(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 PL/EP T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2009/29 EP B1 (13) T3 (51) Int. Cl. C07J53/00 A61K31/585 A61P5/34 ( ) ( ) ( ) (54) Tytuł wynalazku: 18-metylo-19-nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktony i preparaty farmaceutyczne je zawierające (30) Pierwszeństwo: DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2007/37 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 01/2010 (73) Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Berlin, DE (72) Twórca (y) wynalazku: KUENZER Hermann, Berlin, DE BORDEN (FRÜHER KURZ) Steffen, Berlin, DE PRELLE Katja, Berlin, DE FUHRMANN Ulrike, Berlin, DE FRITZEMEIER Karl-Heinrich, Berlin, DE ESPERLING Peter, Berlin, DE BITTLER Dieter, Berlin, DE BOHLMANN Rolf, Berlin, DE MUHN Hans-Peter, Berlin, DE (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Wojasińska Ewa Warszawa skr. poczt. 335 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejsk iego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 Niniejszy wynalazek dotyczy 18-metylo-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolaktonów o wzorze ogólnym I wzór I w którym Z oznacza atom tlenu, dwa atomy wodoru, ugrupowanie =NOR lub =NNHSO 2 R, przy czym R oznacza atom wodoru albo prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 lub od 3 do 4 atomów węgla, R 4 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę metylową albo trifluorometylową, R 6 i/lub R 7 mogą znajdować się w położeniu α albo β i oznaczają niezależnie od siebie prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 lub od 3 do 4 atomów węgla albo R 6 oznacza atom wodoru, i R 7 oznacza znajdującą się w położeniu α albo β, prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 lub od 3 do 4 atomów węgla albo R 6 i R 7 oznaczają razem grupę metylenową w pozycji α lub β albo dodatkowe wiązanie. Z oznacza korzystnie atom tlenu.

3 3 W przypadku, gdy Z oznacza ugrupowanie =NOR albo =NNHSO 2 R, to R oznacza korzystnie atom wodoru. W przypadku prostołańcuchowej albo rozgałęzionej grupy alkilowej zawierającej od 1 do 4 lub od 3 do 4 atomów węgla pod uwagę bierze się grupę metylową, etylową, n-propylową albo n-butylową lub grupę izopropylową, izo- albo tertbutylową. R 4 oznacza korzystnie atom wodoru. Atom fluorowca R 4 wybiera się spośród atomu fluoru, chloru, bromu albo jodu, przy czym wśród nich korzystny jest chlor. W przypadku, gdy R 6 i/lub R 7 oznaczają prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 lub od 3 do 4 atomów węgla, to pod uwagę bierze się grupę metylową, etylową, n-propylową albo grupę n-butylową lub grupę izopropylową, izo- albo tert-butylową. R 6 i R 7 oznaczają korzystnie atom wodoru i grupę metylową albo razem oznaczają grupę metylenową albo wiązanie podwójne. Szczególnie korzystne według wynalazku są następujące związki: 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregna-4,6-dieno- 21,17-karbolakton, 18-metylo-6α,7α,15β,16β-dimetyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton, 18-metylo-6β,7β-15β,16β-dimetyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton, 7α,18-dimetylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4-eno- 21,17-karbolakton,

4 4 7β,18-dimetylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4-eno- 21,17-karbolakton, 3-hydroksyloamino-18-metylo-6β,7β-15β,16β-dimetyleno-19-nor- 17-pregn-4-eno-21,17-karbolakton, 4-chloro-18-metylo-6β,7β-15β,16β-dimetyleno 3-okso-19-nor-17- pregn-4-eno-21,17-karbolakton, 7α-etylo-18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton, 7β-etylo-18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton, 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-7α-propylo-19-nor-17-pregn- 4-eno-21,17-karbolakton, 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-7β-propylo-19-nor-17-pregn- 4-eno-21,17-karbolakton. Drospirenon (6β,7β-15β,16β-dimetyleno-3-okso-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton) jest nowym gestagenem, który jest zawarty na przykład w doustnym środku antykoncepcyjnym YASMIN i w preparacie ANGELIQ do leczenia dolegliwości pomenstruacyjnych (obydwa SCHERING AG) (DE ). Dzięki swojemu relatywnie małemu powinowactwu do receptora gestagenu i swojej relatywnie wysokiej dawce hamowania owulacji drospirenon

