(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 38/17 ( ) A61P 7/00 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2014/11 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Zastosowanie histonu w celach terapeutycznych (30) Pierwszeństwo: DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/04 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/08 (73) Uprawniony z patentu: SYMBIOTEC Gesellschaft zur Forschung und Entwicklung auf dem Gebiet der Biotechnologie mbh, Saarbrücken, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 MICHAEL ZEPPEZAUER, Scheidt/Saarbrücken, DE CLASS REINER, Saarlouis, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Alicja Rumpel RUMPEL SP. K. Al. Śmigłego-Rydza 29 m Łódź Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Wynalazek dotyczy zastosowania przynajmniej jednego ludzkiego histonu rekombinowanego, subtyp H1, i/lub jego odcinka skutecznego terapeutycznie, w szczególności histonu H1.3 w celach terapeutycznych. [0002] Zastosowanie terapeutycznych substancji czynnych na bazie ludzkich histonów rekombinowanych, subtyp H1, do leczenia chorób nowotworowych, np. białaczki, jest znane z artykułu Reiner Class et al. w Am. J. Clin. Oncol. (CCT) tom 19, nr i z europejskiego zgłoszenia patentowego [0003] Działanie frakcji histonu H1 i H2A / H2B z grasicy cielęcej na homeopatyczne komórki macierzyste (CFU-S) u szczurów normalnych i poddanych promieniowaniu radioaktywnemu opisano w rosyjskim artykule Semina O.V. et al. w Radiatsionnaia Bioiogiia, Radioecologiia 34(4-5), 1994 lipiec-październik. [0004] W przypadku złożonych obrazów choroby, jak w przypadku ostrej białaczki szpikowej często obserwuje się trombocytopenię, która może zostać dodatkowo zwiększona przez chemioterapię białaczki. Trombocytopenia jest jednak obserwowana także przy innej etiologii. Ponieważ trombocytopenia może prowadzić do zagrażających życiu krwotoków wewnętrznych, terapie przeciwko różnym objawom choroby, które mogą stanowić przyczynę trombocytopenii, są często znacznie utrudnione. [0005] Zadaniem wynalazku było z tego względu określenie możliwej do zastosowania terapeutycznego substancji czynnej przeciw trombocytopenii do znacznego zwiększenia skuteczności leczenia podstawowych objawów jako czynników wywołujących trombocytopenię. Zadanie to jest rozwiązane według wynalazku w taki sposób, że do terapii trombocytopenii między innymi w wyniku nieprawidłowego zróżnicowania komórek macierzystych lub osłabionej proliferacji megakariocytów stosuje się substancję czynną na bazie przynajmniej jednego ludzkiego histonu rekombinowanego (zwłaszcza przynajmniej jednego subtypu H1 histonu) i/lub jego odcinka skutecznego terapeutycznie. [0006] Dotyczy to w szczególności trombocytopenii jako objawu towarzyszącego chorom hematologicznym. [0007] Sposób terapeutyczny według wynalazku można zastosować do leczenia trombocytopenii podczas lub po chemioterapii w ramach leczenia choroby hematologicznej, zwłaszcza ostrej białaczki szpikowej. [0008] Nieoczekiwanie okazało się, że substancja czynna według wynalazku z jednej strony daje dobry efekt przy leczeniu chorób hematologicznych, jak białaczka, a z drugiej daje dobry efekt przy leczeniu trombocytopenii, towarzyszącej chorobom hematologicznym. [0009] Przy zastosowaniu jednej i tej samej substancji czynnej odnotowano remisję białaczki i zwiększenie ilości trombocytów.

