(57) 1. Aryloacetamidy o wzorze 1, w którym Q oznacza (13) B1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12)OPIS PATENTOWY (19)PL (11)173779

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12)OPIS PATENTOWY (19)PL (11) (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (51) IntCl6: C07D 403/06 C07D 207/12 C07D 217/06 ( 5 4 ) Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzania (30) Pierwszeństwo: DE,P (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 01/94 O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 04/98 (73) Uprawniony z patentu: Merck Patent Gesellschaft mit beschrankter Haftung, Darmstadt, DE (72) Twórcy wynalazku: Rudolf Gottschlich, Darmstadt, DE Karl-August Ackermann, Darmstadt, DE Helmut Prücher, Darmstadt, DE Christoph Seyfried, Darmstadt, DE Hartmut Greiner, Darmstadt, DE Gerd Bartoszyk, Darmstadt, DE Frank Mauler, Darmstadt, DE Manfred Stohrer, Darmstadt, DE Andrew Barber, Darmstadt, DE (74) Pełnomocnik: Buczyński Edward, POLSERVICE PL B1 (57) 1. Aryloacetamidy o wzorze 1, w którym Q oznacza rodnik o wzorze R -CH(CH2Z)-NA2-, rodnik o wzorze 4 lub 5, R1 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R1 i R2 razem oznaczają też rodnik o wzorze 7, R oznacza H lub A, R ozracza fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony przez OA, R5 i R6 oznaczają H, A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, B oznacza wiązanie, D oznacza wiązanie lub O, a Z oznacza 1-pirolidynyl mepodstawiony lub 1-pirolidynyl jednokrotnie podstawiony przez OH, OA, 0-C OCH3 lub CH2OH, oraz ich sole. 3. Sposób wytwarzania nowych aryloacetamidów o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, w którym Q ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, grupę acyloksylową, grupę Ar-alkoksylową o 7-11 atomach węgla lub grupę aroiloksylową o 6-10 atomach węgla, a R1, R2 i R3 mają znaczenia podane w zastrz.1, albo że w związku o wzorze 1 według zastrz. 1 rodnik Q3R1,R 2 i /lub R3 przekształca się w inny rodnik Q,R1, R2i t/lub R, albo ze związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, 1/albo że zasadowy związek o wzorze 1 przekształca się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem. Wzór 1 Wzór 3 Wzór 2

2 A ryloacetam idy i sp osób ich w ytw arzania Zastrzeżenia patentowe 1. Aryloacetamidy o wzorze 1, w którym Q oznacza rodnik o wzorze R4-CH(CH2Z)-NA-, rodnik o wzorze 4 lub 5, R1 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R2 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R 1 i R2 razem oznaczają też rodnik o wzorze 7, R oznacza H lub A, R4 oznacza fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony przez OA, R5 i R6 oznaczają H, A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, B oznacza wiązanie, D oznacza wiązanie lub O, a Z oznacza 1-pirolidynyl niepodstawiony lub 1-pirolidynyl jednokrotnie podstawiony przez O H, OA, O - C O C H 3 lub C H 2 O H, oraz ich sole. 2. a) N-metylo-N-[1-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid; b) 2-(2,2-dwufenylopropionylo)-1-(1-pirolidynylometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina; c) N-metylo-N-[(1S)-1-(4-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid; d) N-metylo-N-[(lS)-l-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid; e) N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-hydroksypirolidyno)-etylo]-fluorenokarbonamid Sposób wytwarzania nowych aryloacetamidów o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Q ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, grupę acyloksylową, grupę Ar-alkoksylową o 7-11 atomach węgla lub grupę aroiloksylową o 6-10 atomach węgla, a R1, R2 i R3 mają znaczenia podane w zastrz. 1, albo że w związku o wzorze 1 według zastrz. 1 rodnik Q, R1, R2 i/lub R 3 przekształca się w inny rodnik Q, R1, R2 i/lub R3, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że zasadowy związek o wzorze 1 przekształca się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem. * * * Przedmiotem wynalazku są nowe aryloacetamidy i ich sole oraz sposób ich wytwarzania. Nowe związki obejmuje wzór 1, w którym Q oznacza rodnik R 4- C H ( C H 2 Z ) - N A -, rodnik o wzorze 4 lub 5, R oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R2 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R1 i R 2 razem oznaczają też rodnik o wzorze 7, R oznacza H lub A, R 4 oznacza fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony przez OA, R5 i R6 oznaczają H, A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, B oznacza wiązanie, D oznacza wiązanie lub O, a Z oznacza 1-pirolidynyl niepodstawiony lub 1-pirolidynyl jednokrotnie podstawiony przez O H, O A, O - C O C H 3 lub C H 2 O H. Podobne związki są omówione w opisie DE-A Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Wykazują one działanie przeciwbólowe i antagonizują uwarunkowaną zapalnie nadwrażliwość na ból. Tak działają te związki w próbie "Writhing Test" na myszach lub szczurach (metoda: porównaj Siegmund i współpracownicy, Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), ). Działanie przeciwbólowe

