PL B1 (12) O P I S P A T E N T O W Y (19) P L (11) (13) B 1 A61K 9/20. (22) Data zgłoszenia:

Transkrypt

1 R Z E C Z PO SPO L IT A PO LSK A (12) O P I S P A T E N T O W Y (19) P L (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B 1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP95/00928 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , W095/24188, PCT Gazette nr 39/95 (51) IntCl6: A61K 31/19 A61K 9/20 (54) Tabletka o opóźnionym uwalnianiu zawierająca sól sodową diklofenaku (30) Pierwszeństwo: ,DE,P (73) Uprawniony z patentu: Hexal AG, Holzkirchen, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 26/96 (72) Twórcy wynalazku: Wilfried Fischer, Holzkirchen, DE Karin Klokkers, Holzkirchen, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 12/99 (74) Pełnomocnik: Gugała Barbara, PATPOL Spółka z o.o. (57) 1. Tabletka o opóźnionym uwalnianiu, zawierająca sól sodową diklofenaku jako substancję biologicznie czynną i metylohydroksypropylocelulozę jako środek opóźniający uwalnianie, oraz zwykle stosowane środki pomocnicze, znamienna tym, że stosunek ilościowy metylohydroksypropyloceluloza:sól sodowa diklofenaku wynosi >0,3. PL B1

2 Tabletka o opóźnionym uwalnianiu, zawierająca sól sodową diklofenaku Zastrzeżenia patentowe 1. Tabletka o opóźnionym uwalnianiu, zawierająca sól sodową diklofenaku jako substancję biologicznie czynną i metylohydroksypropylocelulozę jako środek opóźniający uwalnianie, oraz zwykle stosowane środki pomocnicze, znamienna tym, że stosunek ilościowy metylohydroksypropyloceluloza:sól sodowa diklofenaku wynosi >0,3. 2. Tabletka o opóźnionym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje: (a) część składową tabletki zawierającą sól sodową diklofenaku i metylohydroksypropylocelulozę we wzajemnym stosunku ilościowym wynoszącym >0,3 i (b) część składową tabletki zawierającą sól sodową diklofenaku i metylohydroksypropylocelulozę we wzajemnym stosunku ilościowym wynoszącym 0,3, albo w ogóle nie zawierającą metylohydroksypropylocelulozy, oraz zwykle stosowane środki pomocnicze. 3. Tabletka o opóźnionym uwalnianiu według zastrz. 2, znamienna tym, że części składowe (a) i (b) są ze sobą sprasowane. 4. Tabletka o opóźnionym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienna tym, że części składowe (a) i (b) sprasowane są ze sobą w tabletkę wielowarstwową. * * * Zadaniem niniejszego wynalazku jest opracowanie tabletki zawierającej sól sodową diklofenaku, o spowolnionym uwalnianiu substancji biologicznie czynnej. Tabletki zawierające sól sodową diklofenaku jako substancję biologicznie czynną i hydroksypropylornetylocelulozę jako nośnik i środek pomocniczy znane są z WO-A Jednakże, pożądane jest otrzymanie tabletek o uwalnianiu przedłużonym, uwalniających substancję biologicznie czynną w sposób spowolniony tak, że po upływie nawet dłuższego czasu (>12 godzin) w osoczu znajdować się będzie sól sodowa diklofenaku w stężeniu zapewniającym jej skuteczne działanie. Problem ten został, zgodnie z wynalazkiem, rozwiązany przez opracowanie tabletki o opóźnionym uwalnianiu, zawierającej sól sodową diklofenaku jako substancję biologicznie czynną i metylohydroksypropylocelulozę jako środek opóźniający uwalnianie, oraz zwykle stosowane środki pomocnicze. Przedmiotem wynalazku jest więc tabletka o opóźnionym działaniu zawierająca sól sodową diklofenaku jako substancję biologicznie czynną i metylohydroksypropylocelulozę jako środek opóźniający uwalnianie, oraz zwykle stosowane środki pomocnicze, charakteryzująca się tym, że stosunek ilościowy metylohydroksypropyloceluloza:sól sodowa diklofenaku wynosi >0,3. W badaniach in vitro okazało się, że tabletki o zawartości całkowitej 150,0 mg soli sodowej diklofenaku i 35,0 mg metylohydroksypropylocelulozy w jednej tabletce, uwalniają, w sposób spowolniony, substancję biologicznie czynną w 100% w ciągu mniej więcej 8 godzin (test uwalniania: metoda łopatkowa według USP XXII). Jednakże, w badaniach in vivo nieoczekiwanie stwierdzono, że ten efekt opóźnionego uwalniania nie pojawia się. Przeciwnie, uzyskiwano jedynie mniej więcej jednogodzinne opóźnienie uwalniania. Nie można było zatem oczekiwać, że przez zmianę stosunku ilościowego metylohydroksypropyloceluloza:sól sodowa diklofenaku będzie można osiągnąć zadowalające opóźnienie in vivo. I tak, na przykład, w przypadku dwuwarstwowej tabletki o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku, o zawartości całkowitej 150,0 mg soli sodowej diklofenaku i przy stosunku ilościowym metylohydroksypropyloceluloza:sól sodowa diklofenaku w części przeznaczonej do uwalniania opóźnionego, wynoszącym 122,5:125,0, a w części składowej przeznaczonej do uwalniania

3 początkowego, wynoszącym 0:25,0, można uzyskać in vivo około 15-godzinne uwalnianie substancji aktywnej. Zgodnie ze szczególnie korzystnym rozwiązaniem według wynalazku, tabletka o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku obejmuje: (a) część składową tabletki zawierającą sól sodową diklofenaku i metylohydroksypropylocelulozę we wzajemnym stosunku ilościowym wynoszącym >0,3 (b) dodatkową część składową tabletki zawierającą sól sodową diklofenaku i metylohydroksypropylocelulozę we wzajemnym stosunku ilościowym wynoszącym <0,3, albo w ogóle nie zawierającą metylohydroksypropylocelulozy, oraz zwykle stosowane środki pomocnicze. W tabletce według wynalazku części składowe (a) i (b) są ze sobą sprasowane, korzystnie w tabletkę wielowarstwową. Tabletkę o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku można w sposób polegający na tym, że części składowe tabletki (a) i (b) wytwarza się oddzielnie, a następnie łączy ze sobą, w wyniku czego otrzymuje się gotową do użycia tabletkę o opóźnionym uwalnianiu. W tym celu, części składowe (a) i (b) można ze sobą sprasować, w szczególności sprasować razem w tabletkę wielowarstwową. Wynalazek objaśniają bliżej następujące przykłady i figury. Figury przedstawiają: fig. 1 uwalnianie in vitro soli sodowej diklofenaku z tabletek według przykładu 2, przykładu 3 lub przykładu porównawczego 1; fig. 2 uwalnianie in vivo soli sodowej diklofenaku z tabletki według przykładu 1 i z typowej tabletki dostępnej w handlu; fig. 3 poziom w osoczu w przypadku tabletki według przykładu 2 i z typowej tabletki dostępnej w handlu; fig. 4 poziom w osoczu (z odchyleniem standardowym) w przypadku tabletki, według przykładu 3 po jednorazowym podaniu drogą doustną. Przykłady 1 i 2. Tabletka o opóźnionym uwalnianiu nie zawierająca części składowej przeznaczonej do uwalniania początkowego. Przykład 1 2 (mg/tabletkę) 1. Sól sodowa diklofenaku 125,0 100,0 2. Laktoza (monohydrat) 70,4 50,0 3. Metylohydroksypropyloceluloza 122,5 50,0 4. Barwnik 0,1 0,0 5. Woda do granulowania 6. Stearynian magnezowy 3,5 2,0 7. Krzemionka o wysokim stopniu rozdrobnienia 3,5 0,0 325,0 202,0 Sporządza się mieszaninę barwnika (4) w wodzie (5). Do granulatora fluidyzacyjnego wprowadza się sól sodową diklofenaku (1), laktozę (2) i metylohydroksypropylocelulozę (3) i przeprowadza się granulację z udziałem wodnego roztworu barwnika. Otrzymany tak granulat, razem ze stearynianem magnezowym (6) i krzemionką o wysokim stopniu rozdrobnienia (7) podaje się poprzez sito z wymuszaniem (1,25 mm) i homogenizuje w mieszarce zasobnikowej. Otrzymaną mieszaninę prasuje się w tabletki w tabletkarce obrotowej. Dane dotyczące uwalniania soli sodowej diklofenaku z tabletki według przykładu 2 według USP XXII można zaczerpnąć z fig. 1.