3 [0010] Terapeutyczne wyniki testów także na pacjentach można osiągnąć po zastosowaniu ludzkiego histonu rekombinowanego H1.3, przy czym ilość patologicznych komórek nowotworowych u jednego pacjenta AML może zostać znacznie zmniejszona, a równocześnie produkcja trombocytów może zostać znacznie zwiększona, co znacznie zwiększa szanse pacjenta na wyleczenie. [0011] Wyniki testów są szczegółowo podane poniżej, przy czym stosowaną tutaj substancję czynną na bazie ludzkiego histonu rekombinowanego H1.3 podawano w stężeniu 37,5 mg/m 2 powierzchni ciała, w 0,9%-owym roztworze NaCl, dożylnie, 3 razy w tygodniu, przez okres ok. 4 godzin. [0012] Działanie substancji czynnej według wynalazku w 0,9%-owym roztworze NaCl, przy 37,5 mg/m 2 powierzchni ciała w odniesieniu do trombocytopenii pacjenta przedstawiono na dołączonym schemacie. [0013] Na oś rzędnych naniesiono trombocyty w krwi obwodowej w ilości od 0 do 40 x Na osi odciętych przedstawiono trzytygodniową terapię z wykorzystaniem substancji czynnej według wynalazku, przy czym u pacjenta przed pierwszą terapią zmierzono znacznie zmniejszoną ilość trombocytów, wynoszącą około 8 x Podawano trzy kroplówki na tydzień, każdorazowo przez 4 godziny na jedną kroplówkę, kroplówki 1 do 3, 1, 3 i 5 dnia pierwszego tygodnia, kroplówki 4 do 6, 8, 10 i 12 dnia w drugim tygodniu, a następnie kroplówki 7 do 9,15, 17 i 19 dnia w 3 tygodniu. 29 dnia po pierwszej kroplówce przeprowadzono pomiar kontrolny ilości trombocytów bez dalszej kroplówki z substancją według wynalazku. W późniejszym czasie FU1 nastąpiło zwolnienie pacjenta z prawie normalną ilością trombocytów, wynoszącą około 34 x 10 9 bez dalszego podawania substancji czynnej według wynalazku. Ta wartość pozostawała poza konieczności podawania krwi konserwowanej. Pacjent został zgłoszony do ponownego badania z możliwością wznowienia terapii, jeśli ilość trombocytów samoczynnie się nie poprawi lub jeśli się pogorszy. Wyniki ponownego badania nie są tutaj przedstawione. [0014] Dołączony schemat obrazuje na początku 2 tygodnia do zakończenia terapii trzeciego tygodnia gwałtowny wzrost ilości trombocytów po 5 dniu terapii i późniejszy ciągły wzrost ilości trombocytów od 8 do 19 dnia terapii i dalszy powolny wzrost ilości trombocytów przy pierwszym badaniu kontrolnym 29 dnia terapii i późniejszym dniu zwolnienia FU1 pacjenta bez dalszego podawania substancji czynnej według wynalazku, przy czym ostatnia zmierzona ilość trombocytów wynosiła, jak już wspomniano, około 32,5 x [0015] Wynalazek nie ogranicza się do zastosowania ludzkiego rekombinowanego H1.3. Ze względu na bliskie pokrewieństwo subtypów H1 fachowiec wie, że jako substancja czynna mogą być stosowane także inne ludzkie rekombinowane subtypy H1 jako podstawa dla substancji czynnej według wynalazku. [0016] Po skutecznej terapii pacjentów z trombocytopenii, tutaj jako objawu towarzyszącego białaczki AML z ludzkim histonem rekombinowanym H1.3 dla fachowca jest wiadome, że możliwe jest zastosowanie według wynalazku także innych rekombinowanych subtypów H1 jako alternatywnych substancji czynnych lub w połączeniu.

4 [0017] Korzystnie substancja czynna według wynalazku zawiera kompletne, nieskrócone subtypy białek histonu. Dla fachowca także tutaj możliwe jest poszukiwanie odcinka skutecznego terapeutycznie, na podstawie wiedzy fachowej i doświadczeń, bez konieczności podejmowania zaawansowanych i innowacyjnych działań. Takie skuteczne terapeutycznie odcinki histonu pozostają w zakresie ekwiwalencji opisanego tutaj założenia według wynalazku. [0018] Oprócz tego wynalazek przedstawia założenie terapeutyczne przy grożącym lub pozostającym we wczesnej fazie schorzeniu pierwotnym, które, jak wynika z doświadczenia, może prowadzić do trombocytopenii, polegające na profilaktycznym stosowaniu substancji czynnej według wynalazku przeciwko grożącej trombocytopenii także wówczas, kiedy inaczej niż w białaczce substancja czynna według wynalazku nie jest skuteczna przeciwko schorzeniu pierwotnemu, Zastrzeżenia 1. Przynajmniej jeden ludzki histon rekombinowany, subtyp H1, i/lub skuteczny terapeutycznie odcinek histonu jako podstawa do zastosowania w terapii trombocytopenii. 2. Przynajmniej jeden ludzki histon rekombinowany, subtyp H1, i/lub skuteczny trombocytopenii jako objawu towarzyszącego chorobom hematologicznym. 3. Przynajmniej jeden ludzki histon rekombinowany, subtyp H1, i/lub skuteczny trombocytopenii podczas lub po terapii chorób hematologicznych, zwłaszcza po chemioterapii. 4. Przynajmniej jeden ludzki histon rekombinowany, subtyp H1, i/lub skuteczny białaczki, zwłaszcza ostrej białaczki szpikowej, przy równoczesnej terapii trombocytopenii. 5. Przynajmniej jeden ludzki histon rekombinowany, subtyp H1, i/lub skuteczny w przypadku trombocytopenii w wyniku schorzenia o dowolnej etiologii. 6. Przynajmniej jeden ludzki histon rekombinowany, subtyp H1, i/lub skuteczny terapeutycznie odcinek histonu do zastosowania według zastrzeżenia 5 do profilaktycznej terapii przy grożącej trombocytopenii w wyniku schorzenia o dowolnej etiologii. 7. Przynajmniej jeden ludzki histon rekombinowany, subtyp H1, i/lub skuteczny trombocytopenii z użyciem ludzkiego histonu rekombinowanego H1.3 i/lub skutecznego terapeutycznie odcinka histonu H1.3.

5 Rysunek Anzahl der Thrombozyten = Ilość trombocytów Behandlung nach Tagen mit Bl. 3 = Terapia po określonej ilości dni podawania H1.3