(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FI03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FI03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO04/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/4164 ( ) A61K 9/12 ( ) (54) Preparat ustno-śluzówkowy i sposób jego wytwarzania (30) Pierwszeństwo: , FI, (73) Uprawniony z patentu: SANTHERA PHARMACEUTICALS (Switzerland)Ltd., Liestal, CH (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 01/06 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/12 (72) Twórca(y) wynalazku: JUHA-MATTI SAVOLA, Turku, FI PÄIVI JUUJÄRVI, Littoinen, FI JUKKA ILKKA, Kuopio, FI (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Leokadia Płotczyk PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu ustno-śluzówkowego, zawierającego jako substancję czynną pochodną podstawionego imidazolu o wzorze (I) w którym Y oznacza -CH 2 - lub -CO-, R 1 oznacza halogen lub hydroksyl, R 2 oznacza H lub halogen i R 3 oznacza H lub niższy alkil, lub jego kwasową sól addycyjną. Wynalazek również dotyczy sposobu wytwarzania rozpatrywanego preparatu ustno-śluzówkowego. Związki o wyżej wspomnianym wzorze (I) są wysoce selektywnymi i długo działającymi antagonistami α 2 -adrenoceptorów. Związki te są szczególnie cenne w leczeniu zaburzeń poznawczych. Związki o wzorze (I) i ich otrzymywanie opisano w publikacji patentowej EP B1. Specyficzne przykłady takich związków stanowią 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol, to znaczy fipamezol i 4-(5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol. Innym antagonistą receptorów α 2 -adrenergicznych jest atipamezol, którego wytwarzanie ujawniono w publikacji WO93/13074 A1. Natomiast publikacja Risto Huupponen i in.: Buccal delivery of an alpha2-adrenergic receptor antagoist, atipamezole, in humans CLIN PHARMACOL THER, vol. 58, 1995, strony omawia podpoliczkowy sposób jego podawania. Pomimo, że związki o wzorze (I) i ich sole wykazują korzystne właściwości, to posiadają one również pewne wady, jeśli przygotowywano je do typowego podawania doustnego, to znaczy, zwykłą drogą podawania wymienionych związków. Problemem jest to, że związki te raczej szybko ulegają rozkładowi w przewodzie pokarmowym lub innych układach ciała przed osiągnięciem krwioobiegu, będącego celem terapeutycznym. To z kolei znacząco zmniejsza działanie badanych związków. Badania toksykologiczne przeprowadzone u psów (patrz przykład 8) sugerowały ponadto, że ważne są rozważania na temat bezpieczeństwa kardiologicznego, natomiast przedłużanie odstępu QT zaobserwowano z wysokimi doustnymi dawkami fipamezolu, jeśli stężenie ogólnoustrojowe fipamezolu doszło do około 2000 ng/ml. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ustno-śluzówkowy preparat, zawierający jako substancję czynną pochodną podstawionego imidazolu o wzorze (I) w którym Y oznacza -CH 2 - lub -CO-, R 1 oznacza halogen lub hydroksyl, R 2 oznacza H lub halogen i R 3 oznacza H lub niższy alkil, lub jego kwasową sól addycyjną, wraz z substancjami pomocniczymi, zwykle stosowanymi w preparatach ustno-śluzówkowych. Korzystnie substancją czynną jest 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol lub jego sól kwasowa, korzystniej chlorowodorek. Korzystnie substancje pomocnicze są wybrane spośród rozpuszczalników, środków konserwujących, środków smakowych i ich mieszanin, korzystniej rozpuszczalnik jest wybrany spośród etanolu, wody i ich mieszaniny. Korzystnie środki konserwujące są wybrane spośród parahydroksybenzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i ich mieszaniny. Korzystnie środek smakowy jest wybrany spośród aspartamu, czarnej porzeczki i ich mieszaniny.