3 można nadto dowieść w próbie "Tail-Flick-Test" na myszach lub szczurach (metodyka: porównaj d'amour i Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79), poza tym w próbie "Hot plate test" (porównaj Schmauss i Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 i tamże cytowana literatura). Szczególnie silne działania można zaobserwować w modelu nadwrażliwości na ból, wywołanej karageniną (porównaj Bartoszyk i Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95). Przy tym te związki nie wykazują lub wykazują tylko nikłą skłonność do uzależniania fizycznego. Ponadto występują działania przeciwzapalne, przeciwastmatyczne, moczopędne, przeciwdrgawkowe, neuroochronne i/lub przeciwkaszlowe, które również można stwierdzić według metod stosowanych do tego celu. Związki te wykazują wysokie powinowactwo odnośnie do właściwości związania z receptorami - Kappa. Nadają się one nadto do zabezpieczenia przed i do leczenia obrzęków mózgu i stanów niedostatecznego zasilania ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza stanów hipoksji. Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i weterynarii. Dalej nadają się one jako produkty pośrednie do wytwarzania innych związków o cennych właściwościach. W stanowiących przedmiot wynalazku związkach o wzorze 1 i ich solach symbol A oznacza alkil o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla, zwłaszcza metyl lub etyl, ale także propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.-butyl, III-rz.-butyl. Odpowiednio do tego symbol OA korzystnie oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, nadto grupę propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, II-rz.-butoksylową lub III-rz.-butoksylową, a symbol NA- oznacza np. grupę N-metylową. Każdy z symboli R 1 i R2 niezależnie od siebie oznacza szczególnie korzystnie fenyl, a dalej też 4-fluorofenyl. Symbol R3 szczególnie korzystnie oznacza H lub metyl. Symbol R4 korzystnie oznacza fenyl lub p-metoksyfenyl. Symbol Q korzystnie ma następujące znaczenia: N-metylo-N-(1-fenylo-2-pirolidynoetylo)-amino; N-metylo-N-[1-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino; N-metylo-N-[1-(p-metoksyfenylo)-2-pirolidynoetylo]-amino; N-metylo-N-[l-(p-metoksyfenylo)-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino; 2- (pirolidynometylo)-piperydyno; 2-(3-hydroksypirolidynometylo)-piperydyno; 2-(pirolidynometylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-1; 2-(3-hydroksypirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-1. Symbol Z oznacza grupę pirolidynową, która jest korzystnie niepodstawiona lub w położeniu-3 podstawiona przez OH; a ponadto może też być podstawiona przez OA, O-COCHa lub -CH2OH. Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku są zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych, korzystnych znaczeń. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1a-1h, które odpowiadają wzorowi 1 i w których te bliżej nie omówione rodniki mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru 1, lecz jednak w których: w 1a każdy z symboli R 1 i R2 oznacza fenyl; w 1b każdy z symboli R 1 i R2 oznacza p-fluorofenyl; w 1c każdy z symboli R 1 i R2 oznacza fenyl, a symbol R 3 oznacza H; w 1d każdy z symboli R 1 i R2 oznacza fenyl, a symbol R 3 oznacza metyl; w le każdy z symboli R 1 i R2 oznacza p-fluorofenyl, a symbol R3 oznacza H; w lf symbole R 1 i R2 razem oznaczają rodnik o wzorze 8; w lg symbole R 1 i R2 razem oznaczają rodnik o wzorze 9; w 1h symbole R1 i R2 razem mają znaczenie podane w 1f lub 1g, a R3 oznacza H.

4 Nadto faworyzowanymi są związki o umownych wzorach 1' oraz 1a '-1h', odpowiadające związkom o wzorach 1 bądź 1a-1h, w których każdorazowo jednak symbol Q dodatkowo oznacza: (a) N-metylo-N-(1-fenylo-2-pirolidynoetylo)-amino; (b) N-metylo-N-[1-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino; (c) N-metylo-N-[1-(p-metoksyfenylo)-2-pirolidynoetylo]-amino; (d) N-metylo-N-[l-(p-metoksyfenylo)-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino; (e) 2-(pirolidynometylo)-piperydyno; (f) 2-(3-hydroksypirolidynometylo)-piperydyno; (g) 2-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-l; (h) 2-(3-hydroksypirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-1. Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych aryloacetamidów o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, wyróżniający się zgodnie z wynalazkiem tym, że związek o wzorze 2, w którym Q ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, grupę acyloksylową, grupę Ar-alkoksylową o 7-11 atomach węgla lub grupę aroiloksylową o 6-10 atomach węgla, a R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, albo że w związku o wzorze 1 rodnik Q, R1, R 2 i/lub R3 przekształca się w inny rodnik Q, R1, R2 i/lub R3, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że zasadowy związek o wzorze 1 przekształca się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem. Związki o wzorze 1 z reguły wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania. Substraty są z reguły znane lub analogicznie do znanych substancji mogą być wytwarzane znanymi sposobami. Można je ewentualnie wytwarzać też in situ, w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1. Po drugie możliwe jest stopniowo przeprowadzanie tej reakcji, przy czym można wyodrębniać dalsze produkty pośrednie. Poszczególne warianty postępowania są omówione bliżej w dalszej części opisu. Związki o wzorze 1 można korzystnie otrzymywać na drodze reakcji związków o wzorze 2 z kwasami karboksylowymi o wzorze 3 lub z ich funkcyjnymi pochodnymi. Jako funkcyjne pochodne związków o wzorze 3, zwłaszcza nadają się odpowiednie estry, przede wszystkim estry metylowe lub etylowe, halogenki, bezwodniki lub azydki; korzystnymi są chlorki. Związki o wzorze 2 są przykładowo otrzymywane na drodze reakcji 1-(chlorometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny z pirolidyną lub 3-hydroksypirolidynoetanem, reakcji 1-amino-1-fenylo-2-pirolidynoetanu z jodkiem metylu, reakcji 1-N-metyloamino-1-fenylo-2-chlorowcoetanu (gdzie chlorowiec odpowiada korzystnie Cl lub Br) z pirolidyną lub z 3-hydroksypirolidyną. Nadto związki o wzorze 2 można też otrzymywać na drodze reakcji pochodnych 2-chlorowcometylowych piperydyny z pirolidyną lub z 3-hydroksypirolidyną. Typowymi związkami o wzorze 3 są np. chlorek, bromek lub azydek dwufenyloacetylu, dwufenylooctan metylowy i etylowy, bezwodnik dwufenylooctowy, dwufenyloacetonitryl oraz odpowiednie pochodne kwasu dwu-(p-f-fenylo)-octowego. Reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 bądź z pochodną związku o wzorze 3 następuje celowo w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika organicznego, np. chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, chloroform lub trójchloroetan, alkoholu, takiego jak metanol, etanol lub butanol, eteru, takiego

5 jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan, amidu, takiego jak dwumetyloformamid (DMF), sulfotlenku, takiego jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO) i/lub w obecności lub bez środka kondensacyjnego, np. zasady, w temperaturze od -20 C do 200 C, korzystnie w temperaturze C. Jako zasady nadają się np. wodorotlenki litowcowe, takie jak NaOH lub KOH, węglany litowcowe, takie jak Na2CO3 lub K2CO3, trzeciorzędowe aminy, takie jak trimetyloamina lub pirydyna. Szczególnie korzystnym jako rozpuszczalnik jest dwuchlorometan, a jako zasada - trójetyloamina. Dalej można w związku o wzorze 1 jeden lub kilka z rodników Q, R 1, R2 i/lub R3 przekształcać w jeden lub kilka innych z rodników Q, R 1, R2 i/lub R 3. I tak można grupy eterowe (np. grupy-oa) rozszczepiać wobec utworzenia grupy-oh, np. na drodze traktowania kompleksem siarczek dwumetylu-trójbromek boru, np. w środowisku toluenu, THF lub DMSO, albo na drodze stapiania z chlorowodorkami pirydyny lub aniliny, korzystnie z chlorowodorkiem pirydyny, w temperaturze około C, albo na drodze traktowania wodorkiem dwuizobutyloglinowym w toluenie w temperaturze około C. Nadto można eteryfikować grupy-oh, np. w ten sposób, że najpierw wytwarza się odpowiednie alkoholany lub fenolany litowcowe (np. sodowe lub potasowe) lub sole i poddaje się je reakcji z odpowiednimi chlorowcozwiązkami, np. z halogenkami alkilu, takimi jak chlorek, bromek lub jodek metylu, z chloro- lub bromo-acetamidem, celowo w obecności jednego z wyżej podanych rozpuszczalników w temperaturze C. Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą w szczególności te kwasy, które w wyniku dają sole nieszkodliwe fizjologicznie. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu oczyszczenia związków o wzorze 1. Wolne zasady o wzorze 1 można na życzenie uwalniać z ich soli na drodze traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy. Związki o wzorze 1 zawierają jedno lub wiele centrów chiralnych i przeto mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można mechanicznie lub chemicznie według znanych metod rodzielać na enancjomery. Korzystnie z racemicznej mieszaniny drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozszczepiającym tworzy się diastereoizomery. Jako rozszczepiające środki nadają się np. kwasy optycznie czynne, takie jak odmiany-d i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwubenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego lub różne czynne optycznie kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas ^-kamforosulfonowy. Korzystne jest także rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitrobenzoilo-fenylo-glicyną); jako czynnik obiegowy nadaje się np. mieszanina heksan/izopropanol/acetonitryl, np. o stosunku objętościowym 82:15:3. Naturalnie jest możliwe również otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 zgodnie z wyżej omówionymi metodami w ten sposób, że stosuje się substraty (np. substraty o wzorze 2), które już są optycznie czynne.

6 Nowym jest nadto stosowanie związków o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można je wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w połączeniu z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania. Te preparaty farmaceutyczne, zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. Preparaty te można stosować jako leki w medycynie lub w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego aplikowania i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do podawania doustnego służą, zwłaszcza tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, pudry, granulaty, syropy, soki lub kropelki. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty. Do stosowania miejscowego służą maści, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin. Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciwbólowych, korzystnie w dawkach około mg, zwłaszcza mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,2-10 mg/kg, wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne. Poprzednio i następnie wszystkie tem peratury są podawane w stopniach Celsjusza. Związki o wzorze 1 wykazują podczas ogrzewania skłonność do rozkładu, toteż nie można określić wyraźnych temperatur topnienia i za to podaje się zastępczo odpowiednie wartości-rf (chromatografii cienkowarstwowej). W niżej podanych przykładach określenie "zwykła obróbka" oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę lub rozcieńczony ług sodowy, ekstrahuje się za pomocą dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub droga krystalizacji. Skróty mają niżej omówione znaczenia: Rf =wartość-rf na cienkowarstwowym żelu krzemionkowym 60 F254 (produkt firmy E. Merck, Art.-Nr.5715), C H 2 C I2 / C H 3 O H = 9:1; [a] = [a]d20; c = 1 w metanolu. Przykład I. Roztwór 2,3 g chlorku kwasu dwufenylooctowego w 100 ml THF w temperaturze pokojowej zadaje się kroplami roztworu 2,2 g (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etanu [otrzymanego z (1S)-1-amino-1-fenylo-2-chloroetanu na drodze reakcji z (3S)-3-hydroksypirolidyną i następnego metylowania jodkiem metylu] w 20 ml THF i miesza w ciągu 10 minut. Po zwykłej obróbce otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]- 2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,60.

7 Analogicznie drogą reakcji chlorku kwasu dwufenylooctowego: z (ls)-1-metyloamino-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3s)-3-hydroksypirolidyno)-etanem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61; z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-pirolidynoetanem otrzymuje się N-metylo-N- [(1S)-1-fenylo-2-pirolidynoetylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,71; z 1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną otrzymuje się 2-dwufenyloacetylo-1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę o Rf=0,50; z 2-(pirolidynometylo)-pirolidyną otrzymuje się (2S)-1-dwufenyloacetylo-2-(pirolidynometylo)-pirolidynę o Rf=0,20; z N-metylo-N-(2-pirolidyno-4-metylopentylo)-aminą otrzymuje się N-metylo-N-(2- pirolidyno-4-metylopentylo)-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61; z N-metylo-N-[2-((3S)-hydroksypirolidyno)-4-metylopentylo]-aminą otrzymuje się N-metylo-N-[2-((3S)-hydroksypirolidyno)-4-metylopentylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,64. Przykład II. Roztwór 4,6 g (1S)-l-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etanu [otrzymanego z (1S)-1-amino-1-fenylo-2-chloroetanu na drodze reakcji z (3S)-3-hydroksypirolidyną i następnego metylowania jodkiem metylu] w 200 ml dwuchlorometanu zadaje się za pomocą 30 ml (33%) roztworu trójmetyloaminy. Następnie mieszając wkrapla się roztwór 1 równoważnika chlorku kwasu fluorenokarboksylowego-9 w 200 ml dwuchlorometanu do całości, miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a po zwykłej obróbce otrzymuje się N-metylo- N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-fluorenokarbonamid-9 o Rf=0,61. Analogicznie drogą reakcji chlorku kwasu fluorenokarboksylowego-9: z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-pirolidynoetanem otrzymuje się N-metylo-N- [(1S)-1-fenylo-2-pirolidynoetylo]-fluorenokarbonamid-9 o Rf=0,67; z 1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną otrzymuje się 2-(fluorenylo- 9-karbonylo)-1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę o Rf=0,77. Przykład III. Analogicznie do przykładu II drogą reakcji chlorku kwasu ksantenokarboksylowego-9: z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-pirolidynoetanem otrzymuje się N-metylo-N- [(1S)-1-fenylo-2-pirolidynoetylo]-ksantenokarbonamid-9 o Rf=0,77; z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etanem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-ksantenokarbonamid-9 o Rf=0,64; z 1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę otrzymuje się 2-(ksantenylo- 9-karbonylo)-1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę o Rf=0,76. Przykład IV. Analogicznie do przykładu I drogą reakcji chlorku kwasu 2,2-dwufenylopropionowego: z 1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną otrzymuje się 2-(2,2-dwufenylopropionylo)-1-(1-pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę o Rf=0,65. Przykład V. 3,2 g N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]- 2,2-dwufenyloacetamidu rozpuszcza się w 150 ml dwuchlorometanu, mieszając do całości wkrapla się roztwór 1 równoważnika jodku metylu w 10 ml dwuchlorometanu, roztwór zatęża się i po zwykłej obróbce otrzymuje się N-metylo-N-[(lS)-l-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,60. Analogicznie drogą reakcji jodku metylu: z N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61; z N-[(1S)-1-fenylo-2-pirolidynoetylo)-2,2-dwufenyloacetamidem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-l-fenylo-2-pirolidynoetylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,71;

8 z N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61. Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych. Przykład VI. Fiolki do wstrzykiwali Roztwór 100 g N-metylo-N-[l-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-dwufenyloacetamidu i 5 g wodorofosforanu dwusodowego 3 litrach dwukrotnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości ph=6,5, sączy się w warunkach sterylnych, napełnia się nim fiolki do wstrzykiwań, liofilizuje w warunkach jałowych i sterylnie je zamyka. Każda fiolka do wstrzykiwań zawiera 5 mg substancji czynnej. Przykład VII. Czopki Mieszaninę 20 g 2-(2,2-dwufenylopropionylo)-1-(1-pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego stapia się, wlewa do form i pozostawia do ochłodzenia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej. Przykład VIII. Roztwór W 940 ml dwukrotnie destylowanej wody sporządza się roztwór z 1 g N-metylo- N-[(1S)-(4-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu, 9,38 g NaH2PO4. 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego. Odczyn roztworu nastawia się na wartość ph=6,8, objętość dopełnia się do 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropelek do oczu. Przykład IX. Maść W warunkach aspetycznych miesza się 500 mg N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)- 3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu z 99,5 g wazeliny. Przykład X. Tabletki Z mieszaniny 1 kg N-metylo-N-[(lS)-l-fenylo-2-((3S)-hydroksypirolidyno)-etylo]- fluorenokarbonamidu-9, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu wytłacza się w znany sposób tabletki tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej. Przykład XI. Drażetki Analogicznie do przykładu X wytłacza się tabletki, które następnie w znany sposób powleka się powłoką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.

9 Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór A Wzór 5 Wzór 7

10 Wzór 8 Wzór 9 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł