OPIS PATENTOWY. Zgłoszono: (P ) Pierwszeństwo: Republika Federalna Niemiec. Zgłoszenie ogłoszono:

Transkrypt

1 POLSK RZEZPOSPOLIT LUDOW OPIS PTENTOWY Patent dodatkowy do patentu ixr URZĄD PTENTOWY PRL Zgłoszono: (P ) Pierwszeństwo: Republika Federalna Niemiec Zgłoszenie ogłoszono: Opis patentowy opublikowano: Int. l.2 07D 217/24 07D 223/ /23 ZYTELNI Urrędu Patentowego Twórca wynalazku < Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH, iberach Republika Niemiec) Sposób wytwarzania nowych fenyloetyloamin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no wych fenyloetyloamin oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi i organicznymi kwa sami, o wartościowych właściwościach farmakologicznych, w szczególności o działaniu obniżającym ciśnienie krwi i działaniu obniżającym częstość uderzeń serca. Nowym związkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R1} R2, R5 i R«są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, R3 oznacza niższą grupę alkoksylową, R4 oznacza niższą grupę alkoksylową lub razem z R3 oznacza grupę metylenodwuoksylową lub etylenodwuoksylową, R7 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową, R8 oznacza niższą grupę alkoksylową lub razem z R7 oznacza grupę metylenodwuoksylową lub etylenodwuoksylową, m oznacza liczbę 1 lub 2 iji oznacza liczbę 2 lub 3. Pod użytym w definicji R13 R2, R5 i Re określeniem niższa grupa alkilowa" należy rozumieć w szczególności grupę alkilową o 1 3 atomach węgla, a pod użytym w de finicji R3> R4, R7 i R8 wyrażeniem niższa grupa alkoksy lową" należy rozumieć w szczególności grupę alkoksylową o 1 3 atomach węgla. Rt, R2, R5 i/lub Re w szczególności oznaczają atomy wodoru, grupę metylową, etylową, pro pylową lub izopropylową R3, R4, R7 i/lub R8 oznaczają w szczególności grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową lub izopropoksylową lub R7 oznacza również atom wodoru lub R3 razem z R4 i/lub R7 razem R8 oznacza grupę metylenodwuoksylową lub etylenodwuoksylową. Szczególnie wyróżniającymi się związkami otrzymywa nymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze ogólnym 1, w którym R13 R2 i Rj są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupę metylową* R3 oznacza grupę metoksylową, R4 grupę metoksylową lub razem z R3 oznacza grupę metylenodwuoksylową lub etylenodwu oksylową, Re oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wo doru lub grupę metoksylową, R8 oznacza grupę metoksy lową lub razem z R7 oznacza grupę metylenodwuoksylową lub etyleiodwuoksylową, m oznacza liczbę 1 lub 2 i n oznacza liczbę 2 lub 3. Według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się przez reakcję aldehydu o wzorze ogólnym 2, w którym R15 R2, R3, R4, m i n mają wyżej podane znacze nie, lub jego acetalu z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R5 oznacza atom wodoru, a Re, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalitycznie aktywowanego wo doru. Redukcyjne aminowanie prowadzi się za pomocą wodoru w obecności katalizatorauwodornienia, np. wodorem w obec ności palladu na węglu, przy ciśnieniu wodoru wynoszącym 506,6 kpa, w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol lub dioksan, w temperaturze 0 100, zwłaszcza jednak w temperaturze Jeżeli wyżej opisanym sposobem otrzymuje się związek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru wówczas można ten związek przeprowadzić przez alkilo wanie w odpowiedni związek o wzorze ogólnym 1. lkilowanie prowadzi się za pomocą środka alkilującego, takiego jak halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy, np. jodku metylu, jodku etylu, bromku izopropylowego lub siarczanu dwumetylowego, w rozpuszczalniku takim jak