5 5 drospirenon jest zawarty w YASMIN w stosunkowo wysokiej dziennej dawce 3 mg. Drospirenon odznacza się tym, że dodatkowo do działania gestagenowego wykazuje działanie antagonistyczne względem aldosteronu (antymineralokortykoid) oraz działanie antyandrogenowe. Te obydwie własności czynią drospirenon pod względem swojego profilu farmakologicznego bardzo podobnym do naturalnego gestagenu, progesteronu, który jednak, inaczej niż drospirenon, nie jest doustnie wystarczająco biodostępny. Stąd celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków, które mają silniejsze wiązanie z receptorem gestagenu niż drospirenon, a stąd mają silniejsze działanie gestagenowe niż drospirenon. Ostatecznie powinno się to przejawiać w niższym dziennym dawkowaniu i prowadzić do mniejszego zapotrzebowania aktywnego związku w substancji. To zadanie rozwiązuje się drogą opracowania opisanego tu 18-metylo-19-nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu o wzorze ogólnym I. Związki o wzorze ogólnym I (a zwłaszcza związek 3b, patrz część doświadczalna) są uważane za strukturalne izomery drospirenonu. Nowe związki odznaczają się, w próbie wiązania receptora gestagenu z użyciem cytosolu z produktu homogenizacji macicy królika i progesteronu 3H jako substancji wzorcowej, wyższym powinowactwem do receptora gestagenu niż drospirenon oraz porównywalnym powinowactwem do receptora mineralo-kortykoidów z produktu homogenizacji nerek szczura. Wiązanie z receptorem gestagenu jest przy tym nieoczekiwanie do pięciu razy silniejsze od wiązania drospirenonu.

6 6 Związki według wynalazku wykazują nieoczekiwanie dużą aktywność gestagenową i po zastosowaniu podskórnym są bardzo skuteczne w próbie podtrzymywania ciąży u szczurów. Przeprowadzenie próby podtrzymania ciąży u szczurów: U ciężarnych szczurów usunięcie ciałka żółtego albo kastracja wywołuje poronienie. Przez zewnętrzne doprowadzenie hormonów ciałka żółtego (gestagenów) w połączeniu z odpowiednią dawką estrogenu udaje się podtrzymanie ciąży. Próba podtrzymania ciąży u szczurów z usuniętymi jajnikami służy określeniu obwodowej gestagenowej aktywności związku. W fazie przedrujowej szczury łączono w pary w ciągu nocy, przy czym parzenie się kontrolowano rano następnego dnia drogą oceny wymazu z pochwy. Obecność plemników traktowano przy tym jako 1. dzień rozpoczynającej się ciąży. 8. dnia ciąży zwierzętom wycinano jajniki przy znieczuleniu eterowym. Leczenie podskórnie badanym związkiem i zewnętrznym estrogenem (estron, 5 μg/kg/dzień) prowadzono od 8 do 15 dnia albo 21 dnia ciąży jeden raz dziennie. Pierwsze zastosowanie 8 dnia prowadzi się na 2 godziny przed kastracją. Nienaruszone zwierzęta kontrolne otrzymują wyłącznie zaróbkę. Ocena: Pod koniec próby (15 albo 21 dzień) zwierzęta uśmierca się w atmosferze CO 2 i liczy się żywe płody (płody z bijącym sercem) oraz miejsca zagnieżdżenia (wczesne resorpcje i martwe płody włącznie z autolizą i atroficznymi łożyskami) w obydwóch rogach macicy. 22. dnia płody można poza tym badać pod kątem wad rozwojowych. W macicach bez płodów albo miejsc zagnieżdżenia ustala się liczbę miejsc zagnieżdżenia drogą barwienia 10% roztworem siarczku amonowego. Stopień zachowania ciąży oblicza się jako iloraz z liczby żywych

