(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP01/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP01/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO02/59092 (13) B1 (51) Int.Cl. C07D 403/06 ( ) C07D 209/14 ( ) C07D 209/30 ( ) (54) Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H-indol-7-ilo) [4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo] metanonu i jego soli oraz cyjanoindoloestry i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy będące związkami pośrednimi takiego sposobu (30) Pierwszeństwo: , DE, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 25/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 08/11 (73) Uprawniony z patentu: MERCK PATENT GMBH, Darmstadt, DE (72) Twórca(y) wynalazku: HELÉNE CRASSIER, Weiterstadt, DE UWE ECKERT, Darmstadt, DE HENNING BÖTTCHER, Darmstadt, DE ANDREAS BATHE, Darmstadt, DE STEFFEN EMMERT, Weiterstadt, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Szymon Łukaszyk PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanonu o wzorze I i jego soli oraz cyjanoindoloestry o wzorze V i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy, będące związkami pośrednimi takiego sposobu. Związek (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon i odpowiednie fizjologicznie tolerowane sole wykazują selektywne powinowactwo do receptorów 5-HT 2A. Są one zwłaszcza selektywnymi antagonistami 5-HT 2A. Antagoniści 5-HT 2A wykazują kliniczną aktywność antypsychotyczną przy braku lub przy minimalnych skutkach ubocznych i są odpowiednie jako leki antypsychotyczne wywołujące bardzo niewiele skutków ubocznych. Ponadto, mogą być one stosowane w terapii zaburzeń neurologicznych przypisywanych zaburzeniom procesów przekaźnictwa serotoninergicznego, jak depresja, stany lękowe, napady paniki, nerwica natręctw (ang. obsesive-compulsive disorders - OCD), ból, zaburzenia snu, bezsenność, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmu, jak jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa), bulimia, nałogi, uzależnienie od pewnych substancji wywołujących nałogi, jak LSD i MDMA, zaburzenia układu krążenia, jak różne zaburzenia dusznicowe, syndrom Raynaud'sa, chromanie przestankowe, sercowe lub obwodowe kurcze naczyń, fibromyalgia, arytmia serca i choroby zakrzepowe, ponieważ substancje te inhibitują agregację płytek krwi. W kombinacji z klasycznymi lub nietypowymi neuroleptykami, skutki uboczne wywołane neuroleptykami mogą być tłumione. Dzięki redukcji ciśnienia ocznego, substancje te mogą być również stosowane w terapii jaskry. Substancjami tymi można również tłumić objawy toksyczne wywołane zatruciem, na przykład ergowaliną. Związki te mogą zatem być stosowane jako składniki aktywne leków w medycynie i weterynarii. Mogą być one ponadto stosowane jako półprodukty w wytwarzaniu kolejnych składników aktywnych farmaceutycznie. Ponieważ (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon oraz jego sole są bardzo obiecujące jako leki, ich wytwarzanie cieszy się bardzo dużym zainteresowaniem. Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluoroenetylo)piperazyn-1-ylo]metanonu o wzorze I oraz jego soli, charakteryzujący się tym, że: 1) ester indolowy o wzorze II, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, jest formylowany dając ester formylowy o wzorze III, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, 2) ester formylowy o wzorze III reaguje z hydroksyloaminą dając pochodną oksymu o wzorze IV, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, a następnie 3) oksym o wzorze IV jest przekształcany w cyjanoester indolowy o wzorze V, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, 4) ester o wzorze V zmydla się otrzymując kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy, który 5) reagując z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub jej solą daje związek o wzorze I i opcjonalnie 6) otrzymana zasada o wzorze I jest przekształcana w jedną ze swoich soli pod wpływem kwasu. W korzystnej realizacji sposobu według wynalazku etapy od 1) do 3) przeprowadza się w warunkach in situ jako syntezę jednonaczyniową (ang. one-pot process), analogicznie do Liebscher J. et al., Z. Chem. 1983, 23, , bez wyizolowania półproduktów. Sposób jednonaczyniowy daje lepsze wydajności w porównaniu z syntezami etapowymi. Grupa alkilowa podstawnika R może zawierać 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla i oznacza na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl lub tert-butyl, ponadto również pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl. Podstawnik R we wzorach II do V oznacza korzystnie etyl. Etap 1 Indoloestry o wzorze II są dostępne na rynku lub mogą być otrzymane znanymi metodami syntezy. Można je otrzymać, na przykład, wychodząc z kwasu 3-metylo-2-nitrobenzoesowego, który jest dostępny na rynku, za pomocą następujących reakcji: (1) estryfikacji kwasu 3-metylo-2-nitrobenzoesowego, (2) reakcji z acetalem N,N-dimetyloformamidu otrzymując 3-(2-dimetyloaminowinylo)-2-nitrobenzoesan oraz (3) reakcji zamknięcia pierścienia katalizowanej palladem dla otrzymania estru indolowego o wzorze II.

3 PL B1 3 Odpowiednimi acetalami N,N-dimetyloformamidu są, na przykład, bis[2-(trimetylosililo)etylo]acetal N,N-dimetyloformamidu, dibenzyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dibutyloacetal N,N-dimetyloformamidu, di-tert-butyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dietyloacetal N,N-dimetyloformamidu, diizopropyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dimetyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dineopentyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dipropyloacetal N,N-dimetyloformamidu i etylenoacetal N,N-dimetyloformamidu. Reakcja katalizowania palladem zachodzi analogicznie do sposobu Leimgruber-Batcho [Clark R. D. et al., Heterocycles 1984, 22, , Batcho D. et al., Organic Synthesis, 1985, 63, ]. Odpowiednimi indoloestrami o wzorze II są na przykład 1H-indolo-7-karboksylan metylu, 1H-indolo-7-karboksylan etylu, 1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu. Wybrane warunki otrzymywania związków o wzorze II są znane z literatury. Do otrzymywania związków o wzorze II można również zastosować inne sposoby znane z literatury, których nie opisano tu szczegółowo (lit: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Formylowanie związku o wzorze II do utworzenia estru formylowego o wzorze III, w którym R ma jedno ze znaczeń podanych wyżej, zachodzi analogicznie do sposobu Vilsmeyer-Haack [Jutz C. et al., Iminium Salts in Organic Chemistry Part I, New York, John Wiley & Sons Inc., 1976, ss. 234 ff, ss. 237 ff]. Reakcję można prowadzić w aprotycznym polarnym rozpuszczalniku i w temperaturach reakcji pomiędzy 0 C i 50 C i z ogrzewaniem od 100 C do 130 C. Możliwe do zastosowania rozpuszczalniki to dimetyloformamid (DMF) i mieszaniny DMF z aromatycznymi węglowodorami, takimi jak benzen, toluen lub ksylen, lub z amidami, takimi jak N-metylopirolidon (NMP). Formylowanie może też zachodzić w DMF w obecności POCI 3. Odpowiednimi formyloindoloestrami o wzorze III są na przykład 7-metoksykarbonylo-3-indolokarboksyaldehyd, 7-etoksykarbonylo-3-indolokarboksyaldehyd, 7-tert-butoksykarbonylo-3-indolokarboksyaldehyd i 7-benzyloksykarbonylo-3-indolokarboksyaldehyd. Etap 2 Oksymowanie związków o wzorze III, jak opisano powyżej, zachodzi w standardowych warunkach (lit.: Kurtz P., Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Methods of Organic Chemistry], Tom VIII, Georg-Thieme-Verlag. Stuttgart). Oksymowanie może zachodzić w polarnych aprotycznych rozpuszczalnikach, takich jak DMF, benzen, toluen, ksylen lub NMP, w temperaturach pomiędzy 0 C i 50 C, szczególnie w temperaturze pokojowej. Etap 3 Otrzymywanie cyjanoindoloestrów o wzorze V, jak opisano powyżej, zachodzi pod wpływem kwasu. Odpowiednimi kwasami są, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, lub kwasy organiczne, jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy. Reakcję można prowadzić w wysokowrzących rozpuszczalnikach aprotycznych, takich jak DMF lub NMP, lub ich mieszaninach z rozpuszczalnikami aprotycznymi, w temperaturach pomiędzy 20 C i 100 C, szczególnie w 50 C. Wykorzystywane w tym etapie związki o wzorze IV mogą występować w dwóch postaciach izomerycznych, związków o wzorach IVa i IVb. Wzór ogólny IV obejmuje indywidualne izomery o wzorach IVa i IVb, jak również ich mieszaniny, w których R ma jedno ze znaczeń opisanych powyżej. Przykładowymi związkami o wzorze IV w sposobie według wynalazku są: 3-hydroksyimino-1H-indolo-7-karboksylan metylu, 3-hydroksyimino-1H-indolo-7-karboksylan etylu, 3-hydroksyimino-1H-in-dolo-7-karboksylan tert-butylu, wraz z ich formami i mieszaninami Z i E; w tym takie, jak na przykład: (Z)-3-hydroksyimino-1H-indolo-7-karboksylan etylu, (E)-3-hydroksyimino-1 H-indolo-7-karboksylan etylu. Sól związków o wzorze IV można otrzymać sposobami analogicznymi do sposobu otrzymywania związków o wzorze I. Etap 4 Zmydlanie związków o wzorze V dla otrzymania kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego zachodzi w standardowych warunkach (lit.: Houben-Weyl. Methoden der Organ. Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).

