(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21 ) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/DE97/02456 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO98/18482, PCT Gazette nr 18/98 (13) B1 (51) IntCl7: A61K 38/09 (54) Zastosowanie antagonistów LH-RH (30) Pierwszeństwo: ,DE, (73) Uprawniony z patentu: ZENTARIS GmbH, Frankfurt nad Menem, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 24/99 (72) Twórcy wynalazku: Jürgen Engel, Alzenau, DE Klaus Diedrich, Groβ-Sarau, DE Ricardo Felberbaum, Lübeck, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/05 (74) Pełnomocnik: Rokicki Bogdan, Kancelaria Prawnicza, Kancelaria Patentowa (57) 1. Zastosowanie antagonistów LH-RH do wytwarzania środków diagnostycznych poprawiających skuteczność histeroskopii. 5. Zastosowanie antagonistów LH-RH, zwłaszcza cetroreliksu, do wytwarzania środków diagnostycznych poprawiających skuteczność histeroskopii w połączeniu z prowadzonym następnie leczeniem endometriozy, odwarstwieniem śluzówki macicy, albo w przypadku rozrostu śluzówki macicy. PL B1

2 Zastosowanie antagonistów LH-RH Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie antagonistów LH-RH do wytwarzania środków diagnostycznych poprawiających skuteczność histeroskopii. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako antagonistę LH-RH stosuje się cetroreliks. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że antagonistę LH-RH, zwłaszcza cetroreliks, podaje się w pojedynczej dawce 0,1-2 mg/kg wagi ciała, przed histeroskopią i/lub w celu przygotowania do operacji. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że antagonistę LH-RH, zwłaszcza cetroreliks, podaje się w powtarzalnych dawkach 0,01-0,5 mg/kg wagi ciała, korzystnie w ciągu 1-14 dni, przed histeroskopią i/lub w celu przygotowania do operacji. 5. Zastosowanie antagonistów LH-RH, zwłaszcza cetroreliksu, do wytwarzania środków diagnostycznych poprawiających skuteczność histeroskopii w połączeniu z prowadzonym następnie leczeniem endometriozy, odwarstwieniem śluzówki macicy, albo w przypadku rozrostu śluzówki macicy. * * * Wynalazek dotyczy zastosowania antagonistów LH-RH do wytwarzania środków diagnostycznych poprawiających skuteczność histeroskopii. Histeroskopią stanowi endoskopowe wziernikowanie jamy macicy za pom ocą specjalnego endoskopu (histeroskopu). Histeroskopią stanowi podstawową metodę diagnostyczną w ocenie różnych chorób macicy, np. mięśniaków i rozrostu śluzówki macicy. Z Gynaecol.-Endoscopy 4:4, , 1995, znane jest zastosowanie analogów GnRH, w danym przypadku triptoreliny, przed laparoksopowym wycięciem mięśniaka. Ponadto do leczenia rozrostu śluzówki macicy zastosowano agonistę LH-RH, tryptoreliny, w połączeniu z histeroskopowym i diagnostycznym łyżeczkowaniem (Contraception-Fertilite-Sexualite 23, 9, (1995)). Z J. Gynaecol. Surg., 11:2, (1995) znane jest ocenianie wpływu ścieńczania śluzówki macicy za pomocą agonistów Gn-RH (Zoladexu) w odniesieniu do wyników histeroskopowej elektrochirurgicznej resekcji śluzówki macicy. Wyniki uzyskane w połączeniu z leczeniem bezpłodności analogami GnRH znane są z TW. Gynaecol., 6:6, (1993) dzięki czemu [wybranie] objętości mięśniaków gładkich uzyskuje się przed laparoskopowym wycięciem mięśniaka lub resekcją histeroskopową. Dotychczas nie było znane zastosowanie antagonistów LHRH, zwłaszcza cetroreliksu (sztucznie otrzymany hormon blokujący działanie hormonów uwalniających gonadotropinę, znany np. z opisu patentowego EP ), w diagnostyce histeroskopowej lub w przygotowywaniu operacji. Celem wynalazku jest dostarczenie środka do polepszania wyników histeroskopii przeprowadzanej w związku z diagnostyką stanu macicy, zwłaszcza w przypadku rozrostu śluzówki macicy, mięśniaków gładkich lub chorób złośliwych. Wynalazek dodatkowo umożliwia prowadzenie bezinwazyjnej terapii lub operacji bez jakiegokolwiek długiego okresu przygotowań. Może być to połączone z leczeniem wyżej wspomnianych chorób. Cel ten osiąga się dzięki zastosowaniu antagonistów LHRH, zwłaszcza antagonisty LH- RH, cetroreliksu, znanego np. z EP , do przygotowań do histeroskopii w połączeniu z wyżej wspomnianymi zastosowaniami. Zastosowanie antagonistów LH-RH, według wynalazku, do wytwarzania środków diagnostycznych poprawiających skuteczność histeroskopii.