2 aceton, dwumetyloformamid lub r dioksan, ewentualnie w obecności nieorganicznej lub trzeciorzędowej organicznej zasady, w temperaturze Metylowanie można jednak prowadzić również za pomocą układu formaldehyd/ /kwas mrówkowy, zwłaszcza w temperaturze wrzenia tej mieszaniny. Przez zastąpienie atomu wodoru w przypadku, gdy R5 oznacza H niższą grupą alkilową, otrzymuje się związki 0 wzorze ogólnym 1, bardziej aktywne od związków, w któ rych R5 oznacza atom wodoru. Otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 można prze prowadzić w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nie organicznymi lub organicznymi kwasami. Odpowiednimi kwasami są, np. kwas solny, fosforowy, bromowodorowy, siarkowy, mlekowy, winowy lub maleinowy. Stosowane jako produkty wyjściowe związki o wzorach ogólnych 2 i 3 można wytwarzać sposobami znanymi z li teratury lub są znanymi z literatury.związkami. Tak na przykład związek o wzorze ogólnym 4, w którym Ri-R4 i m mają wyżej podane znaczenie, otrzymuje się przez cyklizację związku o wzorze 5 lub o wzorze 6, w któ rych to wzorach Ri-R4 i m mają wyżej podane znaczenie i R9 oznacza grupę alkoksylową lub alkilotio, w obecności kwaśnego środka kondensującego, takiego jak kwas polifosforowy (S. Karady i inn. w J. Org. hem. 27, 3720 (1962)). Otrzymany związek o wzorze ogólnym 4 można przeprowadzić za pomocą alkilowania w związek o wzorze ogólnym 2. Jak już wspomniano, nowe związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazują wartościowe właściwości farmakologiczne, polegające na selektywnym działaniu przeciwdziałającym arytmii serca przy nieznacz nym obniżaniu ciśnienia. Najbardziej zbliżonymi pod względem budowy związ kami są pochodne izochinoliny, opisane w belgijskim opisie patentowym nr Wykazują one w szczególności działanie obniżające ciśnienie, przy bardzo słabym dzia łaniu przeciwarytmii i uspokajającym. Opisane badania biologiczne koncentrują się wyłącznie na oznaczaniu dzia łania obniżającego ciśnienie i toksyczności. W przeciwieństwie do tego związki otrzymywane spo sobem według wynalazku wykazują w szczególności dzia łanie przeciwarytmii serca, przy czym nie występuje do strzegalne obniżenie ciśnienia. I tak np. niżej wymieniony związek, zastosowany dożylnie kotowi, w dawce wyno szącej 2 mg/kg wykazuje obniżenie ciśnienia krwi 150 Pa, a więc praktycznie nie można tego uważać za spadek ciśnie nia. Tytułem przykładu poddano badaniom biologicznym następujące związki: *= chlorowodorek 1-[6,7-dwumetoksy-3,4-dwuhydro- -2H-izochinolin-l-on-2-ylo [N^metylo-N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino]-propanu, = chlorowodorek 1- [6,7-dwumetoksy-3,4-dwuhydro- -2H-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-(2- (3,4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, = chlorowodorek 1- [4,4-dwumetylo-6,7-dwumetoksy- -3, 4-dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-metylo-N- (2- (3,4-dwumetoksyfenylo)-etylo) - amino] -propa nu, D = chlorowodorek 1- [4,4-dwumetylo-6,7-dwumetoksy- -3, 4-dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-(2- - (3, 4-dwumetcksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu i E = chlorowodorek l-[7,8-dwumetoksy-l,2,3 4-tetra hydro-5h-benzazepin-l-on-2-ylo] [N-metylo-lSf- (2- - (3, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu. Działanie poddawanych próbom substancji na częstość uderzeń serca w różnych dawkach badano na 2 4 kotach obu rodzajów, o wadze 2,5 3,5 kg. Kotom dawano nar kozę z Nembutalu ( mg/kg i.p.) i z hloralose-uretanu [40 mg/ml hloralose mg/ml uretami według po trzeby]. adaną substancję wstrzykiwano w wodnym roz tworze do żyły odpiszczalowej lub do dwunastnicy. zęstość uderzeń serca rejestrowano przed i po wprowa dzeniu dawki substancji badanej za pomocą tachografu Grass'a z elektrokardiogramu na poligrafie Grass'a. Następująca tablica zawiera znalezione wartości: Substancja D D E E Tabli c a dawka mg/kg 0,1 i.v. 10,0 i.v. 3,0 i.d.,0 i.d. 2,0 i.v. 3,0 i.v. 3,0 i.v. 2,0 i.v. i.v. = dożylnie i.d. = do dwunastnicy obniżenie częstości uderzeń 1/minutę Ź czas działania w minutach > > >50 >70 >60 > Na koniec ustalono, że wszystkie aplikowane dawki poddawanej badaniu substancji znoszono bez ubocznych działań toksycznych, np. LD50 na myszy wynosi dla sub stancji 53 mg/kg i.v. w czasie obserwacji wynoszącym 14 dni. więc związki o wzorze ogólnym 1 nadają się do sto sowania w schorzeniu angina pectoris, w szczególności do. leczenia chronicznej niedomogi naczyń wieńcowych. Do stosowania farmaceutycznego używa się je ewentualnie w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, w zwykle stosowanycii galenowych formach użytkowych, takich jak tabletki, drażetki, proszki, zawiesiny, roztwory lub czopki. Dawka jednostkowa wynosi mg.. Następujące przykłady wyjaśniają bliżej wynalazek. Przykład I. hlorowodorek 1-[6,7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2h-izochinolin-on-2-ylo] [N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu. Do roztworu 4,2 g (15,9 mmola) aldehydu kwasu 3- [6,7- -dwumetoksy-3, 4-dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - -propionowego i 2,9 (16 mmoli) 3,4-dwumetoksyfenyloetyloaminy w 100 ml etanolu, po dodaniu 0,3 g palladu na węglu (10%), wprowadza się wodór w temperaturze 50 pod ciśnieniem 5 atmosfer przez 4 godziny. Po zakończeniu pobierania wodoru odsącza się katalizator i roztwór od parowuje się w próżni. Przez wytrącenie eterowym roz-

3 5 tworem kwasu solnego otrzymuje się chlorowodorek. Wydajność: 2,77 g (42% wydajności teoretycznej). Tem peratura topnienia: Przykładll. hlorowodorek 1- [6,7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2h-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-metylo-N- -(2-(3-, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu. 5,0 g (10,7 mmola) chlorowodorku 1- [6,7-dwumetoksy- -3, 4-dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-(2- -(3, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino]-propanu w mie szaninie 1,38 g ( mmoli) kwasu mrówkowego i 1,5 g (20 mmoli) formaliny ogizewa się przez 1 godzinę do temperatury 100. Po oziębieniu roztwór reakcyjny alkalizuje się 2 n ługiem sodowym, ekstrahuje chloroformem i połączone fazy organiczne przemywa wodą, suszy i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowych (chlorotorm/metanol = 50 : 1), zatęża główne trakcje i wytrąca zasadę eterowym roztworem kwasu solnego w postaci chlorowodorku. Wydajność 2,7 g (52% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: nalogicznie jak w poprzednich przykładach wytwarza się następujące związki: chlorowodorek 1-[6, 7-etylenodwuoksy-3, 4-dwuhydro- -2H-izochinolin - l-on-2-ylo] -3- [N-metylo-N-(2-(3,4- -dwumetoksylenylo)-etylo)-amino]-propanu, wartość: Rf : :O,40 (chloroform(metanol = 19)1), chlorowodorek 1- [6, 7-mttylenodwuoksy-3, 4-dwuhydro- -2H-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-metylo-N-(2-(3,4- : 0,25 (chloroform(metanol = 19)1), chlorowodorek l-[6, 7-dwumetok3y-3, 4-dwuhydro- -2H-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-metylo-N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -etanu, wartość Rf : 0,25 (chloroform (metanol = 19)1), -izochinolin-l-on-2-ylo] [N-(2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -etanu, wartość Rf : 0,15 (chloroform (metanol = 19)1), -izochinolin-l-on-2-ylo] [N-metylo-N-(2-(4-metoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartość Rf : 0,35 (chlo roform (metanol = 19)1), chlorowodorek l-(6, 7-dwumetoksy-3, 4-4wuhydro-2H- -izochinolin-l-on-2-ylo] [N-metyJo-N-(2-(3-metokksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartość Rf : 0, (chlo roform^etanol = 19)1), -izochinolin-l-on-2-ylo] -3- [N-metylo-N-(2-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartość Rf : : 0,40 (chloroform (metanol = 19)1), chlorowodorek l-[4, 4-dwumetylo-6, 7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2h-izochinolin-l-on-2-ylo [N-metylo- -N- (2- (% 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartość Rf : 0,25 (chloroform (metanol = 19)1), -dwuhydro-2h-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-(2-(3,4- :0,20 (chloroform (metanol = 19)1), wyliczono: 62,20 H 7,63 N 5,58 znaleziono: 62,80 7,95 5,31 -dwuhydro-2h-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-metylo- -N-(2-(3, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo) - amino]-etanu, wartość Rf : 0,40 (chloroform (metanol = 9)1), dwuhydro-2h-izochinolin-l-on-2-ylo] [N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -etanu, wartość Rf : 0,20 (chloroform (metanol = 9)1), 5 chlorowodorek 1- [7, 8-dwumetoksy-l, 2, 3, 4-tetrahydro- -5H-2-benzazepin-l-on-2-ylo] -3- [N-metylo-N-(2-(3,4- : 0,20 (chloroform (metanol = 9)1), widmo w podczer wieni (bromek potasowy): >O przy 1640 cm"1, 10 chlorowodorek 1- [7, 8-dwumetoksy-l, 2, 3, 4-tetrahydro- -5H-2-benzazepin-l-on-2-ylo] [N- (2- (3, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartość Rf : 0,10 (chlo roform (metanol = 3)1), 15 -izochinolin-l-on-2-ylo] -3- [N-metylo-N-(2-(3, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu o temperaturze top nienia: , chlorowodorek l-(4, 4-dwumetylo-6, 7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2h-izochinolin-l-on-2-y!o] [N-metylo-N- 20 -(2-(3, 4-dwumetoksyfenylo (-etylo)-amino]-propanu, o temperaturze topnienia: 70 (rozkład). 6 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych fenyloetyloamin o wzorze 25 ogólnym 1, w którym R15 R2, i 'R6 są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, R5 oznacza atom wodoru, R3 oznacza niższą grupę alkoksylo-. wą, R4 oznacza niższą grupę alkoksylową lub razem z R3 oznacza grupę metylenodwuoksylową lub etylenodwuoksy- Iową, R7 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową, R8 oznacza niższą grupę alkoksylową lub raz^m z R7 oznacza grupę m< tyknodwuoksylową lub etylenodwuoksylową, m oznacza liczbę 1 lub 2 i n oznacza liczbę 2 lub 3, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyj- 35 nych z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, znamien ny tym, że aldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Rti R2, R3, R4, m i n mają wyżej podane znaczenie, lub jego acetal, poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R5 oznacza oznacza atom wodoru, a R6, R7 i R8 mają 40 wyżej podane znaczenie, w obecności katalitycznie akty wowanego wodoru i otrzymany związek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reduk- 45 cyjne aminowanie prowadzi się w rozpuszczalniku, w. tem peraturze 0 100, zwłaszcza jednak w Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję prowadzi się pod ciśnieniem wodoru, wynoszącym 506,6 kpa, w obecności palladu na węglu Sposób wytwarzania nowych fenyloetyloamin o wzorze ogólnym 1, w któiym Ri, R2 i R6 są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, R5 oznacza niższą grupę alkilową, R3 oznacza niższą grupę alkoksylową, R4 oznacza niższą grupę alkoksylową lub 55 razem z R3 oznacza grupę metylenodwuoksylową lub etylenodwuoksylową, R7 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową, R8 oznacza niższą grupę alkoksylową lub razem z R7 oznacza grupę metylenodwuoksylową lub etyleńodwuoksylową, m oznacza liczbę 1 lub 2 i n oznacza eo liczbę 2 lub 3, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, że aldehyd o wzorze ogólnym 2, w któ rym R13 R2, R3, R4, m i n mają wyżej podane znaczenie, lub jego acetal poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym 65 3, w którym R5 oznacza atom wodoru, a R6, R7 i R8 mają

4 wyżej podane znaczenie, w obecności katalitycznie akty wowanego wodoru i otrzymany związek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru poddaje się alkilowa niu i otrzymany związek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza grupę alkilową ewentualnie przeprowadza w fizjo logicznie dopuszczalną sól addycyjną z nieorganicznym lub organicznym kwasem Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reduk cyjne aminowanie prowadzi się w rozpuszczalniku, w tem peraturze 0 100, zwłaszcza jednak w Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że redukcję prowadzi się pod ciśnieniem wodoru, wynoszącym 506,6 kpa, w obecności palladu na węglu. R. Rr m N-(H2)n-N-H-H -4 Rr R, WZÓR 1 R. R2 N-(H2)nZj-HO WZÓR 2 WZÓR 3

5 WZÓR U (H2Vn R R- 3\ R4 / R 2 (H2)m N ii b WZÓR 5 WZÓR 6