Hydrofobowe, czwartorzędowe azotany (V) dimetyloamoniowe oraz sposób wytwarzania hydrofobowych, czwartorzędowych azotanów (V) dimetyloamoniowych

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: (51) Int.Cl. C07C 211/62 ( ) C07C 209/12 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (54) Hydrofobowe, czwartorzędowe azotany (V) dimetyloamoniowe oraz sposób wytwarzania hydrofobowych, czwartorzędowych azotanów (V) dimetyloamoniowych (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 06/07 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/11 (73) Uprawniony z patentu: PERNAK JULIUSZ, Poznań, PL PYRZYŃSKI KAJETAN, Mełpin, PL Rogers Robin D., Tuscaloosa, US (72) Twórca(y) wynalazku: JULIUSZ PERNAK, Poznań, PL KAJETAN PYRZYŃSKI, Mełpin, PL ROBIN D. ROGERS, Tuscaloosa, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Marek Passowicz PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są hydrofobowe, czwartorzędowe azotany(v) dimetyloamoniowe oraz sposób wytwarzania tych hydrofobowych, czwartorzędowych azotanów(v) dimetyloamoniowych. Generalnie, czwartorzędowe halogenki dimetyloamoniowe składają się z kationu zawierającego czwartorzędowy atom azotu, do którego przyłączone są dwie grupy metylowe oraz anionu chlorkowego lub bromkowego lub jodkowego. W literaturze opisywane są głównie chlorki. Kation jest objętościowo duży oprócz dwóch grup metylowych zawiera dwa podstawniki alkilowe lub alkiloarylowe lub jeden alkilowy a drugi alkiloarylowy. Typowymi przedstawicielami tej grupy soli są: chlorek lub bromek didecylodimetloamoniowy, chlorek lub bromek alkilobenzylodimetyloamoniowy zwane również chlorkiem lub bromkiem benzalkoniowym czy chlorek benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowy zwany w literaturze angielskiej jako: Benzethonium chloride, Hyamine 1622 Phemerol chloride Phemeride, Phemithyn, Quatrachlor, Solamin (The Merck Index, Merck & CO., Inc, 12 Ed., 1996). Czwartorzędowe halogenki dimetyloamoniowe są szeroko stosowane w wielu preparatach handlowych o działaniu bakteriobójczym i grzybobójczym, a nawet wirusobójczym. Jednocześnie są to typowe przedstawiciele tanich kationowych związków powierzchniowo czynnych szeroko stosowanych w wielu preparatach handlowych. Sam chlorek didecylodimetyloamoniowy wykazuje niską toksyczność wobec organizmów stałocieplnych. Czwartorzędowe chlorki jak i bromki amoniowe są silnie higroskopijne, występują w postaci mazistej lub krystalicznej. Natomiast jodki tracą właściwości higroskopijne, są nawet trudno rozpuszczalne w wodzie. Istotę wynalazku stanowią czwartorzędowe azotany(v) dimetyloamoniowe nierozpuszczalne w wodzie, wykazujące wysoką aktywność wobec bakterii i grzybów. Są to następujące azotany(v): dialkilodimetyloamoniowe: alkilobenzylodimetyloamoniowe: benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowy: gdzie R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą 6, 8 10, 12, 14, 16 i 18 atomów węgla lub grupę alkilową zawierającą od 8 do 18 atomów węgla.

3 PL B1 3 Kolejna istota wynalazku polega na tym, że chlorki dialkilodimetyloamoniowe lub bromki dialkilodimetyloamoniowe lub chlorki alkilobenzylodimetyloamoniowe lub bromki alkilobenzylodimetyloamoniowe lub chlorek benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowy, poddaje się reakcji z kwasem azotowym(v) lub azotanem(v) sodu lub azotanem(v) potasu lub azotanem(v) wapnia, przy stosunku molowym od 1:0,1 do 1:5 w środowisku wodnym lub w obecności rozpuszczalnika polarnego lub w obecności rozpuszczalnika polarnego bezwodnego. Czyste czwartorzędowe azotany(v) dimetyloamoniowe niezawierające soli nieorganicznej, kwasu azotowego(v) jak i wody otrzymuje się przez płukanie produktu reakcji wodą destylowaną do momentu zaników jonów chlorkowych lub bromkowych w odcieku a następnie suszeniu produktu pod próżnią w temperaturze pokojowej lub podwyższonej. Syntezowane nowe czwartorzędowe azotany(v) dimetyloamoniowe nieznacznie rozpuszczają się w wodzie i tak stężenie azotanu(v) didecylodimetyloamoniowego jak i azotanu(v) benzalkoniowego w wodzie o temperaturze 20ºC nie przekracza 0,5 g/dm 3 a w wodzie o temperaturze 10ºC jest bliskie 0,2 g/dm 3. Są to nowe hydrofobowe ciecze jonowe o temperaturze rozkładu powyżej 210ºC. Wyznaczone wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) i minimalnego stężenia bakteriobójczego (MBC) zestawione w tabelach 1 i 2 wskazują na silne działanie bakteriobójcze i grzybobójcze syntezowanych nowych hydrofobowych azotanów dimetyloamoniowych porównywalne z handlowym chlorkiem didecylodimetyloamoniowym (DDAC) i chlorkiem benzalkoniowym (BAC). O aktywności biologicznej decyduje kation natomiast o rozpuszczalności w wodzie anion. Wpływ anionu na aktywność biologiczną jest niewielki. Wartości MIC i MBC wyznaczono metodą kolejnych rozcieńczeń (J. Pernak, K. Sobaszkiewicz, I. Mirska: Anti-microbial activities of ionic liquids, Green Chemistry, 5, 52-56, 2003). Użyto następujących szczepów bakterii: Staphylococcus aureus ATCC 6538, Enterococcus faecium ATCC 49474, Escherichia coli ATCC i grzyba Candida albicans ATCC Dla azotanu(v) didecylodimetyloamoniowego i azotanu(v) benzalkoniowego wyznaczono toksyczność ostrą doustną na szczurach o symbolu Imp: WIST (stado outbred) według wytycznych OECD nr 420 w Instytucie Przemysłu Organicznego w Oddziale w Pszczynie w Zakładzie Badań Toksykologicznych. Dla azotanu(v) benzalkoniowego medialna dawka śmiertelna doustna (LD 50 ) jest większa od 50 mg/kg m.c. a mniejsza od 500 mg/kg m.c. W literaturze wartość LD 50 dla chlorku benzalkoniowego wynosi 400 mg/kg m. c. (The Merck Index, Merck & CO., Inc., 12 Ed., 1996). Natomiast wyznaczona wartość LD 50 dla azotanu(v) didecylodimetyloamoniowego jest większa od 500 mg/kg m. c. Firma Lonza dla preparatu BARDAC-22 będącego 50% roztworem chlorku didecylodimetyloamoniowego podaje wartość LD 50 = 645 mg/kg m.c. Azotan(V) didecylodimetyloamoniowy jest bezpieczny w stosunku do organizmów stałocieplnych. Przedstawione wyniki wskazują, że wpływ anionu na toksyczność ostrą jest niewielki. Należy, więc przyjąć, że LD 50 dla azotanu(v) benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowego będzie podobna jak dla chlorku benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowego, która wynosi 420 mg/kg m.c. (The Merck Index, Merck & CO., Inc., 12 Ed., 1996). (The Merck Index, Merck & CO., Inc., 12 Ed., 1996). Obecność grup aromatycznych w kationie powoduje, że czwartorzędowe azotany(v) dimetyloamoniowe są zdecydowanie bardziej toksyczne niż azotan(v) dialkilodimetyloamoniowy. P r z y k ł a d y P r z y k ł a d 1: Azotan(V) benzalkoniowy 0,03 mola chlorku benzalkoniowego (chlorek alkilobenzylodimetyloamoniowy, w którym grupa alkilowa zawiera 60% podstawnika dodecylowego i 40%) tetradecylowego) rozpuszczono w 40 cm 3 wody destylowanej i dodano 0,03 mola 60% kwasu azotowego(v). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Następnie dodano chloroform w ilości 40 cm 3 przy powolnym mieszaniu. Po 10 min pozostawiono mieszaninę reakcyjną do rozwarstwienia. Warstwę chloroformową płukano dwukrotnie 40 cm 3 wody destylowanej. Chloroform oddestylowano pod próżnią a pozostałość suszono w temperaturze 50ºC. Azotan(V) benzalkoniowy o temperaturze topnienia 36 C otrzymano z wydajnością 94%. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) 7,52 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,25 (m, 20H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); 13 C NMR 132.8, 130.1, 128.8, 128.1,66.1, 63.4, 49.0, 31.2, 29.0, 28.96, 28.88, 28.7, 28.65, 28.4, 25.8, 22.0, 21.7, 13.8.

4 4 PL B1 P r z y k ł a d 2: Azotan(V) benzalkoniowy Do roztworu chlorku benzalkoniowego w bezwodnym acetonie dodano stechiometryczną ilość azotanu(v) sodu. Reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 2 godz. Po ostudzeniu do temperatury pokojowej osad oddzielono a rozpuszczalnik oddestylowano. Ciekłą pozostałość suszono w temperaturze 80 C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano azotan(v) benzalkoniowy z wydajnością 95%, którego widmo protonowe i węglowe magnetycznego rezonansu jądrowego było identyczne jak azotanu syntezowanego w przykładzie 1. P r z y k ł a d 3: Azotan(V) didecylodimetyloamoniowy Do 0,03 mola bromku didecylodimetyloamoniowego (produkt techniczny, 75% żel) dodano 50 cm 3 gorącej wody destylowanej a następnie wprowadzono nasycony wodny roztwór azotanu(v) sodu w ilości 0,05 mola. Całość mieszano przez 30 min w temperaturze 50 C. Następnie po ochłodzeniu dodano 50 cm 3 chloroformu i odczekano do momentu rozdzielenia się faz. Fazę dolną, chloroformową płukano wodą destylowaną do momentu, kiedy w odcieku nie było jonów bromkowych monitorowanych wodnym roztworem azotanu(v) srebra. Chloroform oddestylowano a ciekłą pozostałość suszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Z wydajnością 90% otrzymano azotan(v) didecylodimetyloamoniowy. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) 3,25 (m, 4H), 2,98 (s, 6H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 28H), 0,86 (t, J = 7 Hz, 6H); 13 C NMR 62.7, 49.8, 31.2, 28.8, 28.7, 28.6, 28.4, 25.7, 22.0, 21.6, P r z y k ł a d 4: Azotan(V) didecylodimetyloamoniowy Do roztworu chlorku didecylodimetyloamoniowego dodano stechiometryczną ilość 60% kwasu azotowego(v). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40 C przez 1 godz. Następnie oddzielono warstwę wodną a organiczną płukano ciepłą wodą destylowaną. Fazę organiczną suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70 C. Otrzymano ciecz z wydajnością 90%, którą okazał się azotanem(v) didecylodimetyloamoniowym. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) 3,24 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 1,62 (m, 4H), 1,26 (m, 28H), 0,86 (t, J = 7 Hz, 6H); 13 C NMR 62.7, 49.9, 31.2, 28.8, 28.7, 28.6, 28.4, 25.7, 22.0, 21.6, P r z y k ł a d 5: Azotan(V) benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy] etylo]amoniowy 13,6 g chlorku benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowy rozpuszczono w 40 cm 3 wody destylowanej a następnie powoli dodano stechiometryczną ilość 60% kwasu azotowego(v). Mieszaninę podgrzano do 50 C i mieszano przez 0,5 godz. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 40 cm 3 chloroformu i dokładnie wymieszano. Po rozdzieleniu się faz, warstwę chloroformową płukano wodą destylowaną (2 x 30 cm 3 ). Chloroform oddestylowano a pozostałość suszono pod próżnią w temperaturze 60 C. Otrzymano produkt z wydajnością 93%. Surowy produkt krystalizowano z mieszaniny bezwodny aceton i tetrahydrofuran użyty w stosunku objętościowym 1:1. Ostatecznie syntezowano azotan(v) benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowy o temperaturze topnienia 92-94ºC. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) 7,53 (m, 5H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,12 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 4Hz, 2H), 3,02 (s, 6H), 1,67 (s, 2H), 1,28 (s, 6H), 0,66 (s, 9H); 13 C NMR 155.8, 141.4, 133.0, 130.1, 128.7, 127.9, 126.8, 113.5, 68.7, 67.4, 66.5, 63.8, 62.5, 56.2, 49.7, 37.4, 31.9, 31.41, T a b e l a 1. Wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC)* dla: azotan(v) benzalkoniowy - [BA][NO 3 ], azotan(v) didecylodimetyloamoniowy - [DDA][NO 3 ], azotan(v) benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowy [Ben][NO 3 ], chlorek benzalkoniowy - BAC, chlorek didecylodimetyloamoniowy - DDAC i chlorek benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowy [Ben][Cl] Drobnoustrój [BA][NO 3 ] [DDA][NO 3 ] [Ben][NO 3 ] BAC DDAC [Ben][Cl] S. aureus E. faecium E. coli , C. albicans *MIC w ppm

5 PL B1 5 T a b e l a 2. Wartości minimalnego stężenia bakteriobójczego (MBC)* dla: azotan(v) benzalkoniowy - [BA][NO 3 ], azotan(v) didecylodimetyloamoniowy - [DDA][NO 3 ], azotan(v) benzyiodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etyio]amoniowy - [Ben][NO 3 ], chlorek benzalkoniowy - BAC, chlorek didecylodimetyloamoniowy - DDAC i chlorek benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowy [Ben][Cl] Drobnoustrój [BA][NO 3 ] [DDA][NO 3 ] [Ben][NO 3 ] BAC DDAC [Ben][Cl] S. aureus ,2 62,5 31,2 16 E. faecium 62,5 31,2 31,2 31,2 31,2 62,5 E. coli 62,5 31, ,5 31,2 125 C. albicans 31, , ,2 *MBC w ppm Zastrzeżenia patentowe 1. Hydrofobowe, czwartorzędowe azotany(v) dimetyloamoniowe o ogólnym wzorze: a/ dialkilodimetyloamoniowe: b/ alkilobenzylodimetyloamoniowe: c/ benzylodimetylo[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]amoniowy: w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą 6, 8 10, 12, 14, 16 i 18 atomów węgla lub grupę alkilową zawierającą od 8 do 18 atomów węgla. 2. Sposób wytwarzania hydrofobowych, czwartorzędowych azotanów(v) diemtyloamoniowych o ogólnym wzorze 1, 2 i 3, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową zawierającą 6, 8 10, 12, 14, 16 i 18 atomów węgla lub grupę alkilową zawierającą od 8 do 18 atomów węgla, znamienny tym, że jeden z chlorków i/lub bromków dialkilodimetyloamoniowych i/lub alkilobenzylodimetyloamoniowych lub też chlorek benzylodimetyio[2-[-(p-1,1,3,3-tetrametylobutylofenoksy)etoksy]etylo]- amoniowy, poddaje się reakcji z kwasem azotowym(v) lub jednym z azotanów(v) sodu i/lub potasu i/lub wapnia, przy stosunku molowym od 1:0,1 do 1:5 w środowisku wodnym lub w obecności rozpuszczalnika polarnego lub też w obecności rozpuszczalnika polarnego bezwodnego.

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)