4 4 PL B1 Zmydlanie można przykładowo zrealizować za pomocą KOH w metanolu w temperaturze pokojowej. Alternatywnie, do zmydlania chemicznego, rozszczepianie estrów można również prowadzić enzymatycznie z dodatkiem esterazy. Odpowiednimi esterazami są, na przykład, esteraza Bacillus sp., esteraza Bacillus stearothermophilus, esteraza Candida lipolytica, esteraza Mucor miehei, esteraza końskiej wątroby, esteraza Saccaromyces cerevisiae, esteraza wątroby wieprzowej, esteraza Thermoanaerobium brockii i izoenzym 1 esterazy wątroby wieprzowej. Esterazy mogą być również stosowane w postaci unieruchomionej na nośniku. Dostępne esterazy unieruchomione na nośniku to na przykład esteraza wątroby wieprzowej (pig's liver esterase - PLE) unieruchomiona na Eupergit C lub na perełkach oksirano-akrylowych (polimeryzacja perełkowo/suspensyjna). Reakcje enzymatyczne można prowadzić na przykład w wodnych układach buforowych, ale mogą być również obecne inne rozpuszczalniki, szczególnie alkohole, takie jak etanol. Zamiast kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego, możliwe jest zastosowanie pochodnych tego kwasu na przykład preaktywowanego kwasu karboksylowego lub odpowiedniego halogenku kwasu karboksylowego, symetrycznego, lub mieszanego bezwodnika, lub aktywnego estru kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego. Rodniki tego typu do aktywacji grupy karboksylowej w typowych reakcjach acylowania opisano w literaturze (na przykład w klasycznych podręcznikach, jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag. Stuttgart). Aktywowane estry można tworzyć in situ, na przykład przez dodanie HOBt lub N-hydroksysukcynoimidu. Cyjanoester indolowy o wzorze V może również reagować bezpośrednio, bez wstępnego zmydlania do kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub odpowiednią solą w wyniku chemicznej lub biochemicznej aminolizy. Chemiczną aminolizę można przeprowadzić, na przykład, sposobem Menger F. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, Biochemiczną aminolizę można przeprowadzić, na przykład, poprzez reakcję związku o wzorze V z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub jedną z odpowiednich soli w obecności lipazy lub przeciwciała. Biochemiczną aminolizę można przeprowadzić, na przykład, sposobem Gotor V. et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, Etap 5 Związek 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyna oraz jego sole są znane i mogą być otrzymane tradycyjnymi sposobami, które są znane w tej dziedzinie. Sposób otrzymywania przedstawiony jest na przykład w opisie patentowym DE nr W korzystnej realizacji sposobu według wynalazku 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyna jest stosowana w etapie 5) w postaci dichlorowodorku. Reakcja kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub jedną z jej soli, szczególnie z dichlorowodorkiem 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyny zachodzi sposobami znanymi z literatury dla acylowania amin [Houben-Weyl, l.c, tom 15/11, strony 1 do 806 (1974)]. Możliwe jest jednak przeprowadzenie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są węglowodory, jak benzen, toluen i ksylen; ketony, jak aceton i butanon; alkohole, jak metanol, etanol, izopropanol i n-butanol; etery, jak tetrahydrofuran (THF) i dioksan; amidy, jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle, jak acetonitryl, jeśli właściwe również mieszaniny tych rozpuszczalników lub mieszaniny z wodą. Dodatek substancji wiążących kwasy, na przykład wodorotlenków, węglanów lub biwęglanów metali alkalicznych, lub metali ziem alkalicznych, lub innych soli słabych kwasów metali alkalicznych, lub metali ziem alkalicznych, takich jak na przykład potas, sód lub wapń, lub dodatek zasady organicznej jak trietyloamina, dimetyloanilina, pirydyna lub chinolina, lub nadmiar pochodnych piperazyny poprawia przebieg reakcji. W zależności od warunków reakcji, temperatury reakcji wynoszą pomiędzy około 0 a 150 C, normalnie pomiędzy 20 a 130 C. Etap 6 Otrzymana zasada o wzorze I może być przekształcona za pomocą kwasu w odpowiednią kwaśną sól addycyjną. Do takiej reakcji wykorzystywane są przede wszystkim takie kwasy, które tworzą fizjologicznie tolerowane sole. Do reakcji mogą być stosowane kwasy nieorganiczne, jak na przykład kwas siarkowy, halogenowodory, jak kwas solny lub bromowodór, kwasy fosforowe, jak ortofosforowy, kwas azotowy, kwas amidosulfonowy, dalej ponadto kwasy organiczne, szczególnie alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne mono- lub wielozasadowe kwasy karboksylo-

