(12) PL (11) (13) B1

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (12) PL (11) (13) B1 (51) IntCl7 C07D 233/58 C07D 213/56 C07D 213/68 C07D 211/58 C07D 211/42 C07D 207/325 C07D 235/06 C07D 307/54 A61K 31/40 A61P 9/06 (54) Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny (30) Pierwszeństwo: ,DE,P (73) Uprawniony z patentu: Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Darmstadt, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 05/96 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/02 (72) Twórcy wynalazku: Rolf Gericke, Darmstadt, DE Dieter Dorsch, Darmstadt, DE Manfred Baumgarth, Darmstadt, DE Klaus-Otto Minck, Darmstadt, DE Norbert Beier, Darmstadt, DE (74) Pełnomocnik: Buczyński Edward, POLSERVICE PL B1 (57) 1. Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1oznacza metyl, etyl, chlor lub grupę metoksylową, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H, grupę metylową, metylosulfonylową lub nitrową, Het oznacza grupę imidazolilową ewentualnie podstawioną metylem, grupę metylobenzimidazolu, grupę piperydynylową ewentualnie podstawioną hydroksylem, grupę 1,4-dihydro-4-ketopirydylową, grupę pirolu, furanu, pirazolu lub grupę pirolidynylową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1

2 Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny Zastrzeżenia patentowe 1. Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, etyl, chlor lub grupę metoksylową, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H, grupę metylową, metylosulfonylową lub nitrową, Het oznacza grupę imidazolilową ewentualnie podstawioną metylem, grupę metylobenzimidazolu, grupę piperydynylową ewentualnie podstawioną hydroksylem, grupę l,4-dihydro-4-ketopirydylową, grupę pirolu, furanu, pirazolu lub grupę pirolidynylową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. 2. Związki według zastrz. 1, którymi są (a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(imidazolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid; (b) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-hydroksypiperydynylo-1 )-5-metylosulfonylo- -benzamid; (c) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(1,4-dihydro-4-ketopirydylo-1 )-5-metylosulfonylo- -benzamid. 3. Sposób wytwarzania pochodnych heterocyklilo-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1oznacza metyl, etyl, chlor lub grupę metoksylową, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H, grupę metylową, metylosulfonylową lub nitrową, Het oznacza grupę imidazolilową ewentualnie podstawioną metylem, grupę metylobenzimidazolu, grupę piperydynylową ewentualnie podstawioną hydroksylem, grupę 1,4-dihydro-4-ketopirydylową, grupę pirolu, furanu, pirazolu lub grupę pirolidynylową, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i Het mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OCH3, OH lub inną reaktywną zestryfikowaną grupę-oh, poddaje się reakcji z guanidyną, i/albo że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli. 4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera N-dwuaminometyleno-2-metylo- -4-(pirolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. * * * Przedmiotem wynalazku są nowe związki pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków, oraz preparat farmaceutyczny. Te pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1oznacza metyl, etyl, chlor lub grupę metoksylową, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają H, grupę metylową, metylosulfonylową lub nitrową, Het oznacza grupę imidazolilową ewentualnie podstawioną metylem, grupę metylobenzimidazolu, grupę piperydynylową ewentualnie podstawioną hydroksylem, grupę 1,4-dihydro-4ketopirydylową, grupę pirolu, furanu, pirazolu lub grupę pirolidynylową. Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują wobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne. Nowymi związkami według wynalazku są korzystnie (a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(imidazolilo-1 )-5-metylosulfonylo-benzamid; (b) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metylosulfonylo- -benzamid; i (c) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-( 1,4-dihydro-4-ketopirydylo-1 )-5-metylosulfonylo- -benzamid.

3 W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyportera Na+/H+, tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany-na+/h+ komórek (Dϋsing i współpracownicy, Med. Klin. 87, (1982)) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu. Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone. Ponadto, strukturalnie podobne związki są znane przykładowo z opisu EP i EP Opis EP podaje bardzo pojemny wzór ogólny I, jednakże nie wyszczególnia wyraźnie żadnego z nowych związków według wynalazku. Związki według wynalazku wykazują wyraźnie niższe wartości IC50 (wartości połowy maksymalnego inhibitowania wychwytu-na+ zależnego od Na+/H+) w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki i już przy niższych stężeniach są znacznie skuteczniejsze. Większość związków według wynalazku jest zdolna do inhibitowania wychwytu-na+ już w zakresie nanomolowym, toteż wykazują one o wiele wyższą moc działania w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki. Nieoczekiwanie okazało się według wynalazku, że obsadzenie jednego jedynego położenia-orto względem grupy guanidynowej podstawnikami: metyl, etyl, Cl lub metoksyl prowadzi w porównaniu z grupą aminową do zupełnie nieoczekiwanego przez specjalistę polepszenia inhibitowania. W obliczu braku jakichkolwiek odnośnych wskazówek w opisie EP nie można było oczekiwać, że związki według wynalazku mogłyby wykazywać tak wysoką skuteczność. Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej. Nadto substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzeniom z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć. Te substancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych. Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia wynikają dalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacjach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedokrwieniach układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego. Ponadto, związki te można też stosować jako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadają się do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera-na+/h+ np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach. Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120,41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang i J. Pouysségur w Mol. Pharmacol. 44, (1993). Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, małpy lub świnie. Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków. Symbol R1oznacza korzystnie metyl lub chlor. Symbole R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają korzystnie H, grupę metylową lub nitrową. Szczególnie korzystnie jeden z tych obu rodników stanowi grupę metylosulfonylową, na-

4 tomiast drugi z nich korzystnie stanowi wodór. Jeden z obu rodników R2 i R3 zajmuje korzystnie położenie-3 lub -5 w grupie benzoiloguanidynowej. Jeśli jeden z tych rodników oznacza grupę metylosulfonylową, to znajduje się on korzystnie w położeniu-meta. Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i ich soli, który polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i Het mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza Cl, Br, OCH3, OH lub inną reaktywną zestryfikowanągrupę-oh, poddaje się reakcji z guanidyną, i/albo że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli. Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jakich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organic Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu patentowym), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Substraty dla omawianego sposobu postępowania można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1. Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym Q szczególnie korzystnie stanowi Cl lub -O-CH3, poddaje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (Q=OH) na drodze reakcji przekształca się w daną zaktywowaną pochodną i tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, poddaje się reakcji z guanidyną. Metody, w których między operacyjne wyodrębnianie jest zbędne, są przykładowo aktywowaniem za pomocą karbonylodwuimidazolu, dwucykloheksylokarbodwuimidu albo wariantami Mukayamy (Angew. Chem. 91, (1979). Kwasy karboksylowe o wzorze 2 wytwarza się poprzez nukleofilowe podstawienie aromatyczne wyjściowych odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego na drodze reakcji z odpowiednimi kwasami heterocykloboronowymi o wzorze Het-B(OH)2 lub estrami kwasów heterocykloboronowych. Reakcję reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolamego obojętnego rozpuszczalnika organicznego. Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n- lub IIIrz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2- metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony, takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy lub sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadają się wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan lub z nich wytworzone mieszaniny oraz woda. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20 C, a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które same nie zkłócają reakcji. Szczególnie odpowiednie jest jednak stosowanie zasad nieorganicznych, takich jak węglan potasowy albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny. Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorow-

5 cowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy. Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. Przy tym można je razem z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania. Przedmiotem wynalazku jest też preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(pirolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do doustnego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2 lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań. Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin. Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego. Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów. Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności

6 zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne. W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji. Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia. Przykład I. Roztwór 2,54 g guanidyny i 2,41 g 2-metylo-4-(imidazolilo-1)-5- -metylosulfonylo-benzoesanu metylowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 2-metylo- -4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesowego z imidazolem w obecności NaH w N-metylopirolidonie i następnej estryfikacji] miesza się w 20 ml metanolu w ciągu 3 godzin w temperaturze 50 C. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się wodą, wytrącony przy tym produkt surowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymując N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(imidazolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 236 C. Analogicznie drogą reakcji guanidyny: z 2-chloro-4-(imidazolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-chloro-4-(imidazolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 220 C; z 2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 224 C. Przykład II. 4 g N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamidu [otrzymanego według przykładu I] traktuje się w ciągu 1 godziny 1 molowym wodnym roztworem-hcl i następnie liofilizuje. Otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 247 C. Analogicznie na drodze traktowania wodnym roztworem-hcl i następnej liofilizacji: z N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-metyloimidazolilo-1 )-5 -metylosulfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek o tt. 236 C. Przykład III. Roztwór 4,2 g 2-metylo-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanu metylowego [otrzymanego na drodze reakcji 3-hydroksypiperydyny z kwasem 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesowym i następnej estryfikacji] i 3,89 g guanidyny w 20 ml metanolu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 50 C. Po ochłodzeniu dodaje się wodę, a powstały osad oddziela się. Po przekrystalizowaniu z układu aceton/metanol otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metylosulfonylo- -benzamid o tt C. Analogicznie na drodze reakcji guanidyny: z 2-chloro-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-chloro-4-(3-hydroksypiperydynylo-1 )-5-metylosulfonylo- -benzamid o tt. 170 C; z 2-amino-4-(3 -hydroksypiperydynylo-1 )-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-amino-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metylosulfonylo- -benzamid, tt C; z 2-etylo-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(3-hydroksypiperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid, tt C. Przykład IV. 3 g N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzamidu [otrzymanego na drodze reakcji 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoeso- wego z guanidyną] ogrzewa się z 30 ml 4-trójmetylosililoksypirydyny w obecności 3 g K2CO3 w zamkniętej rurze w ciągu 5 godzin w temperaturze 135 C. Po ochłodzeniu zlewa się nadmiar sililopirydyny, a pozostałość rozciera się z eterem etylowym i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie stałą pozostałość rozpuszcza się w metanolu i chromatografuje na żelu krzemion-

7 kowym (układ octan etylu/metanol). Po przekrystalizowaniu z izopropanolu i etanolu otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(1,4-dihydro-4-ketopirydylo-1)-5-metylosulfonylobenzamid o tt C. Przykład V. 2,1g N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(1,4-dihydro-4-ketopirydylo-1)-5- -metylosulfonylo-benzamidu [otrzymanego według przykładu IV] traktuje się w ciągu 1 godziny za pomocą 1-molowego wodnego roztworu-hcl i następnie liofilizuje. Otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(1,4-dihydro-4-ketopirydylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. >270 C. P r z y k ł a d VI. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji guanidyny z 2,3-dwumetylo-4-(imidazolilo-1 )-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym [otrzymanym droga reakcji kwasu 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesowego z 1-trójmetylosililo- -2-metyloimidazolem i następnej estryfikacji] otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2,3-dwumetylo-4-(imidazolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 249 C. Analogicznie na drodze reakcji guanidyny: z 2,3,4-trójmetylo-5-(pirolilo-1)-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2,3,4-trójmetylo-5-(pirolilo-1)-benzamid o tt. 218 C, którego metanosulfonian wykazuje tt C; z 2-metylo-4-(2-metyloimidazolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2-metyloimidazolilo-1 )-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 251 C; z 2-metylo-4-(pirolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(pirolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt C; z 2-amino-4-(piperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-amino-4-(piperydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt C, którego chlorowodorek wykazuje tt C; z 2-metylo-4-(pirolidynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(pirolidynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt C; z 2-metylo-4-(1-metylobenzimidazolilo-2)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(1-metylobenzimidazolilo-2)-5-metylo sulfonylo- -benzamid o tt. 210 C; z 2-metylo-4-(furanylo-2)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(furanylo-2)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt C, którego metanosulfonian wykazuje tt C; z 2-metylo-4-(pirazolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(pirazolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt C; z 2-metylo-3-(pirolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N- -dwuaminometyleno-2-metylo-3-(pirolilo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 216 C; z 2-metylo-4-(imidazolilo-1)-5-nitro-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(imidazolilo-1)-5-nitro-benzamid o tt. 244 C; z 2-metylo-3-(pirolilo-1)-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-3-(pirolilo-1)-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 250 C; Przykład VII. 1,1 g 2-metoksy-4-(4-aminopipeiydynylo-1)-5-metylosulfonylo- -benzoesanu metylowego rozpuszcza się w 15 ml 1-metylopirolidonu i miesza w ciągu 15 minut. Następnie do całości dodaje się 0,9 g chlorku guanidynowego oraz 2,6 ml dwuizopropyloetyloaminy i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metoksy-4-(4-aminopirydynylo-1)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 270 C (dwuchlorowodorek). Analogicznie na drodze reakcji chlorku guanidyny z 2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5- -nitro-benzoesanu metylowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(piperydynylo-1)-5-nitro-benzamid o tt. 174 C.

8 Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych. Przykład VIII. Fiolki do wstrzykiwań Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości ph=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej. Przykład IX. Czopki Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzpenięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej. Przykład X. Roztwór Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1,9,38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość ph=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu. Przykład XI. Maść 500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych. Przykład XII. Tabletki Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej. Przykład XIII. Drażetki Analogicznie do przykładu XII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika. Przykład XIV. Kapsułki Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej. Przykład XV. Ampułki Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.

9

10 Wzór 1 Wzór 2 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.