Porównanie różnych podejść typu ODE do modelowania sieci regulacji genów 8 stycznia 2010
Plan prezentacji 1 Praca źródłowa Sieci regulacji genów 2 Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne 3 Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny 4 Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji 5
Praca źródłowa Praca źródłowa Sieci regulacji genów Comparing different ODE modelling approaches for gene regulatory networks A. Polynikis, S.J. Hogan, M. di Bernardo Journal of Theoretical Biology
Sieci regulacji genów Praca źródłowa Sieci regulacji genów Sieć regulacji genów jest to sposób organizacji zależności w procesie tworzenia białek. Podstawowe modele sieci regulacji dzielą się na deterministyczne i stochastyczne.
Praca źródłowa Sieci regulacji genów Przykłady podejść do modelowania Przykłady podejść do modelowania sieci regulacji genów: równania różniczkowe modele stochastyczne sieci boolowskie modele Bayesowskie...
Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Ordinary Differential Equations (ODE) Model Zazwyczaj do modelowania dynamiki procesów transkrypcji i translacji w podejściu ODE używa się takich równań: gdzie: Transkrypcja: dr i dt Translacja: dp i dt = F (f R i = f p i (r i ) δ i p i, (p 1 ), fi R (p 2 ),..., fi R (p n)) γ i r i, funkcje fi R (p j ) : R R wyrażają zależność koncentracji mrna od koncentracji białka p j, funkcja F : R n R zazwyczaj jest zdefiniowana jako suma lub iloczyn funkcji f R j, funkcja f p i (r i ) opisuje dynamikę translacji mrna r i w białko p i, stałe γ i, δ i reprezentują parametry degradacji mrna i białek i-tego genu.
Funkcja Hill a Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Eksperymenty potwierdzają monotoniczny kształt funkcji fi R, która rośnie gdy białko p i jest aktywatorem, a maleje gdy p i jest inhibitorem. Funkcja Hill a to użyteczna funkcja spełniająca tę własność. Funkcja Hill a: dla aktywatora: h + (p i ; θ i, n i ) = p n i i pn i i +θ n i i dla inhibitora: h (p i ; θ i, n i ) = 1 h + (p i ; θ i, n i ) = parametr θ i, to próg ekspresji parametr n i, nazywa się współczynnikiem Hill a, kontroluje skokowość funkcji p n i i θn i i +θ n i i
Funkcja schodkowa Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Dla sieci wielu genów często nie mogą być wyznaczone rozwiązania równań różniczkowych, w których występuje funkcja Hill a. W związku z tym często analizuje się schodkową wersję funkcji Hill a, postaci: s + (p i, θ i ) = 1 {pi >θ i }, s (p i, θ i ) = 1 s + (p i, θ i )
Funkcja trójkątna Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Niestety, funkcja schodkowa nie jest ciągła, co intuicyjnie źle nadaje się do modelowania procesów regulacji. Aby rozwiązać ten problem stosuje się funkcję trójkątną : { 0 jezeli: pi < θ 1 l + (p i, θi 1, θ2 i ) = i 1 jezeli: p i > θi 2 µp i + λ wpp l (p i, θ 1 i, θ2 i ) = 1 l+ (p i, θ 1 i, θ2 i )
Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Założenie quasi-steady-state dla koncentracji mrna Dla wielu modelów przyjmowane jest upraszczające założenie, że koncentracja mrna znajduje się w stanie stabilnym, bazuje ono na fakcie, że dynamika mrna jest znacznie szybsza niż białek, co prowadzi do szybszego uzyskania stanu stabilnego przez mrna. Powyższe założenie możemy modelować matematycznie przyjmując: r i = 0, wtedy: r i = 1 γ i F (f R i (p 1 ), f R i (p 2 ),..., fi R (p n)), po podstawieniu do równania opisującego translację: ṗ i = f P i ( 1 γ i F (f R i (p 1 ), f R i ) (p 2 ),..., fi R (p n)) δ i p i
Modele z czasem dyskretnym Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne Idea: Napisanie modelu ODE (równań różniczkowych) i jego dyskretyzacja. Modele dyskretne wykorzystują założenie stanu quasi-stabilnego dla koncentracji mrna.
Modele przeanalizowane w pracy Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne CNM - complete nonlinear model (funkcja Hill a dla trankrypcji, funkcje liniowe dla translacji) CPWLM - complete piecewise linear model (zamiast funkcji Hill a funkcja schodkowa) SNM - simlified nonlinear model (CNM + założenie o quasi stabilności) SPWLM - simplified piecewise linear model (SNM + zamiast funkcji Hill a funkcja schodkowa) discrete time model - (Coutinho et al. 2006), dyskretyzacja czasu w SPWLM
Modele przeanalizowane w pracy Założenia Funkcja Hill a Modele dyskretne
Przykład Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Aby zaprezentować zalety i wady wybranych modeli użyto sieci złożonej z dwóch genów: W dalszych rozważaniach będziemy przyjmować i = a, b.
Model CNM dla przykładowej sieci Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny ṙ a = m ah + (p b ; θ b, n b ) γ ar a, ṙ b = m ah + (p a; θ a, n a) γ b r b, ṗ a = k ar a δ ap a ṗ b = k b r b δ b p b
Model SNM dla przykładowej sieci Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny W poprzednim modelu (CNM) przyjmujemy założenie: ṙ a 0 i ṙ b 0, wtedy: r a = ma γ a h + (p b ; θ b, n b ) r b = m b γ b h (p a; θ a, n a) ṗ a = k a h+ (p b ; θ b, n b ) δ ap a ṗ b = k b h (p a; θ a, n a) δ b p b gdzie: k a = ma γ a k a, k b = m b γ b k b
Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Modele CPWLM i SPWLM dla przykładowej sieci ṙ a = m as + (p b ; θ b, n b ) γ ar a, ṙ b = m as (p a; θ a, n a) γ b r b, ṗ a = k ar a δ ap a ṗ b = k b r b δ b p b Dla modelu SPWLM otrzymujemy: ṗ a = k a s+ (p b ; θ b, n b ) δ ap a ṗ b = k b s (p a; θ a, n a) δ b p b
Model dyskretny Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Zapiszmy równania z modelu SPWLM na koncentrację białek w następującej postaci: ṗ = Ap + Bu, gdzie: Rozwiązując powyższe równanie otrzymujemy: p(t) = e At p(0) + (e At Id)A 1 Bu
Model dyskretny II Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Dla dostatecznie małego czasu T, otrzymujemy: Przyjmujemy t = 0, wtedy otrzymujemy: p a(t ) = e δat p a(0) + k a δ a (1 e δa )s + (p b (0); θ b ) p b (T ) = e δ bt p b (0) + k b δ b (1 e δ b )s (p a(0); θ a)
Model dyskretny III Przykład Modele dla przykładu Model dyskretny Przyjmujemy T = 1, niech p a(0) = p a(n) oraz p a(t ) = p a(n + 1), wtedy otrzymujemy rekurencyjne wzory na p a(n): p a(n + 1) = e δa p a(n) + k a δ a (1 e δa )s + (p b (n); θ b ) p b (n + 1) = e δ b p b (n) + k b δ b (1 e δ b )s (p a(n); θ a) Robiąc kolejne uproszczenie: δ a = k a = δ b = k b oraz α = e δa, otrzymujemy: p a(n + 1) = αp a(n) + (1 α)s + (p b (n); θ b ) p b (n + 1) = αp b (n) + (1 α)s (p a(n); θ a) Ten model został zaproponowany przez Coutinho w 2006.
Analiza Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Analiza została przeprowadzona dla modeli opisanych wcześniej na przykładzie sieci składającej się z dwóch genów (również jak wcześniej).
Analiza CNM i SNM Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Startujemy od modelu CNM. Przyjmijmy, że znajdujemy sie w stanie stabilnym, czyli: ṙ a = ṙ b = ṗ a = ṗ a = 0. Oznaczmy przez ˆr a, ˆr b, ˆp a, ˆp b wartości koncentracji mrna i białek w stanie stabilnym. Zgodnie ze wzorami: ṗ a = k ar a δ ap a, ṗ b = k b r b δ b p b, otrzymujemy: ˆr a = δa k a ˆp a, ˆr b = δ b k b ˆp b, stąd można uzyskać zależności dla: ˆr a, ˆr b, ˆr a, ˆp b.
Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Analiza CNM i SNM - zbieżność modeli Zachowanie (p a, p b ): Czerwona linia - SNM Czerwona linia - CNM Wniosek: SNM zbiega szybciej
Analiza CNM i SNM - różnice Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji
Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji W pracy zostało analitycznie udowodnione, że model SNM (dla potencjalnie interesujących parametrów) jest zawsze zbieżny, natomiast CNM niekoniecznie. Dla pewnych parametrów w modelu CNM powstaje bifurkacja Hopfa- w portrecie fazowym powstaje okrąg, wokół którego koncentrują się trajektorie.
Analiza CNM - bifurkacja Hopfa Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Wykresy ukazujące bifurkacje Hopfa w modelu CNM w zależności od różnych parametrów n a, n b w modelu CNM.
Analiza teoretyczna Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji Zachowanie modeli CPWLM i SPWLM jest analogiczne do ich odpowiedników CNM i SNM opartych na funkcji Hill a, tzn.: model SPWLM jest zawsze zbieżny, a CPWLM niekoniecznie SPWLM jest również szybciej zbieżny.
Zachowanie modeli CPWLM i SPWLM Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji
Porównanie SNM i SPWLM Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji
Model dyskretny Analiza teoretyczna Przykłady zachowania modeli Linearyzacja - modele CPWLM i SPWLM Efekty dyskretyzacji najważniejsza różnica pomiędzy modelami dyskretnymi a ciągłymi to taka, że modele dyskretne zawsze dają rozwiązania okresowo oscylujące, niezależnie od doboru parametrów. dla modeli CNM i CPWLM okresowe oscylacje istnieją tylko dla specyficznych wartości parametrów dla modeli SNM i SPWLM układ równań nie wpada w okresowe oscylacje
Wnioski Często wyniki dla różnych modeli są bardzo różne, nawet w przypadku prostej sieci. Brakuje metod pozwalających rozstrzygnąć kompromis pomiędzy złożonością modelu a jakością predykcji. Nie ma pełnego zrozumienia wpływu poszczególnych założeń modeli na całościowe zachowanie modelu oraz jego jakość.