5 PL B1 5 we, sulfonowe lub siarkowe, na przykład mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 2-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- i -disulfonowy lub laurylosiarkowy. W korzystnej realizacji sposobu według wynalazku, zasada (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4- -fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon jest przekształcana w swój chlorowodorek. Tworzenie soli zachodzi w mieszaninie rozpuszczalników aceton/woda w stosunku pomiędzy 5:1 i 4:1 przez wytrącenie za pomocą kwasu solnego (37%). Uzyskuje się chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4- -fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanonu. Istotą wynalazku są także, stanowiące cenne związki pośrednie w sposobie według wynalazku, cyjanoindoloestry o wzorze V, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Przykładowe związki o wzorze V mogą stanowić: 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylan metylu, 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylan etylu, 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu oraz jego sole. Sól związków o wzorze V można otrzymać sposobami analogicznymi do sposobu opisanego powyżej dla związków o wzorze I. Istotą wynalazku jest także związek kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy otrzymywany w etapie 4 sposobu według wynalazku. Alternatywnie, kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy można również otrzymać w wyniku halogenowania indoloestru o wzorze II, jak opisano powyżej tworząc związek o wzorze VI, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla lub aryloalkil oraz Hal oznacza Cl, Br lub I, a następnie poprzez cyjanowanie. Halogenowanie związków o wzorze II, jak opisano powyżej, przeprowadza się w warunkach standardowych (lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) lub analogicznie do Heterocycles, 1986, 24, , ibid. 1989, 29,1663-7; J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, ; J. Org. Chem. 1993, 58, , lub J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, Bromowanie lub jodowanie w 3-pozycji indolu można przeprowadzać analogicznie, jak opisano w Bocchi et al., Synthesis 1982, Przykładami odpowiednich rozpuszczalników do reakcji halogenowania są węglowodory, jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, jak dichlorometan i chloroform; ketony, jak aceton i butanon; alkohole, jak metanol, etanol, izopropanol i n-butanol; etery, jak tetrahydrofuran (THF) i dioksan; amidy, jak dimetyloformamid (DMF) i N-metylopirolidon; nitryle, jak acetonitryl i właściwe mieszaniny tych rozpuszczalników. Związkami otrzymanymi w wyniku halogenowania są, na przykład, 3-chloro-1H-indolo-7- -karboksylan metylu, 3-bromo-1 H-indolo-7-karboksylan metylu, 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan metylu, 3-chloro-1H-indolo-7-karboksylan etylu, 3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan etylu, 3-jodo-1H-indolo- -7-karboksylan etylu, 3-chloro-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu, 3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu, 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu, 3-chloro-1H-indolo-7-karboksylan benzylu, 3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan benzylu i 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan benzylu. Podstawienie grupy halogenowej związków o wzorze VI przez grupę cyjanową zachodzi sposobem analogicznym do Cassar L. et al., Adv. Chem. Ser. 1974, 132, , z katalizą niklową lub analogicznie do sposobu Sakamoto T. et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans , 16, lub Chatani N. et al., J. Org. Chem. 1986, 51, z katalizą palladową. Grupę cyjanową można przykładowo wprowadzić w reakcji katalizowanej palladem. Do otrzymania kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego według wynalazku można wykorzystać następujące związki o wzorze VI: 3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan metylu, 3-bromo-1H-in-dolo-7-karboksylan etylu, 3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu oraz 3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan benzylu, 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan metylu, 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan etylu,