7 7 płodów i ogólnej liczby miejsc zagnieżdżenia (zarówno wchłonięte i martwe płody, jak i miejsca zagnieżdżenia). W przypadku badanej substancji, 18-metylo-6α,7α-15β,16βdimetyleno 3-okso-19-nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu (związek 3a, patrz część doświadczalna), ustalono przy tym dawkę podtrzymującą ciążę (ED 50 ) 120 μg/kg/dzień. W przypadku drospirenonu ta wartość wynosi 3,5 mg/kg/dzień. Związki według wynalazku o wzorze ogólnym I mają bardzo silną aktywność gestagenową przy jednoczesnym słabym wiązaniu z receptorem androgenu (dysocjacja). Poza tym ustalono, że związki według wynalazku wykazują u szczurów z wyciętym nadnerczem działanie zatrzymujące potas i usuwające sód z moczem (antymineralokortykoidowe). Dzięki swojej czynności gestagenowej nowe związki o wzorze ogólnym I można stosować, samodzielnie albo w połączeniu z estrogenem, w antykoncepcyjnych preparatach farmaceutycznych. Dzięki swojemu korzystnemu profilowi działania związki według wynalazku są szczególnie przydatne przy leczeniu dolegliwości przedmiesiączkowych, takich jak bóle głowy, rozstroje depresyjne, zatrzymanie wody i ból sutka. Dawkowanie związków według wynalazku w preparatach antykoncepcyjnych powinno wynosić od 0,01 do 5 mg, a zwłaszcza od 0,01 do 2 mg dziennie. Dawka dzienna przy leczeniu dolegliwości przedmenstruacyjnych mieści się w zakresie od około 0,1 do 20 mg. Gestagenowe i estrogenowe składniki czynne korzystnie stosuje się doustnie razem w preparatach anty-koncepcyjnych. Dzienną dawkę podaje się korzystnie jednorazowo.

8 8 Jako estrogeny bierze się pod uwagę syntetyczne estrogeny, korzystnie etynyloestradiol, lecz także mestranol. Estrogen podaje się w ilości dziennej, która odpowiada dawce od 0,01 do 0,04 mg etynyloestradiolu. Nowe związki o wzorze ogólnym I można stosować także w preparatach farmaceutycznych do leczenia dolegliwości przed-, około- i pomenstruacyjnych oraz w preparatach do hormonalnej terapii zastępczej (HRT). Jako estrogeny w tego rodzaju preparatach stosuje się przede wszystkim estrogeny naturalne, przede wszystkim estradiol albo jego estry, na przykład walerianian estradiolu, a także sprzężone estrogeny (CEE = Conjugated Equine Estrogens), takie jakie są zawarte na przykład w preparacie PREMARIN. Komponowanie preparatów farmaceutycznych opartych na nowych związkach odbywa się w znany w technice sposób, w którym poddaje się przetwarzaniu substancję czynną, ewentualnie w połączeniu z estrogenem, substancjami nośnikowymi, rozcieńczalnikami, ewentualnie środkami poprawiającymi smak, itd., i przeprowadza je w pożądaną postać zastosowania. W przypadku korzystnego zastosowania doustnego bierze się pod uwagę zwłaszcza tabletki, powlekane tabletki, kapsułki, pigułki, zawiesiny albo roztwory. W przypadku zastosowania pozajelitowego odpowiednie są zwłaszcza roztwory olejowe, takie jak na przykład roztwory w oleju sezamowym, oleju rycynowym i oleju bawełnianym. W celu zwiększenia rozpuszczalności można dodawać środki ułatwiające rozpuszczalność, takie jak na przykład benzoesan benzylu albo alkohol benzylowy.

9 9 Możliwe jest także włączenie substancji według wynalazku do układu przezskórnego i stosowanie jej w ten sposób przezskórnie. Nowe związki o wzorze ogólnym I wytwarza się według wynalazku, jak opisano dalej. Droga syntezy nowych 18-metylo- 6,7-15,16-dimetyleno 3-okso-19-nor-17-pregn-4-eno-21,17- karbolaktonów według Schematu 1 wychodzi ze związku 1 (DE ). Wprowadzanie wiązania podwójnego Δ 6 odbywa się na przykład poprzez bromowanie 3,5-dienaminy albo poprzez modyfikowane bromowanie dienoloeteru, a następnie odszczepienie bromowodoru (patrz na przykład J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str ). Schemat 1 Bromowanie dienoloeteru może odbywać się na przykład analogicznie do przepisu: J.A. Zderick, Humberto Carpio, A. Bowers i Carl Djerassi, Steroids 1, 233 (1963). Odszczepienie bromowodoru udaje się drogą ogrzewania związku 6-bromowego z reagentami zasadowymi, takimi jak na przykład LiBr albo Li 2 CO 3 w rozpuszczalnikach nieprotonowych, takich jak

10 10 dimetyloformamid, w temperaturze o C, albo przez ogrzewanie związków 6-bromowych w rozpuszczal-niku, takim jak kolidyna albo lutydyna, do związku 2 (Przykład 1). Związek 2 przekształca się następnie, poprzez metylenowanie wiązania podwójnego Δ 6 znanymi sposobami, na przykład metylidem dimetylosulfoksoniowym (patrz na przykład DE-A , DE-A , EP-A , US-A , E. J. Corey i M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)), w związek 3, przy czym otrzymuje się mieszaninę izomerów α i β (związki 3a/3b) (stosunek zależy od zastosowanych substratów i mieści się w zakresie około 1:1), którą można rozdzielić na przykład drogą chromatografii na poszczególne izomery. Wprowadzenie podstawnika R 4 może odbywać się na przykład wychodząc ze związku o wzorze 3 drogą epoksydowania podwójnego wiązania Δ 4 nadtlenkiem wodoru w warunkach alkalicznych i przemiany utworzonego epoksydu w odpowiednim rozpuszczalniku z kwasami o wzorze ogólnym H-R 4, przy czym R 4 może być atomem fluorowca albo pseudofluorowcem, albo w reakcji z katalityczną ilością kwasu mineralnego, i ewentualnie otrzymane związki 4-bromowe o wzorze ogólnym I (przy czym R 4 = brom) poddaje się reakcji z estrem metylowym kwasu 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonylo)octowego w dimetyloformamidzie w obecności jodku miedzi(i). Wprowadzenie grupy 6-metylenowej można prowwadzić na przykład wychodząc z pochodnej 3-amino-3,5-dienowej w reakcji z formaliną w roztworze alkoholowym z utworzeniem grupy 6αhydroksymetylowej, a następnie poprzez kwaśną dehydratację odszczepiając kwaśny wodór, na przykład za pomocą kwasu solnego w dioksanie/wodzie. Dehydratacja może odbywać się także w ten sposób, że najpierw grupę hydroksylową wymienia

11 11 się na lepszą grupę opuszczającą, a następnie usuwa. Jako grupa opuszczająca odpowiedni jest na przykład mesylan, tosylan albo benzoesan (patrz DE-A , EP-A , US-A , K. Nickisch i inni, J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)). Dalsza możliwość wytwarzania związków 6-metylenowych polega na bezpośredniej przemianie 4(5)-nienasyconych 3- ketonów z acetalami formaldehydu w obecności octanu sodowego, na przykład z tlenochlorkiem fosforu albo pentachlorkiem fosforu w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak chloroform (patrz na przykład K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent i R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)). Związki 6-metylenowe można stosować do otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1, w których R 6 oznacza metyl, a R 6 i R 7 tworzą razem dodatkowe wiązanie. W tym celu można stosować na przykład sposób opisany przez: D. Burn i inni, Tetrahedron 21, 1619 (1965), w którym izomeryzację wiązania podwójnego osiąga się poprzez ogrzewanie związków 6-metylenowych w etanolu z 5% katalizatorem palladowym na węglu, który wstępnie potraktowano wodorem albo drogą ogrzewania z małą ilością cykloheksenu. Izomeryzacja może odbywać się także za pomocą nie potraktowanego wstępnie katalizatora, jeśli do mieszaniny reakcyjnej dodaje się małą ilość cykloheksenu. Pojawianiu się małych ilości uwodornionych produktów można zapobiegać drogą dodawania nadmiaru octanu sodowego. Otrzymanie pochodnych 6-metylo-4,6-dien-3-onowych może odbywać się także bezpośrednio (patrz K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent i R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