4 Przykład 3. Tabletka z częścią składową przeznaczoną do uwalniania początkowego i c z ę ś c ią składową przeznaczoną do uwalniania opóźnionego (tabletka dwuwarstwowa). mg/tabletkę 1-7. jak w przykładzie 1 325,0 8. Sól sodowa diklofenaku 25,0 9. Laktoza (monohydrat) 15,0 10. CaHPO4-2H2O 20,0 11. Celuloza mikrokrystaliczna 24,5 12. Skrobia kukurydziana 10,0 13. Sól sodowa karboksymetyloskrobii 4,0 14. Stearynian magnezowy 1,0 15. Krzemionka o wysokim stopniu rozdrobnienia 0,5 Powtarza się sposób postępowania według przykładu 1. Wymienione powyżej składniki (8) do (15) podaje się poprzez sito z wymuszaniem (0,8 mm) i homogenizuje w mieszarce zasobnikowej. Otrzymaną masę wprasowuje się jako część składową przeznaczoną do uwalniania początkowego, czyli drugą warstwę, na otrzymaną według przykładu 1 część składową przeznaczoną do uwalniania opóźnionego z otrzymaniem tabletki dwuwarstwowej. Dane dotyczące uwalniania soli sodowej diklofenaku według USP XXII można zaczerpnąć z fig. 1. Przykład porównawczy 1. Tabletka dwuwarstwowa. 425,0 (mg/tabletkę) 1. Sól sodowa diklofenaku 125,0 2. Laktoza (monohydrat) 87,5 3. Metylohydroksypropylocelul oza 35,0 4. Barwnik 0,0 5. Woda do granulowania 6. Stearynian magnezowy 2,5 7. Krzemionka w wysokim stopniu rozdrobnienia 0,0 8. Sól sodowa diklofenaku 25,0 9. Laktoza (monohydrat) 15,0 10. CaHPO4 2H2O 2.0,0 11. Celuloza mikrokrystaliczna 24,5 12. Skrobia kukurydziana 10,0 13. Sól sodowa karboksymetyloskrobii 4,0 14. Stearynian magnezowy 1,0 15. Krzemionka o wysokim stopniu rozdrobnienia 0,5 Przy użyciu wymienionych powyżej składników wytwarza się tabletkę dwuwarstwową w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie ,0

5 Z fig. 1 można zaczerpnąć dane odnośnie do uwalniania soli sodowej diklofenaku według USP XXII w funkcji czasu. Przykład stosowania 1. Z udziałem ośmiu osobników badanych średnie stężenie soli sodowej diklofenaku w osoczu ustalono jak następuje. Stężenie śledzono poczynając od czwartego dnia po powtarzanym doustnym podawaniu tabletek według przykładu 3 (150 mg soli sodowej diklofenaku/dzień), w ciągu czterech dni, przy czym tabletkę podawano o godzinie 800. Przebieg zmian stężenia przedstawiono na fig. 3 przy pomocy białych kwadratów. Przykład stosowania 2. Z udziałem dwunastu osobników badanych ustalono średnią wysokość poziomu w osoczu soli sodowej diklofenaku, uwalnianej z tabletek według przykładu 2. Przebieg zmian stężenia przedstawiono na fig. 3 przy pomocy linii ciągłej. Porównawczy przykład stosowania 1. Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie stosowania 1 z następującymi zmianami. Ustalono średnie stężenie soli sodowej diklofenaku poczynając od czwartego dnia po powtarzanym doustnym podawaniu typowych, znajdujących się w handlu tabletek zawierających sól sodową diklofenaku (50 mg soli sodowej diklofenaku/dzień), przy podawaniu tabletek o godz. 800, 1600 i 000. Przebieg zmian stężenia w osoczu przedstawiono na fig. 2 przy pomocy gwiazdek. Tak, jak w przypadku przykładu stosowania 1, również i w porównawczym przykładzie stosowania 1 podawano sól sodową diklofenaku w ilości 150 mg/dzień. Porównanie wartości stężenia w osoczu pokazuje, że nawet po upływie 15 godzin od podania tabletki według wynalazku można zaobserwować w osoczu znaczne stężenie badanej substancji, podczas gdy w przypadku tabletek porównawczych stężenie w osoczu zmniejszyło się do porównywalnej wartości już po upływie 6 godzin. Porównawczy przykład stosowania 2. W tym porównawczym przykładzie stosowania, tak jak i w przypadku przykładu stosowania 2, ustalono (z udziałem 12 osobników badanych) wysokość poziomu w osoczu soli sodowej diklofenaku, uwalnianej z typowych tabletek znajdujących się w handlu (100 mg soli sodowej diklofenaku/tabletkę). Przebieg zmian stężenia w osoczu przedstawiono na fig. 3 linią kreskowaną. Przykład stosowania 3. Z udziałem 12 osobników badanych śledzono, w ciągu 24 godzin, wysokość średniego poziomu soli sodowej diklofenaku uwalnianej z tabletek według przykładu 3 (125,0 mg soli sodowej diklofenaku/część składową przeznaczoną do uwalniania początkowego i 25,0 mg soli sodowej diklofenaku/część składową przeznaczoną do uwalniania opóźnionego). Przebieg zmian stężenia przedstawiono na fig. 4 przy pomocy białych kwadratów. Odchylenie standardowe pokazano za pomocą pionowych odcinków.

6 U _

7 F ig.2

8 F i g. 3 _ Pomiar dla sposobu podawania A Pomiar dla sposobu podawania B Fig. 4 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.