magnezu. Po rozpuszczeniu kwasu 6-aminopenicylanowego całość mieszano przez 15 minut, po czym dodano 10 g chlorku sodu i schłodzono mieszaninę do temperatury 5 C. Po oddzieleniu warstwy organicznej ekstrahowano warstwę wodną 25 cm3 octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie 30 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Następnie tak otrzymany roztwór poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 10 C. Po oddestylowaniu azeotropu woda-octan etylu dodano do roztworu antybiotyku w octanie etylu 6N roztwór węglanu sodu do uzyskania wartości ph 7. Następnie dodano 0,7 g kwasu octowego i mieszano zawiesinę przez 3 godziny w temperaturze 10 C, po czym osad odsączono, przemyto go octanem etylu i wysuszono. Otrzymano 35,5 g monohydratu soli sodowej 3-fenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicyliny- /oksacyliny/, co stanowi 87% wydajności teoretycznej.
1 6 2 013 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł