(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2010/52 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/57 ( ) A61K 31/565 ( ) A61P 17/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Lek zawierający przynajmniej jeden gestagen (30) Pierwszeństwo: DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/51 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/05 (73) Uprawniony z patentu: Grünenthal GmbH, Aachen, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 GEORG SCHRAMM, Stolberg, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 10P27227PL00 2 EP B1 Opis [0001] Wynalazek dotyczy zastosowania co najmniej jednego gestagenu wybranego z octanu chlormadinonu, 3α-hydroksy-6-chloro-17α-acetoksy-4,6-pregnadien-20-onu (octanu 3αhydroksy-chlormadinonu) i 3β-hydroksy-6-chloro-17α-acetoksy-4,6-pregnadien-20-onu (octanu 3β-hydroksy-chlormadinonu) i ewentualnie co najmniej jednego estrogenu wybranego z etynyloestradiolu, estronu, estriolu i estradiolu do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania melanodermie i ewentualnie do jednoczesnej antykoncepcji hormonalnej lub ewentualnie do jednoczesnej zastępczej terapii hormonalnej u kobiet. [0002] Bardzo częstym efektem ubocznym, który może być obserwowany podczas stosowania preparatów hormonalnych, w szczególności przy przyjmowaniu środków antykoncepcyjnych, jest przebarwienie skóry twarzy w postaci brązowawo-szarych znamion pigmentacyjnych, często w formie ciągłych plam, znane również jako melanoderma (wcześniej ostuda). Za takie przebarwienie odpowiedzialny jest podwyższony poziom estrogenu. [0003] Tego typu przebarwienie skóry twarzy jest poważnym problemem, ponieważ plamy na skórze uważane są za wyjątkowo kłopotliwe, i jakość życia osób dotkniętych jest przez to częściowo poważnie upośledzona. [0004] Co gorsza, leczenie takiego zaburzenia barwnika jest długie i często niezbyt zadowalające. Do tej pory nie są znane skuteczne środki terapeutyczne do leczenia melanodermy. [0005] Istnieje zatem potrzeba dostarczenia leku przydatnego do leczenia i/lub zapobiegania melanodermie i ewentualnie do jednoczesnej antykoncepcji hormonalnej lub ewentualnie do jednoczesnej hormonalnej terapii zastępczej przede wszystkim w fazach około- lub pomenopauzalnej. [0006] Problem ten rozwiązano poprzez zastosowanie co najmniej jednego gestagenu wybranego z octanu chlormadinonu, 3α-hydroksy-6-chloro-17α-acetoksy-4,6-pregnadien-20- onu (octanu 3α-hydroksy-chlormadinonu) i 3β-hydroksy-6-chloro-17α-acetoksy-4,6- pregnadien-20-onu (octanu 3β-hydroksy-chlormadinonu) i ewentualnie co najmniej jednego estrogenu wybranego z etynyloestradiolu, estronu, estriolu i estradiolu do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania melanodermie i ewentualnie do jednoczesnej antykoncepcji hormonalnej lub ewentualnie do jednoczesnej zastępczej terapii hormonalnej u kobiet.