6 6 PL B1 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu oraz 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan benzylu, oraz jego sole. Sól związków o wzorze VI można otrzymać sposobami opisanymi powyżej dla związków o wzorze I. Tak więc, związki o wzorze VI mogą być w pewien sposób traktowane również jako związki pośrednie w syntezie (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyno-1-ylo]metanonu oraz jego soli, jak opisano powyżej. Bez wchodzenia w dalsze szczegóły, zakłada się, że znawca techniki będzie w stanie wykorzystać informacje zawarte w niniejszym opisie w najszerszym zakresie. Korzystne realizacje należy zatem uważać za przykładowe, w żadnym przypadku nie stanowiące ograniczenia. Powyżej i poniżej, wszystkie temperatury podano w C. W poniższych przykładach obróbka w zwykły sposób oznacza: jeśli właściwe, dodaje się wodę, mieszaninę kontroluje się, jeśli właściwe, w zależności od budowy produktu końcowego, aby ph zawierało się pomiędzy 2 i 10, mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu lub dichlorometanem, oddziela się fenyl, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje, produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację. P r z y k ł a d formyloindolo-7-karboksylan metylu 2,9 ml tlenochlorku fosforu dodaje się powoli do 7 ml N,N-dimetyloformamidu w atmosferze azotu (roztwór do formylowania). 5 g (0,029 mol) indolo-7-karboksylanu metylu rozpuszcza się w 7 ml DMF i dodaje się powoli do roztworu do formylowania, przy czym temperatura nie wzrasta powyżej 30 C. Następnie, mieszaninę ogrzewa się do 100 C przez godzinę. Po schłodzeniu, mieszaninę przelewa się do wody i neutralizuje za pomocą roztworu wodorotlenku sodu, a wytrącone kryształy odfiltrowuje się pod próżnią, temperatura topnienia 154 C. Wydajność 5,3 g (89,9% teoretycznej ilości) (hydroksyiminometylo)indolo-7-karboksylan metylu 5 g 3-formyloindolo-7-karboksylanu metylu (0,024 mol) dodaje się do roztworu 0,03 mol chlorowodorku hydroksyloamoniowego w dimetyloformamidzie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 125 C przez godzinę i poddaje się zwykłej obróbce, otrzymując 5,1 g 3-(hydroksyiminometylo)indolo-7-karboksylanu metylu cyjanoindolo-7-karboksylan metylu 5 g 3-(hydroksyiminometylo)indolo-7-karboksylanu metylu zawiesza się w 20 ml toluenu, dodaje się 1 ml chlorku sulfonylu i całość utrzymuje się pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Odparowanie i ekstrakcja octanem etylu dają 4,5 g cyjanoindolo-7-karboksylanu metylu, temp. top. 212 C kwas 3-cyjanoindolo-7-karboksylowy 4,5 g (0,022 mol) cyjanoindolo-7-karboksylanu metylu zawiesza się w 100 ml metanolu i roztwór 30 ml wodorotlenku sodu (w = 32%) w 30 ml wody dodaje się w temperaturze pokojowej. W wyniku mieszania przez noc otrzymuje się klarowny roztwór, odfiltrowuje się i odparowuje. Do pozostałości dodaje się wodę do utworzenia klarownego roztworu i mieszaninę zakwasza się do ph = 2 za pomocą stężonego kwasu solnego chłodząc lodem. Białe kryształy odfiltrowuje się pod próżnią i suszy się przez 2 godziny pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4 g kwasu 3-cyjanoindolo-7-karboksylowego (97,7% teoretycznej ilości); temperatura topnienia 317,5-318,5 C {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitryl 5 g (0,027 mol) kwasu 3-cyjanoindolo-7-karboksylowego rozpuszcza się w 40 ml gorącego N-metylopirolidonu, roztwór schładza się do 40 C i dodaje się 7,6 g (0,027 mol) N,N-karbonylodiimidazolu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez kolejną godzinę. Zawiesinę dichlorowodorku 1-(2-(4-fluorofenylo)etylo)piperazyny w 40 ml N-metylopirolidonu wlewa się