12 12 Związki, w których R 6 stanowi α-metylową grupę funkcyjną, mogą być otrzymane ze związków 6-metylenowych drogą uwodorniania w odpowiednich warunkach. Najlepsze wyniki (selektywne uwodornianie grupy egzo-metylenowej) osiąga się drogą uwodorniania z przenoszeniem (E.A. Brande, R.P. Linstead i P.W.D. Mitchell, J. Chem. Soc (1954)). Jeżeli ogrzewa się pochodną 6-metylenową w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład etanol, w obecności donora wodoru, takiego jak na przykład cykloheksen, to do pochodnych 6α-metylowych dochodzi się z bardzo dobrymi wydajnościami. Małe ilości związku 6β-metylowego mogą izomeryzować w kwaśnych warunkach (patrz na przykład D. Burn, D.N. Kirk i V. Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)). Możliwe jest także selektywne otrzymanie związków 6βalkilowych. W tym celu 4(5)-nienasycone 3-ketony poddaje się przemianie na przykład z glikolem etylenowym, orto-mrówczanem trimetylowym w dichlorometanie w obecności katalitycznych ilości kwasu (na przykład kwasu p-toluenosulfonowego) do odpowiednich 3-ketali. W czasie tej katalizy wiązanie podwójne w położeniu 5(6) izomeryzuje. Selektywne epoksydowanie tego podwójnego wiązania 5(6) udaje się na przykład drogą stosowania organicznych nadkwasów, na przykład kwasu m-chloronadbenzoesowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Alternatywnie, w tym celu epoksydowanie może odbywać się także nadtlenkiem wodoru w obecności, na przykład heksachloroacetonu albo 3-nitrotrifluoroacetofenonu. Utworzony 5,6α-epoksydy można następnie otworzyć osiowo stosując odpowiednie halogenki alkilomagnezowe albo związki alkilolitu. W ten sposób otrzymuje się związki 5α-hydroksy-6β-alkilowe. Rozszczepienie

13 13 zabezpieczającej grupy 3-ketonowej może odbywać się z otrzymaniem 5α-hydroksylowej grupy funkcyjnej drogą traktowania w łagodnych kwaśnych warunkach (kwas octowy albo 4N kwas solny w temperaturze 0 o C). Zasadowe usunięcie grupy funkcyjnej 5α-hydroksylowej, na przykład za pomocą rozcieńczonego wodnego ługu sodowego, daje związki 3-keto-4- enowe z grupą 6-alkilową w położeniu β. Alternatywnie, rozszczepienie ketalu w drastycznych warunkach (wodny kwas solny albo inny silny kwas) daje odpowiednie związki 6αalkilowe. Otrzymane związki o wzorze ogólnym I, w których Z oznacza atom tlenu, można przeprowadzić ewentualnie drogą reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności trzeciorzędowej aminy, w temperaturze od -20 do +40 o C, w ich odpowiednie oksymy (wzór ogólny I z Z o znaczeniu =NOH, przy czym grupa hydroksylowa może znajdować się w położeniu syn albo anti). Odpowiednimi trzeciorzędowymi zasadami są na przykład trimetyloamina, trietyloamina, pirydyna, N,Ndimetyloaminopirydyna, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) i 1,5-diazabicyklo-[5.4.0]undec-5-en (DBU), przy czym korzystna jest pirydyna. Przebiega analogicznie, jak opisano w WO 98/24801 przy wytwarzaniu odpowiednich 3-oksyiminowych pochodnych drospirenonu. Usunięcie grupy 3-okso w celu wytworzenia produktu końcowego o wzorze ogólnym I, w którym Z oznacza dwa atomy wodoru, może odbywać się na przykład według przepisu podanego w DE-A drogą redukcyjnego rozszczepiania tioketalu związku 3-ketonowego. Następujące przykłady służą bliższemu wyjaśnieniu wynalazku:

14 14 Przykład 1 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregna-4,6-dieno- 21,17-karbolakton Do roztworu 11,0 g 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19- nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu (DE ) w 110 ml dioksanu dodano 11 ml estru trietylowego kwasu mrówkowego oraz 11 ml dioksanu/kwasu siarkowego (12 + 0,42). Otrzymano 14,4 g 3-etoksy-18-metylo-15β,16β-metyleno-19-nor-17-pregna- 3,5-dieno-21,17-karbolaktonu w postaci surowego produktu. Produkt rozpuszczono w 380 ml acetonu i zmieszano z 2,3 ml pirydyny, 10,3 g octanu sodowego, 28 ml wody oraz 7,6 g N- bromosukcynimidu i mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze łaźni lodowej. Następnie mieszano całość w mieszaninie woda-lód, odfiltrowano osad, przemyto wodą, dichlorometanem, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 17 g 6-bromo-18-metylo-3-okso-15β,16β-metyleno-19-nor-17-pregn- 4-eno-21,17-karbolaktonu w postaci surowego produktu. Produkt rozpuszczono w 170 ml dimetyloformamidu i mieszano w ciągu jednej godziny z 6,65 g bromku litowego oraz 7,87 g węglanu litowego w temperaturze 100 o C. Następnie mieszano całość w mieszaninie woda-lód, odfiltrowano osad, przemyto wodą, dichlorometanem, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksan/aceton otrzymano 6,5 g 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17- pregn-4,6-dieno-21,17-karbolaktonu (związek 2 na Schemacie 1) o temperaturze topnienia 187 o C. Przykład 2

15 15 18-metylo-6α,7α-15β,16β-dimetyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton Roztwór 5,8 g 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor- 17-pregna-4,6-dieno-21,17-karbolaktonu w 200 ml sulfotlenku dimetylu zmieszano z 9,06 g jodku trimetylosulfoksoniowego i 1,613 g wodorku sodowego (55% zawiesina w oleju) i mieszano w ciągu 20 godzin pod argonem w temperaturze pokojowej. Następnie mieszano całość w mieszaninie woda-lód, ustawiono odczyn słabo kwaśny, odfiltrowano osad, przemyto dichlorometanem, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksan/aceton. Po rekrystalizacji frakcji III z 2-propanolu/acetonu otrzymano 0,8 g 18-metylo-6α,7α-15β,16β-dimetyleno-3-okso-19-nor-17- pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu (związek 3a) w postaci kryształów o temperaturze topnienia 262 o C. [α] D = +89,7 o (metanol, c = 10,15 mg/ml). Przykład 3 18-metylo-6β,7β-15β,16β-dimetyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton Sposobem z Przykładu 2 otrzymano po chromatografii jako frakcję IV 0,9 g 18-metylo-6β,7β-15β,16β-dimetyleno-3-okso- 19-nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu (związek 3b) w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia o C. [α] D = -121,4 o (chloroform, c = 10,7 mg/ml) i [α] D = +137,9 o (metanol, c = 10,63 mg/ml). Przykład 4 7α,18-dimetylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4-eno- 21,17-karbolakton

16 16 Do roztworu 0,4 g 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19- nor-17-pregna-4,6-dieno-21,17-karbolaktonu w 7 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze pokojowej 12 mg chlorku miedzi(i), mieszano całość w ciągu 10 minut przed ochłodzeniem do temperatury -15 o C, zmieszano z 75 mg chlorku glinowego, mieszano w tej temperaturze w ciągu 30 minut, wkraplano 0,8 ml roztworu bromku metylomagnezowego (3 M w eterze dietylowym) i mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze -10 o C. W celu obróbki, mieszaninę reakcyjną zadano w temperaturze -10 o C 4N kwasem solnym, mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, dodano mieszaninę do wody, ekstrahowano 3 razy octanem etylu, suszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksan/octan etylu. Po rekrystalizacji frakcji I otrzymano 182 mg 7α,18-dimetylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17- pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 250 o C. [α] D = 53,1 +/- 0,3 o (chloroform, c = 10,3 mg/ml). Przykład 5 7β,18-dimetylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4-eno- 21,17-karbolakton Sposobem z Przykładu 4 otrzymano po chromatografii jako frakcję II 36 mg 7β,18-dimetylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19- nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 226 o C. [α] D = 9,0 +/- 0,5 o (chloroform, c = 10,2 mg/ml). Przykład 6 7α-etylo-18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton

17 17 Do roztworu 0,5 g 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19- nor-17-pregna-4,6-dieno-21,17-karbolaktonu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze pokojowej 15 mg chlorku miedzi(i), mieszano całość w ciągu 10 minut przed ochłodzeniem do temperatury -15 o C, zmieszano z 93 mg chlorku glinowego, mieszano w tej temperaturze w ciągu 30 minut, wkraplano 1,0 ml roztworu bromku etylomagnezowego (3 M w eterze dietylowym) i mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze -10 o C. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną traktowano w temperaturze -10 o C 3 ml 2N kwasu solnego, mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, dodano mieszaninę do wody, ekstrahowano 3 razy octanem etylu, suszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksan/octan etylu. Po rekrystalizacji frakcji I otrzymano 180 mg 7α-etylo-18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso- 19-nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu w postaci kryształów o temperaturze topnienia o C. [α] D = +34,4 +/- 0,3 o (chloroform, c = 10,3 mg/ml). Przykład 7 7β-etylo-18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton Sposobem z Przykładu 6 otrzymano po chromatografii jako frakcję II 110 mg 7β-etylo-18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso- 19-nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia o C. [α] D = +30,8 +/- 0,5 o (chloroform, c = 10,1 mg/ml). Przykład 8 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-7α-propylo-19-nor-17-pregn- 4-eno-21,17-karbolakton

18 18 Do roztworu 0,5 g 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19- nor-17-pregna-4,6-dieno-21,17-karbolaktonu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze pokojowej 15 mg chlorku miedzi(i), mieszano całość w ciągu 10 minut przed ochłodzeniem do temperatury -15 o C, zmieszano z 93 mg chlorku glinowego, mieszano w tej temperaturze w ciągu 30 minut, wkraplano 1,5 ml roztworu bromku propylomagnezowego (2 M w tetrahydrofuranie) i mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze -10 o C. W celu obróbki, mieszaninę reakcyjną traktowano w temperaturze -10 o C za pomocą 3 ml 2N kwasu solnego, mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, dodano do wody, ekstrahowano 3 razy octanem etylu, suszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksan/octan etylu. Po rekrystalizacji frakcji I otrzymano 177 mg 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-7αpropylo-19-nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 167,5 o C. [α] D = +31,2 +/- 0,3 o (chloroform, c = 10,1 mg/ml). Przykład 9 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-7β-propylo-19-nor-17-pregn- 4-eno-21,17-karbolakton Sposobem z Przykładu 8 otrzymano po chromatografii jako frakcję II 105 mg 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-7βpropylo-19-nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolaktonu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 90,9 o C. [α] D = +27,4 +/- 0,4 o (chloroform, c = 10,3 mg/ml).

19 19 Zastrzeżenia patentowe metylo-19-nor-17-pregn-4-eno-21,17-karbolakton o wzorze ogólnym I wzór I w którym Z oznacza atom tlenu, dwa atomy wodoru, ugrupowanie =NOR albo =NNHSO 2 R, przy czym R oznacza atom wodoru albo prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 lub od 3 do 4 atomów węgla, R 4 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę metylową albo grupę trifluorometylową, R 6 i/lub R 7 mogą znajdować się w położeniu α albo β i oznaczają niezależnie od siebie prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 lub od 3 do 4 atomów węgla albo R 6 oznacza atom wodoru, a R 7 oznacza znajdującą się w położeniu α albo β, prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 lub od 3 do 4 atomów węgla albo R 6 i R 7 oznaczają razem grupę α- albo β-metylenową albo dodatkowe wiązanie. 2. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym Z oznacza atom tlenu.

20 20 3. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym Z oznacza ugrupowanie =NOR albo =NNHSO 2 R, w którym R oznacza atom wodoru. 4. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym R 4 oznacza atom wodoru. 5. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym R 4 oznacza atom chloru. 6. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym R 6 oznacza atom wodoru, a R 7 oznacza grupę metylową. 7. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym R 6 oznacza atom wodoru, a R 7 oznacza grupę propylową. 8. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym R 6 i R 7 oznaczają razem grupę metylenową. 9. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, w którym R 6 i R 7 oznaczają razem wiązanie podwójne. 10. Związki o wzorze ogólnym I według zastrz. 1, którymi są: 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregna-4,6-dieno- 21,17-karbolakton, 18-metylo-6α,7α-15β,16β-dimetyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton, 18-metylo-6β,7β-15β,16β-dimetyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton, 7α,18-dimetylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4-eno- 21,17-karbolakton, 7β,18-dimetylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4-eno- 21,17-karbolakton, 3-hydroksyloamino-18-metylo-6β,7β-15β,16β-dimetyleno-19-nor- 17-pregn-4-eno-21,17-karbolakton,

21 21 4-chloro-18-metylo-6β,7β-15β,16β-dimetyleno 3-okso-19-nor-17- pregn-4-eno-21,17-karbolakton, 7α-etylo-18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton, 7β-etylo-18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-19-nor-17-pregn-4- eno-21,17-karbolakton, 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-7α-propylo-19-nor-17-pregn- 4-eno-21,17-karbolakton, 18-metylo-15β,16β-metyleno-3-okso-7β-propylo-19-nor-17-pregn- 4-eno-21,17-karbolakton. 11. Preparaty farmaceutyczne, które zawierają co najmniej jeden związek według zastrz. 1 oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik. 12. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 11 zawierające ponadto co najmniej jeden estrogen. 13. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 12 zawierające etynyloestradiol. 14. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 12 zawierające naturalny estrogen. 15. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 14 zawierające estradiol. 16. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 14 zawierające walerianian estradiolu. 17. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 14 zawierające co najmniej jeden sprzężony estrogen.