3 3 [0007] Lek jest korzystnie dostarczany w postaci jednostek dziennych, które korzystnie są formułowane w postaci tabletek. Korzystnie, zawierające hormon jednostki dzienne zawierają jako składową gestagenną każdorazowo wyłącznie co najmniej jeden z wymienionych gestagenów. [0008] Do leczenia lub zapobiegania melanodermie, jednostki dzienne korzystnie każdorazowo zawierają, jako hormonalny składnik aktywny, przynajmniej jeden z wyżej wymienionych gestagenów w ilości korzystnie 10 mg, szczególnie korzystnie 2 do 5 mg i wyjątkowo korzystnie 2,5 do 4 mg. [0009] Dodatkowo, wyżej wymienione gestageny mogą być stosowane w każdej żądanej proporcji. [0010] W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku składowa gestagenna stosowana według wynalazku, korzystnie jako jedyna składowa hormonalna leku według wynalazku, jest jedną z następujących składowych a) do e), a) octan chlormadinonu, b) octan 3α-hydroksy-chlormadinonu, c) octan 3β-hydroksy-chlormadinonu, d) mieszanina b) i c) w dowolnym stosunku mieszania, e) mieszanina a), b) i/lub c) w stosunku mieszania 10 do 90 % wag. octanu chlormadinonu i 90 do 10 % wag., w przeliczeniu na całkowitą mieszaninę pozostałych gestagenów [0011] Jeśli kobietom w tym samym czasie ma także zostać dostarczona zadowalająca ochrona antykoncepcyjna i co najmniej jeden z wyżej wymienionych gestagenów jest stosowany jako jedyna składowa gestagenna lub jedyna składowa hormonalna, korzystnie do wytworzenia jednostki dziennej stosuje się 1, 2, 3, 4 lub 5 mg octanu chlormadinonu, octanu 3α-hydroksy-chlormadinonu i/lub octanu 3β-hydroksy-chlormadinonu i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze. [0012] Jeśli, oprócz leczenia melanodermy, w tym samym czasie prowadzona jest również hormonalna terapia zastępcza, zawierające hormon jednostki dzienne każdorazowo zawierają co najmniej jeden z wyżej wymienionych gestagenów, jako jedyną składową hormonalną, korzystnie 1, 2, 3, 4 lub 5 mg octanu chlormadinonu, octanu 3α-hydroksy-chlormadinonu

4 4 i/lub octanu 3β-hydroksy-chlormadinonu i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze. [0013] Szczególnie korzystnie, octan chlormadinonu jest stosowany jako korzystnie jedyny hormonalny składnik aktywny do leczenia i/lub zapobiegania melanodermie i ewentualnie do jednoczesnej antykoncepcji hormonalnej lub ewentualnie do jednoczesnej hormonalnej terapii zastępczej. [0014] Ilość jednostek dziennych leku, który zawiera wyłącznie co najmniej jeden z wyżej wymienionych gestagenów jako jedyną składową hormonalną może odpowiadać co najmniej naturalnemu żeńskiemu miesięcznemu cyklowi menstruacyjnemu. W tym celu, lek jest korzystnie dostarczany w postaci co najmniej 28 jednostek dziennych zawierających co najmniej jeden z wymienionych gestagenów, jako hormonalny składnik aktywny do codziennego nieprzerwanego podawania doustnego. Jest także możliwe, że całkowita ilość jednostek dziennych zawierających ten hormonalny składnik aktywny może być większa niż odpowiadająca naturalnemu żeńskiemu cyklowi miesięcznemu, tak że możliwe jest korzystne nieprzerwane przyjmowanie leku przez okres do dwóch lat, korzystnie do 1 roku, do leczenia melanodermy i ewentualnie do jednoczesnej antykoncepcji hormonalnej lub ewentualnie do jednoczesnej hormonalnej terapii zastępczej. [0015] W korzystnym wykonaniu według niniejszego wynalazku lek, który zawiera co najmniej jeden z wyżej wymienionych gestagenów jako korzystnie jedyną składową hormonalna, jest dostarczany w postaci 28, 56, 84, 112, 140, 168, 196, 224, 252, 280, 308, 336 lub 364 jednostek dziennych do codziennego nieprzerwanego podawania doustnego. [0016] Lek według wynalazku, który zawiera jako korzystnie jedyną składową hormonalną co najmniej jeden z wyżej wymienionych gestagenów, może być również składnikiem zestawu, zestaw taki korzystnie obejmujący co najmniej 28 jednostek dziennych odpowiadających żeńskiemu 28 dniowemu cyklowi menstruacyjnemu, korzystnie spakowanych razem w blister i korzystnie z oznaczeniem jednostki dziennej, którą należy przyjąć każdorazowo. Zestaw może jednak także zawierać 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 lub 15 blistrów z każdorazowo 28 jednostkami dziennymi, które zawierają jako składową hormonalną każdorazowo co najmniej jeden z wyżej wymienionych gestagenów, korzystnie jako jedyną składową hormonalną. Zestaw ewentualnie zawiera także kalendarz lub dziennik.