stopniowo. Po 5 minutach tworzy się klarowny roztwór i wytrącają się białe kryształy. Całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Kryształy odfiltrowuje się pod próżnią, przemywa się i suszy, otrzymując 5 g 7-{4- -[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitrylu w postaci wolnej zasady o temperaturze topnienia 192,0-193,5 C. Nazwy chemiczne 7-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitryl i (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon są synonimami chlorowodorek 7-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitrylu 2,1 g wolnej zasady otrzymanej zgodnie z 1,5 ogrzewa się w 50 ml acetonu i dodaje się wodę do utworzenia klarownego roztworu. Mieszaninę 0,6 ml kwasu solnego (w = 37%) i 1,2 ml acetonu

7 PL B1 7 miesza się. Całość stopniowo odparowuje się do połowy objętości na wyparce obrotowej. Wytrącony chlorowodorek odfiltrowuje się pod próżnią, przemywa się acetonem i eterem dietylowym i suszy się, otrzymując 1,6 g chlorowodorku 7-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitrilu (69% teoretycznej ilości), zakres rozpadu C. P r z y k ł a d cyjanoindolo-7-karboksylan metylu 9,1 g chlorku fosforylu dodaje się do 30 ml dimetyloformamidu chłodząc lodem w temperaturze reakcji C. Roztwór 8 g indolo-7-karboksylanu metylu w dimetyloformamidzie wkrapla się, podczas gdy temperatura wzrasta do 40 C. Po godzinie w 125 C gorący roztwór wkrapla się do roztworu 6,3 g chlorku hydroksyloamoniowego w 40 ml dimetyloformamidu i całość miesza się w 120 C przez kolejne 15 minut. Mieszaninę przelewa się do wody, ekstrahuje się octanem etylu, filtruje się przez obojętny tlenek glinu i odparowuje się, otrzymując 4,5 g 3-cyjanoindolo-7-karboksylanu metylu o temperaturze topnienia ,5 C (48,9% teoretycznej ilości). Kolejną reakcję prowadzi się analogicznie do przykładu 1.4. do 1.6. P r z y k ł a d bromoindolo-7-karboksylan etylu 12 g nadbromku bromowodorku pirydyny dodaje się do roztworu 5 g indolo-7-karboksylanu etylu w 50 g pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do C i miesza do zakończenia konwersji (od około 3 do 10 godzin). W wyniku zwykłej obróbki otrzymuje się 3-bromoindolo-7-karboksylan etylu kwas 3-cyjanoindolo-7-karboksylowy 7 g 3-bromoindolo-7-karboksylanu etylu rozpuszcza się w 70 g NMP i dodaje się 4 g CuCN. Mieszaninę ogrzewa się do C mieszając. Po 3 godzinach, mieszaninę poddaje się zwykłej obróbce, otrzymując kwas 3-cyjanoindolo-7-karboksylowy. Następnie, analogicznie jak w przykładach 1.5. do 1.6, prowadzi się reakcję kwasu 3-cyjanoindolo-7-karboksylowego. Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanonu o wzorze I oraz jego soli, znamienny tym, że: 1) ester indolowy o wzorze II, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, jest formylowany dając ester formylowy o wzorze III, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, 2) ester formylowy o wzorze III reaguje z hydroksyloaminą dając pochodną oksymu o wzorze IV, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, a następnie 3) oksym o wzorze IV jest przekształcany w cyjanoester indolowy o wzorze V, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, 4) ester o wzorze V zmydla się otrzymując kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy, który 5) reagując z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub jej solą daje związek o wzorze I i opcjonalnie 6) otrzymana zasada o wzorze I jest przekształcana w jedną ze swoich soli pod wpływem kwasu. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etapy od 1) do 3) przeprowadza się jako syntezę jednonaczyniową. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza etyl. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyna jest stosowana w etapie 5) w postaci dichlorowodorku. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że zasada (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon jest przekształcana w swój chlorowodorek. 6. Cyjanoindoloestry o wzorze V, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. 7. Kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy.

8 8 PL B1 Rysunki

9 PL B1 9

10 10 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)