3 PL B1 3 Korzystnie preparat zawiera następujące komponenty: (a) 4-(2-etylo-5-fluoro-indan-2-ylo)-1H- -imidazol lub jego sól kwasową, korzystnie chlorowodorek, (b) etanol i wodę, (c) parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu, i (d) aspartam i czarną porzeczkę. Korzystnie preparat jest w postaci aerozolu, żelu, tabletki podpoliczkowej lub pasty, lub tabletki podjęzykowej, korzystniej preparat jest w postaci aerozolu. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania preparatu według wynalazku obejmujący zmieszanie i rozpuszczenie etanolu (96%), oczyszczonej wody, parahydroksybenzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i aspartamu w temperaturze pokojowej, w temperaturze +15 do +25 C, następnie dodanie i rozpuszczenie 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu i sztucznej substancji smakowej, takiej jak czarna porzeczka A, w temperaturze pokojowej, w +15 do +25 C, ustalenie objętości mieszaniny z oczyszczoną wodą, następnie przesączenie i uzyskanie pożądanego preparatu. Stwierdzono nieoczekiwanie, że problemy szybkiego rozkładu w przewodzie pokarmowym i pogorszenia bezpieczeństwa kardiologicznego związków o wzorze (I) mogą być osłabione dzięki przygotowaniu związków o wzorze (I) w preparatach ustno-śluzówkowych. Takie preparaty są skuteczne i łatwe w stosowaniu. Z tego względu są one korzystne w kategoriach praktycznego podawania pacjentowi. Substancje pomocnicze odpowiednie do stosowania w preparacie według niniejszego wynalazku stanowią adiuwanty, zaróbki, itd. obejmujące rozpuszczalniki, środki konserwujące, środki smakowe, wypełniacze, środki żelujące i polimery przylegające do śluzówki. Korzystnymi rozpuszczalnikami są alkohole, szczególnie etanol, woda i ich mieszaniny. Korzystnymi środkami konserwującymi są parahydroksybenzoesany niższego alkilu, szczególnie parahydroksybenzoesan metylowy i propylowy, i ich mieszaniny. Korzystnymi środkami smakowymi są aspartam, sztuczne środki smakowe, takie jak czarna porzeczka , i ich mieszaniny. W tym kontekście preparat ustno-śluzówkowy oznacza jakikolwiek rodzaj preparatu podawany poprzez śluzówkę ustną. Takie preparaty obejmują np. aerozole, żele, tabletki podpoliczkowe i pasty, tabletki podjęzykowe i podobne. Preparat jest korzystnie w postaci aerozolu. W tym kontekście, termin halogen oznacza F, Cl, Br i I, korzystnie F i Cl i najbardziej korzystnie F. W tym kontekście termin niższy alkil oznacza monorodnikowy rozgałęziony lub nierozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy posiadający od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie 1 do 4 atomów węgla i najkorzystniej 1 lub 2 atomy węgla. W tym kontekście termin kwasowa sól addycyjna oznacza sól addycyjną jakiegokolwiek dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu, korzystnie kwasu solnego. W tym kontekście termin substancja pomocnicza, zwykle stosowana w preparatach ustno-śluzówkowych oznacza jakąkolwiek substancję pomocniczą, znaną specjaliście w tej dziedzinie, nadającą się do zastosowania w preparatach ustno-śluzówkowych. Szczególnie korzystną substancją czynną jest fipamezol (JP-1730, chlorowodorek 4-(2-etylo-5- -fluoroindan-2-ylo)-1h-imidazolu). Preparat zawierający wymienioną korzystną substancję czynną otrzymuje się według wynalazku na drodze zmieszania i rozpuszczenia etanolu (96%), oczyszczonej wody, parahydroksybenzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i aspartamu w temperaturze pokojowej, w +15 do +25 C. Następnie dodaje się i rozpuszcza 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H- -imidazol i sztuczną substancję smakową, taką jak czarna porzeczka A, w temperaturze pokojowej, w +15 do +25 C. Objętość mieszaniny jest ustalona z oczyszczoną wodą, następnie przesączona i uzyskuje się pożądany preparat. Następujące przykłady ilustrują wynalazek, lecz nie są zamierzone jako ograniczające zakres wynalazku. P r z y k ł a d 1 Preparat aerozolowy zawierający chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol) Fipamezol, ustno-śluzówkowy aerozol Składnik Ilość na 1 ml Funkcja Fipamezol 15,0 mg Czynny Parahydroksybenzoesan metylu 1,8 mg Środek konserwujący

4 4 PL B1 cd. tabeli Parahydroksybenzoesan propylu 0,2 mg Środek konserwujący Aspartam 0,5 mg Środek smakowy Sztuczna substancja smakowa* 0,4 mg Środek smakowy Etanol (96%) 0,416 ml Rozpuszczalnik Oczyszczona woda ad 1,0 ml Rozpuszczalnik * Sztuczna substancja smakowa, taka jak czarna porzeczka A, na przykład, lecz nie ograniczona do niej. P r z y k ł a d 2 Preparat aerozolowy, zawierający chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol) Fipamezol, ustno-śluzówkowy aerozol Składnik Ilość na 1 ml Funkcja Fipamezol 161,0 mg Czynny Parahydroksybenzoesan netylu 1,8 mg Środek konserwujący Parahydroksybenzoesan propylu 0,2 mg Środek konserwujący Aspartam 0,5 mg Środek smakowy Sztuczna substancja 0,4 mg Środek smakowy Etanol (96%) 0,416 ml Rozpuszczalnik Oczyszczona woda ad 1,0 ml Rozpuszczalnik * Sztuczna substancja smakowa, taka jak czarna porzeczka A, na przykład, lecz nie ograniczona do niej. P r z y k ł a d 3 Otrzymywanie preparatu aerozolowego zawierającego chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan- -2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol) Zmieszano 416,0 ml etanolu (96%) z 450,0 ml oczyszczonej wody tworząc mieszaninę homogeniczną. Do mieszaniny dodano 1,80 g parahydroksybenzoesanu metylu, 0,20 g parahydroksybenzoesanu propylu i 0,5 g aspartamu i rozpuszczono w temperaturze pokojowej, w +15 do +25 C. Do mieszaniny dodano 15,0 g fipamezolu, 0,4 g środka smakowego czarna porzeczka i rozpuszczono w temperaturze pokojowej, w +15 do +25 C. Objętość mieszaniny ustalono do 1000,0 ml z oczyszczoną wodą. Roztwór przesączono i uzyskano żądany preparat aerozolowy. P r z y k ł a d 4 Otrzymywanie ustno-śluzówkowego preparatu żelowego, zawierającego chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-midazolu (fipamezol). Kompozycja Składnik Ilość/pojedyncza dawka 1 Fipamezol 30 mg 2 Etanol (96%) 250 mg 3 Poloxamer mg 4 Płynny środek smakowy (sztuczny) 0,5 mg 5 Aspartam (środek słodzący) 0,5 mg 6 Oczyszczona woda 519 mg Całość 1000 mg

5 PL B1 5 Sposób otrzymywania Zmieszano fipamezol (1) i etanol (96%) (2) i rozpuszczono tworząc roztwór A. Zmieszano oczyszczoną wodę (6), poloxamer 407 (3), płynny środek smakowy (4), i aspartam (5) i rozpuszczono tworząc roztwór B. Roztwór A i roztwór B ochłodzono do około +5 C, i zmieszano razem tworząc roztwór homogeniczny. Uzyskano ustno-śluzówkowy preparat żelowy. P r z y k ł a d 5 Otrzymywanie tabletek podpoliczkowych, zawierających chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol) 30 mg Kompozycja Składnik Ilość/pojedyncza dawka 1 Fipamezol 30 mg 2 Karbomer 934P 12,35 mg 3 Hydroksypropylometylo-celuloza 49,4 mg 4 Środek smakowy (sztuczny) 4 mg 5 Aspartam (środek słodzący) 4 mg 6 Stearynian magnezu 0,25 mg Całość 100 mg Sposób otrzymywania Zmieszano fipamezol (1), karbomer 934P (2), hydroksy-propylometylocelulozę (3), środek smakowy (4), aspartam (5) i stearynian magnezu (6) tworząc homogeniczną mieszaninę. Mieszaninę sprasowano do tabletek odpowiedniej wielkości. Uzyskano tabletki podpoliczkowe. P r z y k ł a d 6 Otrzymywanie preparatu tabletkowego podjęzykowego, zawierającego chlorowodorek 4-(2-etylo- -5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol) 30 mg. Kompozycja Składnik Ilość/pojedyncza dawka 1 Fipamezol 30 mg 2 Monowodzian laktozy 30 mg 3 Powidon 2,4 mg 4 Celuloza mikrokrystaliczna 10,8 mg 5 Środek smakowy 3,2 mg 6 Aspartam (środek słodzący) 3,2 mg 7 Stearynian magnezu 0,4 mg Całość 80 mg Sposób otrzymywania Fipamezol (1), monowodzian laktozy (2), środek smakowy (5) i aspartam (6) zmieszano tworząc homogeniczną mieszaninę. Mieszaninę poddano granulacji z 10% wodnym roztworem powidonu (3). Granulki są wytwarzane w mieszalniku albo o wysokim albo o niskim stopniu ścinania. Granulowaną mieszanię pozostawia się do wysuszenia. Suchą granulowaną mieszaninę przepuszcza się przez sito, celem uzyskania granulatu o ruchu swobodnym. Celulozę mikrokrystaliczną (4) i stearynian magnezu (7) zmieszano z granulatem. Finalną mieszankę sprasowano do tabletek o odpowiedniej wielkości. Uzyskano tabletki podjęzykowe. P r z y k ł a d 7 Badanie porównawcze dostępności biologicznej fipamezolu Poziomy fipamezolu badano u zdrowych ochotników płci męskiej po doustnym podaniu leku w postaci roztworu. Próbki krwi do oceny farmakokinetycznej zbierano przez 24 godziny po podaniu

6 6 PL B1 leku. Stężenie fipamezolu w osoczu zmierzono za pomocą HPLC-MS/MS, i obliczono parametry farmakokinetyczne. Farmakokinetykę fipamezolu oszacowano stosując program farmakokinetyczny TopFit 2,0. Wartości C max i t max odczytano z krzywych stężenia względem czasu, i czasy pół-trwania fazy pozornej eliminacji z terminalnej części półlogarytmicznej krzywej stężenia względem czasu (patrz fig. 1). Wartości AUC obliczono zarówno do nieskończoności, jak i do czasu ostatniej zbiórki z dającym się policzyć stężeniem fipamezolu. Wyniki przedstawiono w tabeli mg dawkowanie T a b e l a 1 Średnie (SD) parametry farmakokinetyczne fipamezolu na poziomie dawki 30 mg. Wartości t max podano jako medianę i przedział C max (ng/ml) t max (h)a t- 1/2el (h) AUC 0-inf (ng*h/ml) Doustnie 1,59 (0,38) 1,0 (0,75-2,0) 3,10 (2,23) 7,65 (2,99) Ustno-śluzówkowa tabletka Ustno-śluzówkowy spray 31,74 (13,50) 0,85 (0,43) 3,10 (1,00) 115,6 (41,10) 49,2 (11,0) 0,7 (0,5-1,0) 2,10 (0,20) 157,1 (24,7) C max, maksymalne stężenie leku w osoczu; t max, czas maksymalnego stężenia leku w osoczu; t- 1/2el, czas półtrwania fazy pozornej eliminacji; AUC 0-inf, obszar pod krzywą stężenie leku w osoczu względem czasu, od czasu 0 do nieskończoności. Wykres, w skali półlogarytmicznej, średniego stężenia w osoczu i czasu po podaniu pojedynczej dawki 30 mg fipamezolu doustnie, jako aerozolu ustno-śluzówkowego i tabletki ustno-śluzówkowej, przedstawiono na fig. 1. P r z y k ł a d 8 Bezpieczeństwo kardiologiczne Bezpieczeństwo kardiologiczne badano u psów w 30-dniowym badaniu toksykologicznym stosując dawkowanie doustne i badaniu toksykologicznym stosując dawkowanie do jamy ustnej. W 30-dniowym badaniu toksykologicznym fipamezol piodawano doustnie psom w dawkach 1, 5, 10 i 15 mg/kg/dzień przez 30 dni, prowadząc do maksymalnych ogólnoustrojowych stężeń fipamezolu odpowiednio około 200, 1000, 2000 i 3300 ng/ml. Te wyniki in vivo u psów sugerowały, że przedłużanie QT zaobserwowano, jeśli stężenie ogólnoustrojowe fipamezolu osiągnęło około 2000 ng/ml. W innym badaniu toksykologicznym czterem psom rodzaju męskiego podawano fipamezol w aerozolu do jamy ustnej w dawkach 1, 5 i 10 mg/kg w kolejnych trybach dawkowania, z 5 o 15 dni pomiędzy dawkami. Ciśnienie krwi (skurczowe, rozkurczowe i średnie), tętno i ECG sprawdzano przed i po 12 godzinach po dawkowaniu. W 30 minut po dawkowaniu 5 i 10 mg/kg zaobserwowano znaczne przejściowe wzrosty w absolutnych wartościach dla ciśnienia krwi i tętna. Nie było dostrzegalnych zmian w badaniu EKG (P fali amplituda, P fali czas trwania, odstęp P-Q, odstęp QRS lub odstęp Q-T [Q-Tcv, QTc]) po podaniu różnej wielkości dawek fipamezolu. Jeszcze inne badanie toksykologiczne u psów, którym podawano podpoliczkowe fipamezol w dawkach 1, 5 i 10 mg/kg/dzień przez 4 tygodnie nie wykazało dostrzegalnych zmian w EKG. Maksymalne stężenia ogólnoustrojowe fipamezolu po podaniu dawki pierwszego dnia tego badania wynosiło około 800, 2000 i 3300 ng/ml.

7 PL B1 7 Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat ustno-śluzówkowy, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną podstawionego imidazolu o wzorze (I) w którym Y oznacza -CH 2 - lub -CO-, R 1 oznacza halogen lub hydroksyl, R 2 oznacza H lub halogen i R 3 oznacza H lub niższy alkil, lub jego kwasowa sól addycyjna, wraz z substancjami dodatkowymi, zwykle stosowanymi w preparatach ustno-śluzówkowych. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że substancją czynną jest 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-midazol lub jego sól kwasowa, korzystnie chlorowodorek. 3. Preparat według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że substancje dodatkowe są wybrane spośród rozpuszczalników, środków konserwujących, środków smakowych i ich mieszanin. 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik jest wybrany spośród etanolu, wody i ich mieszaniny. 5. Preparat według zastrz. 3 lub 4, znamienny tym, że środki konserwujące są wybrane spośród parahydroksy-benzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i ich mieszaniny. 6. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 3 do 5, znamienny tym, że środek smakowy jest wybrany spośród aspartamu, czarnej porzeczki i ich mieszaniny. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera następujące komponenty: (a) 4-(2-etylo- -5-fluoro-indan-2-ylo)-1H-imidazol lub jego sól kwasowa, korzystnie chlorowodorek, (b) etanol i woda, (c) parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu, i (d) aspartam i czarna porzeczka. 8. Preparat według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że preparat jest w postaci aerozolu, żelu, przylegającej do śluzówki jamy ustnej tabletki lub pasty, lub tabletki podjęzykowej. 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że preparat jest w postaci aerozolu. 10. Sposób wytwarzania preparatu według zastrz. 7, znamienny tym, że obejmuje zmieszanie i rozpuszczenie etanolu (96%), oczyszczonej wody, parahydroksybenzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i aspartamu w temperaturze pokojowej, w temperaturze +15 do +25 C, następnie dodanie i rozpuszczenie 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu i sztucznej substancji smakowej, takiej jak czarna porzeczka A, w temperaturze pokojowej, w +15 do +25 C, ustalenie objętości mieszaniny z oczyszczoną wodą, następnie przesączenie i uzyskanie pożądanego preparatu aerozolowego.

8 8 PL B1 Rysunek Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)