5 5 [0017] Korzystnie, jednostka dzienna zawierająca gestagen każdorazowo zawiera taką samą ilość przynajmniej jednego z wymienionych gestagenów. [0018] W kolejnym korzystnym wykonaniu, lek do leczenia i/lub zapobiegania melanodermie i ewentualnie do jednoczesnej antykoncepcji hormonalnej lub ewentualnie do jednoczesnej hormonalnej terapii zastępczej zawiera kombinację hormonalnego składnika aktywnego składającego się z co najmniej jednego gestagenu wybranego z octan chlormadinonu, octan 3α-hydroksy-chlormadinonu i octan 3β-hydroksy-chlormadinonu korzystnie jako jedynej składowej gestagennej i co najmniej jednego estrogenu wybranego z etynyloestradiolu, estronu, estriolu i estradiolu korzystnie jako jedynej składowej estrogennej. [0019] Jako kombinację składnika aktywnego do produkcji jednostki dziennej, korzystnie wykorzystuje się każdorazowo kombinację hormonalną korzystnie 0,001 do 50 µg, szczególnie korzystnie 5 do 50 µg, wyjątkowo korzystnie 5 do 30 µg etynyloestradiolu lub korzystnie 0,01 do 60 mg, szczególnie korzystnie 0,5 do 50 mg, wyjątkowo korzystnie 1 do 50 mg estronu lub korzystnie 0,01 do 60 mg, szczególnie korzystnie 0,5 do 50 mg, wyjątkowo korzystnie 1 do 50 mg estriolu, lub korzystnie 0,1 do 5 mg, szczególnie korzystnie 0,5 do 3 mg, wyjątkowo korzystnie 1 do 2 mg estradiolu jako korzystnie jedynego składnika estrogennego, i 1 do 10 mg, szczególnie korzystnie 2 do 5 mg, wyjątkowo korzystnie 1 do 5 mg octanu chlormadinonu, octanu 3α-hydroksy-chlormadinonu i/lub octanu 3β-hydroksychlormadinonu jako korzystnie jedynej składowej gestagennej i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze. [0020] W szczególnie korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, kombinacja składnika aktywnego stosowana do wytwarzania jednostki dziennej obejmuje kombinację hormonalną składającą się korzystnie z 0,001 do 50 µg, szczególnie korzystnie z 5 do 50 µg, wyjątkowo korzystnie z 5 do 30 µg etynyloestradiolu lub korzystnie z 0,1 do 5 mg, szczególnie korzystnie z 0,5 do 3 mg, wyjątkowo korzystnie z 1 do 2 mg estradiolu i z 1 do 10 mg, szczególnie korzystnie z 1 do 5 mg octanu chlormadinonu, octanu 3α-hydroksychlormadinonu i/lub octanu 3β-hydroksy-chlormadinonu i ewentualnie konwencjonalnych substancji pomocniczych. [0021] Jeśli oprócz leczenia i/lub zapobiegania melanodermie, zamierzone jest jednoczesne zapewnienie kobietom wystarczającej ochrony antykoncepcyjnej lub zastępczej terapii hormonalnej, do produkcji jednostki dziennej stosuje się kombinację hormonalną składającą się każdorazowo z 15 µg, 20 µg lub 30 µg etynyloestradiolu lub 1 lub 2 mg estradiolu i każdorazowo 1, 2, 3, 4 lub 5 mg octanu chlormadinonu, octanu 3α-hydroksy-chlormadinonu

6 6 i/lub octanu 3β-hydroksy-chlormadinonu i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze. [0022] W szczególnie korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku do leczenia i/lub zapobiegania melanodermie i do osiągnięcia jednoczesnej antykoncepcji na jednostkę dzienną stosuje się kombinację hormonalnego składnika aktywnego składającą się każdorazowo z 20 µg etynyloestradiolu i z 2 mg octanu chlormadinonu, octanu 3α-hydroksychlormadinonu i/lub 3β octanu hydroksy-chlormadinonu. [0023] Jeśli, oprócz leczenia melanodermy według wynalazku prowadzona ma być także jednoczesna hormonalna terapia zastępcza, wówczas jednostka dzienna korzystnie zawiera kombinację aktywnego hormonalnego składnika aktywnego składającą się z estradiolu i octanu chlormadinonu, octanu 3α-hydroksy-chlormadinonu i/lub octanu 3β-hydroksychlormadinonu. Korzystnie, taki lek zawiera 0,5 do 3 mg, szczególnie korzystnie 1 do 2 mg estradiolu i 1 do 10 mg, szczególnie korzystnie 1 do 5 mg octanu chlormadinonu, octanu 3αhydroksy-chlormadinonu i/lub octanu 3β-hydroksy-chlormadinonu oraz ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze. [0024] Korzystnie zawierające hormon jednostki dzienne zawierają taką samą kombinację hormonalną w tej samej ilości i z takim samym udziałem składowej gestagennej lub estrogennej. [0025] Jeśli lek stosowany według wynalazku zawiera kombinację hormonalnego składnika aktywnego, jak opisano powyżej, dostarcza się go w formie co najmniej 21 jednostek dziennych zawierających jedną z wyżej wymienionych kombinacji składnika aktywnego jako kombinacji hormonalnej do nieprzerwanego podawania, po czym ewentualnie następuje 7 do 3 dniowa przerwa w przyjmowaniu lub 7 do 3 dawek dziennych wolnych od hormonu jednostek dziennych do nieprzerwanego podawania. [0026] Do leczenia lub zapobiegania melanodermie i ewentualnie jednoczesnej antykoncepcji hormonalnej lub ewentualnie jednoczesnej zastępczej terapii hormonalnej, lek może być także dostarczany w formie jednostek dziennych każdorazowo zawierających jedną z wyżej wymienionych kombinacji hormonalnych jako kombinacji składnika aktywnego do nieprzerwanego podawania także przez kilka lat, korzystnie do 2 lat, a szczególnie korzystnie do 1 roku, ewentualnie w kombinacji z 7 do 3 wolnymi od hormonu jednostkami dziennymi do nieprzerwanego następczego podawania lub z następującą po tym 7 do 3 dniową przerwą w przyjmowaniu.

7 7 [0027] Lek przygotowany według wynalazku może jednak być także dostarczany do leczenia według wynalazku w postaci dawkowania z mniej niż 365 jednostkami dziennymi zawierającymi jedną z wyżej wymienionych kombinacji hormonalnego składnika aktywnego, takimi jak np. z 77 do 193 lub 42 do 52 jednostkami dziennymi zawierającymi jedną z wyżej wymienionych kombinacji hormonalnego składnika aktywnego do nieprzerwanego podawania doustnego, po którym następuje przerwa w przyjmowaniu 7 do 3 dni lub 7 do 3 wolnych od hormonu jednostek dziennych do nieprzerwanego podawania. [0028] Przy przewidywanym przyjmowaniu przez okres do 2 lat, wyżej określona postać dawkowania, która obejmuje jednostki dzienne zawierające jedną z wyżej wymienionych kombinacji składnika aktywnego i ewentualnie wyżej wymienione wolne od hormonu jednostki dzienne, może być przygotowana przez odpowiednie palowanie. [0029] W kolejnym korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, lek stosowany według wynalazku może być dostarczony w formie 21 do 25 jednostek dziennych zawierających jedną z wyżej wymienionych kombinacji składnika aktywnego jako kombinację hormonalną do nieprzerwanego podawania z następującymi po tym 7 do 3 wolnymi od hormonu jednostkami dziennymi do następczego nieprzerwanego podawania lub z następującą po tym przerwą w przyjmowaniu 3 do 7 dni. [0030] Odpowiednio, lek stosowany według wynalazku może również występować w opakowaniu z wyżej wymienioną ilością zawierających hormon i wolnych od hormonu jednostek dziennych. W takim przypadku, jednostki dzienne zawierające jedną z wyżej wymienionych kombinacji składnika aktywnego jako kombinację hormonalną i wolne od hormonu jednostki dzienne są korzystnie pakowane w blister. Jeśli ilość dziennych jednostek występujących w blistrze, najkorzystniej każdorazowo ze wskazaniem jednostki dziennej, którą należy przyjąć, korzystnie odpowiada żeńskiemu cyklowi 28 dniowemu, kilka blistrów może być połączonych w zestaw, obejmujący na przykład 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 lub 15 blistrów, każdy blister każdorazowo zawierający kombinację jak wymieniono powyżej, jednostek dziennych zawierających hormon i wolnych od hormonu do nieprzerwanego podawania. [0031] W szczególnie korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku lek zawiera ilościowo taką samą kombinację hormonalną w każdej jednostce dziennej zawierającej jedną z określonych kombinacji składnika aktywnego, jako kombinację hormonalną, wspomniana taka sama kombinacja hormonalna składająca się z co najmniej jednego estrogenu korzystnie wybranego z etynyloestradiolu i estradiolu i co najmniej jednego gestagenu wybranego z

8 8 octanu chlormadinonu, octanu 3α-hydroksy-chlormadinonu i octanu 3β-hydroksychlormadinonu, przy czym skład odpowiednich kombinacji hormonalnych również nie różni się ilościowo. [0032] Niniejsze jednostki dzienne, korzystnie w formie tabletek, leku według wynalazku mogą być wytwarzane z zastosowaniem konwencjonalnych metod formulacyjnych znanych specjaliście w dziedzinie. Przykłady a) wytwarzanie leku Przykład 1: skład [0033] na tabletkę na serię Etynyloestradiol 0,020 mg 0,0020 kg Octan chlormadinonu 2,000 mg 0,2000 kg Powidon K30 3,000 mg 0,3000 kg Laktoza 32,980 mg 3,2980 kg Skrobia kukurydziana 12,000 mg 1,2000 kg Stearynian magnezu 0,500 mg 0,0500 kg Krzemionka wysokozdyspergowana 0,500 mg 0,0500 kg [0034] Etynyloestradiol (EO) i powidon K30 (PVP) rozpuszczono w 600 ml etanolu. Octan chlormadinonu (wielkość cząstek 90% <50µm), laktozę i skrobię kukurydzianą mieszano w mieszalniku/granulatorze (Diosna P25) przez 5 minut, a następnie dokładnie zwilżono i zmieszano z roztworem etanolowym EO/PVP. Zwilżoną kompozycję przecierano przez sito 3 mm i suszono w suszarce próżniowej. Wysuszony granulat dezagregowano poprzez sito

9 9 0,6 mm, mieszano ze stearynianem magnezu i wysoce zdyspergowaną krzemionką i prasowano na tabletkarce z 5 mm stemplami w tabletki o masie 50 mg. [0035] Tabletki powlekano powłoką na bazie metylohydroksypropylocelulozy o następującym składzie (masa powlekająca 2 mg na tabletkę) Metylohydroksypropyloceluloza 6 mpa s, Glikol polietylenowy 6000 Glikol propylenowy Woda oczyszczona 0,1351 kg 0,0395 kg 0,0054 kg 1,6200 kg [0036] Każdorazowo do blistra pakowano 24 tabletki jako jednostki dzienne zawierające kombinację hormonalnego składnika aktywnego i każdorazowo 4 odpowiednio sformułowane tabletki wolne od hormonów. Przykład 2: [0037] Tabletki o następującym składzie wytworzono w sposób analogiczny do Przykładu 1. na tabletkę na serię Etynyloestradiol 0,030 mg 0,0030 kg Octan chlormadinonu 2,000 mg 0,2000 kg Powidon K30 3,000 mg 0,3000 kg Laktoza 32,970 mg 3,2970 kg Skrobia kukurydziana 12,000 mg 1,2000 kg Stearynian magnezu 0,500 mg 0,0500 kg Krzemionka wysokozdyspergowana 0,500 mg 0,0500 kg [0038] Każdorazowo do blistra pakowano 21 tabletek jako jednostki dzienne zawierające kombinację hormonalnego składnika aktywnego.