3 Korzystnie, jako antagonistę LH-RH stosuje się cetroreliks. Korzystnie, antagonistę LH-RH, zwłaszcza cetroreliks, podaje się w pojedynczej dawce 0,1-2 mg/kg wagi ciała, przed histeroskopią i/lub w celu przygotowania do operacji. Korzystnie, antagonistę LH-RH, zwłaszcza cetroreliks, podaje się w powtarzalnych dawkach 0,01-0,5 mg/kg wagi ciała, korzystnie w ciągu 1-14 dni, przed histeroskopią i/lub w celu przygotowania do operacji. Zastosowanie antagonistów LH-RH, zwłaszcza cetroreliksu, według wynalazku, do wytwarzania środków diagnostycznych poprawiających skuteczność histeroskopii w połączeniu z prowadzonym następnie leczeniem endometriozy, odwarstwieniem śluzówki macicy, albo w przypadku rozrostu śluzówki macicy. Z uwagi na to, że działanie cetroreliksu rozpoczyna się natychmiast, zastosowanie tego związku jest również szczególnie wskazane w związku z diagnozowaniem i terapią np. krwawienia mięśniaków. Diagnozowanie może dogodnie zmienić się bezpośrednio w terapię, w przypadku zastosowania dawek terapeutycznych. Tak np. mięśniaki gładkie można leczyć zgodnie z następującym sposobem postępowania: Przykład W jednym wykonaniu wynalazku 0,1-2 mg cetroreliksu/kg wagi ciała wstrzykuje się w postaci pojedynczej dawki lub w ilościach 0,01-0,5 mg/kg wagi ciała w okresie 1-14 dni. Powoduje to spadek grubości warstwy śluzówki macicy, co w konsekwencji umożliwia wykonanie skuteczniejszej oceny histeroskopowej i terapię stanów patologicznych. Z uwagi na fakt, że działanie cetroreliksu rozpoczyna się bardzo szybko, podawanie tego związku jest również szczególnie wskazane w przypadku diagnostycznego przygotowania do operacji, np. w przypadku nowotworów sutka, których nie można opóźniać. W poniższej tabeli 1 przedstawiono spadek lub zatrzymanie wzrostu śluzówki macicy, monitorowane u pacjentki z wyjściowymi 112 KB, z poniższymi wyjaśnieniami: Embonian cetroreliksu: wstępne wyniki doświadczeń klinicznych. Leczenie pacjentki ze zwłóknieniem macicy, które operowano. Wstrzykiwanie 60 mg cetroreliksu w dniach 2 i 28 cyklu miesiączkowego. Wielkość śluzówki macicy mierzono za pomocą ultradźwięków i nie stwierdzono jej wzrostu podczas leczenia cetroreliksem. Histeroskopową i laparoskopową resekcję mięśniaka przeprowadzono z łatwością i bez znaczącego ubytku krwi, zaledwie w dwa miesiące od rozpoczęcia terapii cetroreliksem. Z uwagi na to, że grubość warstwy śluzówki macicy zaczyna się zmniejszać natychmiast po wstrzyknięciu cetroreliksu, krótki okres terapii cetroreliksem, od 7 do 14 dni, wystarcza do badań diagnostycznych lub do odwarstwienia śluzówki macicy. Tabela 1 Pacjent Dawka Data Dni leczenia Godzina Śluzówka macicy [mm] E2 pg/ml KB selekcjonowanie plaska/równa ił pierwsze wstrzyknięcie 60 mg embonianu cetroreliksu dzień 0 10: dzień 7 16:40 2 < dzień 14 17:30 płaska/równa dzień Uwagi

4 c.d. tabeli » drugie wstrzyknięcie 60 mg embonianu cetroreliksu dzień 28 18:00 płaska/równa 88 U dzień 42 17:00 płaska/równa 25»ł dzień 55 koniec badań 16:15 płaska/równa dzień operacji 14: laparoskopowe wyłuszczenie mięśniaka, histeroskopowa resekcja mięśniaka Objaśnienie do załączonych figur 1-3. Na fig. 1 pokazano zdjęcie chirurgiczne przed rozpoczęciem histeroskopowego odwarstwiania mięśniaka. Na fig. 2 pokazano zdjęcie chirurgiczne po rozpoczęciem histeroskopowym odwarstwianiu mięśniaka. Na fig. 3 pokazano wyłuszczenie podsurowiczego dna mięśniaka. Podstawowe zalety wynalazku są następujące: - lepsze podstawy diagnostyczne związane z szybkim hamowaniem uwalniania hormonu, a w efekcie szybkim zmniejszeniem objętości śluzówki macicy lub zahamowaniem jej wzrostu, co zapewnia lepszą diagnozę histeroskopową i krótszy okres leczenia w porównaniu ze znanymi metodami; - bardzo dobre tolerowanie z uwagi na nie występowanie wstępnego (gwałtownego) pobudzania. Do konkretnych zalet wstępnego leczenia cetroreliksem należą: - możliwość rozpoczęcia leczenia niezależnie od stanu cyklu miesiączkowego; - krótki czas leczenia, od 7 do 10 dni, co powoduje brak skutków ubocznych oraz brak objawów lub jedynie mało znaczące objawy niedoboru hormonu; - dobre dopasowanie w czasie do badania histeroskopowego. Porównanie ze znanymi terapiami: - agoniści LHRH: wstępnie gwałtowne pobudzanie a) długi czas leczenia (4 tygodnie) b) większa częstotliwość występowania objawów niedoboru hormonu; c) zwiększone krwawienie w ciągu pierwszych kilku dni Gestageny: nieregularne krwawienie - Danazol: a) niezbędne są duże dawki b) długi okres leczenia (4-6 tygodni) c) skutki uboczne: trądzik, nadmierne owłosienie, tycie

5 Figura 2 Figura 3

6 Figura 1 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.