10 10 b) Dane in vitro [0039] W cyklu eksperymentów zbadano wpływ octanu chlormadinonu (CMA) na proliferację lub tworzenie barwnika ludzkich melanocytów. [0040] W tym celu ludzkie melanocyty hodowano każdorazowo w odpowiedniej pożywce hodowlanej, która każdorazowo zawierała różne ilości etynyloestradiolu (EO), octanu chlormadinonu (CMA) lub ich kombinację. Poszczególne składy zebrano poniżej w Tabeli 1. Tabela 1 Kompozycja # CMA EO [0041] Po 9 dniach ludzkie melanocyty analizowano in vitro. Wzrost komórek i śmierć komórkową określano przez zliczanie komórek za pomocą barwienia błękitem trypanu i komercyjnymi testami do badania proliferacji i apoptozy komórek. Tworzenie barwnika określono zarówno przez pomiar stężenia melaniny w komórkach jak i przez pomiar tyrozynazy, kluczowego enzymu w tworzeniu barwnika. [0042] Możliwe było wykazanie, że w obecności 1 nm etynyloestradiolu (por. Tabela 1, kompozycja #1) jako jedynego hormonu w pożywce hodowlanej, aktywność tyrozynazy lub proliferacja melanocytów jest zwiększona. [0043] Możliwe było także wykazanie, że w obecności octanu chlormadinonu (por. Tabela 1, kompozycja #2) (100 nm) w pożywce hodowlanej, stopień proliferacji ludzkich melanocytów jest zmniejszony o 50-70%. [0044] W przypadku hodowli ludzkich melanocytów, które hodowano w obecności kombinacji hormonalnej (por. Tabela 1, kompozycja # 3) etynyloestradiolu i octanu chlormadinonu, można było zaobserwować wyraźne obniżenie stopnia proliferacji melanocytów w porównaniu z hodowlami melanocytów, które były hodowane jedynie w obecności etynyloestradiolu.

11 11 c) badania in vivo [0045] Działanie według wynalazku leku według Przykładu 2 testowano w badaniu obejmującym kobiet, które przyjmowały kombinację hormonalnego składnika aktywnego składającą się z 30 µg etynyloestradiolu i 2 mg octanu chlormadinonu na jednostkę dzienną przez okres 4 cykli menstruacyjnych. [0046] Melanoderma wystąpiła jedynie u 4 z kobiet, które brały udział w badaniu. Stanowi to 0,019% uczestniczących kobiet. [0047] Dodatkowo możliwe było wykazanie, że w przypadku uczestniczących kobiet, które już miały melanodermę jako wynik wcześniejszego przyjmowania preparatu aktywnego składnika hormonalnego zawierającego inną kombinację hormonalną od kombinacji hormonalnej według wynalazku, takie kobiety były wyleczalne przyjmując lek według Przykładu 2 lub możliwe było osiągnięcie wyraźnej poprawy przebarwień skóry twarzy. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie co najmniej jednego gestagenu wybranego z octanu chlormadinonu, 3αhydroksy-6-chloro-17α-acetoksy-4,6-pregnadien-20-onu (octanu 3α-hydroksychlormadinonu) i 3β-hydroksy-6-chloro-17α-acetoksy-4,6-pregnadien-20-onu (octanu 3β-hydroksy-chlormadinonu) jako składowej gestagennej i ewentualnie co najmniej jednego estrogenu wybranego z etynyloestradiolu, estronu, estriolu i estradiolu jako składowej estrogennej do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania melanodermii u kobiet. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek dostarcza się w formie jednostek dziennych. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że do wytwarzania jednostki dziennej stosuje się jako jedyny hormonalny składnik aktywny składową gestagenną wybraną z octanu chlormadinonu, octanu 3α-hydroksy-chlormadinonu i octanu 3βhydroksy-chlormadinonu w ilości od 1 do 10 mg, korzystnie 2 do 5 mg, szczególnie korzystnie 1, 2, 3, 4 lub 5 mg i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że lek dostarcza się w postaci 28, 56, 84, 112, 140, 168, 196, 224, 252, 280, 308, 336 lub 364 jednostek dziennych do nieprzerwanego codziennego podawania doustnego.

12 12 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako kombinację składnika aktywnego stosuje się kombinację hormonalną składającą się z przynajmniej jednego gestagenu wybranego z octanu chlormadinonu, 3α-hydroksy-6-chloro-17α-acetoksy- 4,6-pregnadien-20-onu (octanu 3α-hydroksy-chlormadinonu) i 3β-hydroksy-6-chloro- 17α-acetoksy-4,6-pregnadien-20-onu (octanu 3β-hydroksy-chlormadinonu) jako składowej gestagennej i przynajmniej jednego estrogenu wybranego z etynyloestradiolu, estronu, estriolu i estradiolu jako składowej estrogennej. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że do wytwarzania jednostki dziennej stosuje się kombinację hormonalną składającą się z 5 do 50 µg etynyloestradiolu, 0,5 do 3 mg estradiolu, 0,5 do 50 mg estronu lub 0,5 do 50 mg estriolu i 1 do 5 mg składowej gestagennej i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze. 7. Zastosowanie według zastrz. 5 albo 6, znamienne tym, że do wytwarzania jednostki dziennej stosuje się kombinację hormonalną składającą się z 5 do 30 µg etynyloestradiolu lub 1 do 2 mg estradiolu i 1 do 5 mg składowej gestagennej i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze. 8. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 5 do 7, znamienne tym, że do wytwarzania jednostki dziennej stosuje się kombinację hormonalną składającą się każdorazowo z 15 µg, 20 µg lub 30 µg etynyloestradiolu lub każdorazowo 1 lub 2 mg estradiolu i każdorazowo 1, 2, 3, 4 lub 5 mg składowej gestagennej i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze. 9. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 5 do 8, znamienne tym, że do wytwarzania jednostki dziennej stosuje się kombinację hormonalną z każdorazowo 20 µg etynyloestradiolu i 2, 3, 4 lub 5 mg składowej gestagennej. 10. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 5 do 9, znamienne tym, że lek dostarcza się w postaci co najmniej 21 jednostek dziennych zawierających kombinację hormonalną jako kombinację składnika aktywnego do nieprzerwanego podawania po czym ewentualnie następuje 7 do 3 dniowa przerwa w przyjmowaniu lub 7 do 3 wolne od hormonu jednostki dzienne do nieprzerwanego podawania. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że lek dostarcza się w postaci jednostek dziennych zawierających jedną z kombinacji hormonalnych jako kombinacji składnika aktywnego do nieprzerwanego podawania przez kilka lat, korzystnie do 2 lat, szczególnie korzystnie do 1 roku, z następującymi po tym 7 do 3 wolnymi od hormonu

13 13 jednostkami dziennymi do nieprzerwanego podawania lub z następującą po tym przerwą w przyjmowaniu 3 do 7 dni. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że lek dostarcza się w postaci 77 do 193 lub 42 do 52 lub 21 do 25 jednostek dziennych zawierających jedną z kombinacji hormonalnych jako kombinacji składnika aktywnego do nieprzerwanego podawania z następującymi po tym 7 do 3 wolnymi od hormonu jednostkami dziennymi do nieprzerwanego podawania lub następującą po tym przerwą w podawaniu 3 do 7 dni. 13. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 10 do 12, znamienne tym, że lek w każdej jednostce dziennej zawierającej jedną z kombinacji hormonalnych jako kombinacji składnika aktywnego, zawiera ilościowo taką samą kombinację składowej estrogennej i składowej gestagennej. 14. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13 do hamowania proliferacji ludzkich melanocytów. 15. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13 do redukcji zawartości melaniny w ludzkich melanocytach. Grünenthal GmbH Pełnomocnik: