Modele epidemii. Schemat modelu: S I R (1)

Modele epidemii 1 ModeleSIR Schemat modelu: S I R 1) S osobniki podatne I osobniki chorujące i roznoszące infekcję R osobniki ozdrowiałe modyfikacjami tego modelu są SI- bez uwzględniania osobników ozdrowiałychorazseir-eosobnikizchorobąwfazieutajonej. Założenia dotyczące rozprzestrzeniania się i okresu inkubacji wchodzą w parametry modelu. Przyjmijmy następujące założenia: 1. przyrost w grupie osobników zainfekowanych jest proporcjonalny do ilości osobników zainfekowanych i do ilości podatnych ris 2. przyrost osobników ozdrowiałych jest wprost proporcjonalny do ilości aktualniechorych ai,gdziea>0. 3. okres inkubacji jest na tyle krótki, że można go zaniedbać osobnik podatny, który się zaraził zaczyna chorować natychmiast. 4. populacja jest dokładnie wymieszana każdy typ osobnika ma jednakowe prawdopodobieństwo spotaknia osobnika innego typu. Przy tych założeniach dostajemy równaniakermacka-mckendricka1972)): Ṡ = rsi I = rsi ai Ṙ = ai 2) 1

Zauważmy, że model ten ma wbudowane założenie o stałej liczebności: Ṡ+ I+Ṙ=0 Sensowne dane poczatkowe dla modelu epidemiologicznego to: S0)=S 0 >0,I0)=I 0 >0,R0)=0 W przypadku gdy choroba nie trwa krótko, powinno się do modelu dołożyć czynniki związane z rozrodczością i naturalną śmiertelnością. W układach takich mogą pojawić się oscylacje obserwowane jako fale czasowe epidemii. Jeśli uwzględnić rozprzestrzenianie się geograficzne to mogą dojść jeszcze fale przestrzenne. W przypadku modelu infekcji najciekawsze jest to, jakie są warunki na parametry aby infekcja zgasła, a przy jakich się rozwinie, oraz po jakim czasie ewentualnie się zakończy. di =I 0 rs 0 a)= t=0 { >0 <0 jeślis 0 { >ρ=a/r <ρ=a/r Z2)Ṡ0toS<S 0.Mamyzatemdwiemożliwości: S 0 a/r wtedy I0iniemaepidemii S 0 >a/r wtedy I>0wpoczątkowejfazie,czylimamyepidemię Parametr krytyczny ρ = a/r nazywamy względnym współczynnikiem zdrowienia i jest on odwrotnością współczynnika kontaktów σ = r/a. Związany z nim jest tzw. bazowy współczynnik reprodukcji dla danej infekcji: R B = rs 0 a Opisuje on ilość osobników nowo zarażonych przez jednego aktualnie zarażonego.jeślir B >1tochorobarozprzestrzeniasię.Jednymzesposobów zmniejszeniar B jestzmniejszenies 0 czyliilościosobnikówpodatnych.bazowy współczynnik reprodukcji jest kluczowym parametrem kontrolowanym np. przez szczepienia. 1.1 Maksymalna ilość zachorowań Dzieląc równania2) mamy: di ds = rs a)i = 1+ ρ rsi S Równania te można scałkować i uwzględnić warunek początkowy: I+S ρlns=const=i 0 +S 0 ρlns 0 5) 2 3) 4)

Polecenie: Obejrzeć wykres IS) CowięcejS 0 +I 0 =N.MaksymalnaliczbazarażonychjestdlaI=0 czyli: S= a r =ρ Zatem maksymalna liczba zarażonych wynosi: I max =N ρlns 0 ρ+ρlnρ=n ρ+ρln ρ 6) S 0 1.2 Dlaczego epidemia wygasa? ZwykresuIS)widzimy,żeI 0dlat innymisłowyepidemia wygasa).zrównania2)wynika,żesmalejebo ds <0dlaS 0, I 0. Natomiast dzieląc stronami2) mamy: ds dr = S ρ S=S 0e R/ρ S 0 e N/ρ >0 0<S )N 7) ZnowuprzyjrzyjmysięwykresowiIS).Widzimy,że0<S )<ρ. PonieważI )=0toR )=N S ).Podstawiającdo7): S )=s 0 e R ) ρ =S 0 e N S ) ρ czylis 0 jestdodatnimpierwiastkiemrównania: S 0 e N z ρ =z PonieważI ) 0zaśS ) S )>0więcwmodeluSIRepidemia wygasa z braku osobników zainfekowanych a nie z braku osób podatnych. 1.3 Dopasowanie modelu do danych epidemiologicznych Najczęściej znaną wielkością jest statystyka wyzdrowień. Przekształcamy równanie2): dr =ai=an R S)=a N R S 0 e R/ρ) 8) Dla niedużych R/ρ < 1 epidemii stosowane jest rozwiązanie przybliżonego równania8): ) dr =a S0 N S 0 + ρ 1 R S 0R 2 ) 9) 2ρ 2 3

co po scałkowaniu daje zależność Rt): gdzie t= 2 tanh 1 as 0 ρ 2 R+ S 0 ρ 1 =a S 0N S 0 ) + ρ 2 ) 2 S0 ρ 1 a ta z kolei po zróżniczkowaniu względem t datje: dr ρ 2 ) αat =aα2 sech 2 2S 0 2 φ 10) 11) gdzie α= S 0 /ρ 1) 2 + 2S 0N S 0 ) ρ 2 ) φ= 1 α tanh 1 S0 ρ 1 1.4 Przykłady dopasowania modelu SIR do danch 1.4.1 Bombajska epidemia dżumy 1905-1906 Kermack i McKendrick1027): RYS..10.2 DDRt=890sech 2 0.2t 3.4) 1.4.2 Epidemia grypy w internacie 1978 512/763 chorych W tym przypadku nie można zastosować przybliżenia małej epidemii. Natomiast znane są liczby zachorowań It). RYS. 10.3 1.5 Opóźnienia W modelu SIR można uwzględnić fazę utajoną choroby albo za pomocą opóźnienia albo za pomocą dodatkowej grupy osobników Et) pomędzy grupą podatną a zainfekowaną. Obecność opóźnień prowadzi do powstawania oscyalcji. 4

2 Modelowanie chorób wenerycznych- modele krzyżowe Co odróżnia te choroby od innych? 1. są ograniczone do społeczności aktywnej seksualnie- nie sprawdza się założenie o jednostajnym rozkładzie w całej populacji 2. nosiciel zwykle nie wykazuje objawów aż do późnego stadium choroby 3. choroby te zwykle nie prowadzą do nabycia odporności 4. w przypadku dopasowywania modeli do danych trzeba uważać na efekt wzrostu wykrywalności niektórych nowych chorób 2.1 Wyprowadzenie prostego modelu rzeżączki Zakłożenia: 1. rozważana populacja jest jednostajnie wymieszana 2. rozważamy tylko kontakty hetero 3. populacja składa się z dwóch odziałujących na siebie grup: mężczyzn i kobiet 4. z dwóch powyższych wynika, że infekcja przekazywana jest z członków jednej grupy do drugiej Zastosujemy koncepcję modeli typu SIR. Wydzielamy w każdej z grup frakcję podatna S, zainfekowaną I oraz ozdrowiałą Rdla rozróżnienia grup kobietomdodamy ).Schematinterakcji: S I R S I R uwzględniając to, że ozdrowieńcy nie uzyskują odporności: a S I R S I R a 5

lub jeszcze prościej: a S r I S r I a Jest to model krzyżowy typu SI. Załóżmy dodatkowo, że: 1. całkowita ilość mężczyzn i kobiet nie zmienia się:. St)+It)=NiS t)+i t)=n 12) 2. spadek liczebności podatnych mężczyzn jest proporcjonalny do ich ilości i do liczebności zainfekowanych kobiet. 3. spadek liczebności podatnych kobiet jest proporcjonalny do ich ilości i do liczebności zainfekowanych mężczyzn. Polecenie Zapisać układ równań odpowiadający schematowi i powyższym założeniom 1. Dodając do tego układu warunki początkowe S0)=S 0,I0)=I 0,S 0)=S 0,I 0)=I 0 Uzyskujemy pełny model. Korzystając z założenia12) można zredukować układ13)dodwóchrównańnp.wzmiennychi,i ) 2 1 ds = rsi +ai di = rsi ai ds = r S I+a I di = r S I a I 13) 2 di = ri N I) ai di = r IN I ) a I 14) 6

Polecenie Znaleźć stany stacjonarne układu zredukowanego. Wypowiedziećsięoichstabilności. 3 Warunek progowy istnienia grupy osobników zainfekowanych ma postać NN /ρρ =rn/a)r N /a )>1.Możnagozinterpretowaćnastępująco: Jeśli każdy mężczyzna jest podatny to rn/amaksymalny współczynnik kontaktu) opisuje średnią liczbę mężczyzn kontaktujących się z zainfekowaną kobietąwczasietrwaniajejchoroby,analogiczniedlar N /a.np.wroku 1973wUSAoszacowanoN/ρ 0.98iN /ρ 1.15 2.2 Model epidemiologiczny HIV Rozważmy model rozwoju epidemii w populacji homoseksualnejmodel zaproponowany w 1986 przez Andersona). Zakładamy, że do populacji o liczebności Nt) napływają z prędkością B podatni mężczyźni. Schemat przepływu choroby: 3 I,I ) = 0,0), ) I,I ) = NN ρρ ρ+n, NN ρρ ρ +N 15) ρ = a/r,ρ =a /r czylidodatniniezerowystanstacjonarnyistniejedlann >ρρ.wrtościwłasnedla0,0) ) a λ rn r N a λ =0 2λ= a+a )± a+a ) 2 NN +4aa ρρ 1 16) Dla drugiego stanu stacjonarnego: a ri λ rn ri r N r I a r I λ =0 17) 7

naturalna śmiertelność µ AIDSA d pv świat B podatni X cλ zainfekowani Y µ µ 1 p)v seropozytywni nie przenoszący choroby Z śmiertelność w wyniku choroby gdzie symbole mają następującą interpretację: B napływ osobników podatnych, µ współczynnik naturalnej śmiertelności, λ prawdopodobieństwo zarażeniasięodlosowowybranegopartnetraλ=β Y N,β-prawdopodobieństwo transmisji), c- średnia liczba partnerów, d- wsółczynnik śmiertelności w wyniku AIDS, p- frakcja osobników HIV pozytywnych którzy roznoszą chorobę, v współczynnik konwersji z grupy zainfekowanych do grupy chorychnaaidsd=1/v-średniczasinkubacjichoroby).wodróznieniuod dotychczas rozważanych modeli epidemiologicznych liczebność populacji nie jest tu stała.sprawdzić dn/) naturalna śmiertelność naturalna śmiertelność µ naturalna śmiertelność Polecenie Napisaćrównaniaodpowiadającetemuschematowi. 4 Przypomnijmy jeszcze raz pojęcie bazowego współczynnika reprodukcji R B :jesttoliczbainfekcjiwtórnychpojawiającychsięwwynikuinfekcjipierwotnej.epidemiawybuchagdyr B >1.Rozważmychwilęt=0.Wówczas Nt) Xt).Wpoczątkowymokresiemamywięc dy βc v µ)y v βc v 1 ) Y 19) 4 dx = B µx cλx dy = cλx v+µ)y da = pvy d+µ)a dz = 1 p)vy µz Nt) = Xt)+Yt)+Zt)+At) 18) 8

Gdyżv>>µśredniadługośćżycia1/µjestznaczniedłuższaniżczas inkubacji 1/v). Można stąd oszacować warunek progowy na wybuch epidemii R B = βc >1.Zrównania19)możnateżwyprowadzićużytecznąmiaręjak v okres podwojenia epidemii. Całkując równanie19) mamy: Yt)=Y0)e vr B 1)t =Y0)e rt 20) Y0) to poczatkowa liczba zainfekowanych wprowadzona do populacji osobnikówpodatnych.stądczaspodwojeniasięepidemiiczyliyt d )=2Y0): t d =1/rln2= ln2 vr B 1) Jeśli wstawimy19) do równania na ilość pacjentów z AIDS to otrzymamy: 21) da =pvy0)ert d+µ)a 22) PonieważnapoczątkuniemażadnychpacjentówzAIDSA0)=0więc: At)=pvY0) ert e d+µ)t r+d+µ 23) Na podstawie danych z kliniki w San Francisco z lat 1978-1985 oszacowano r=0.881/rok,r B 3,4),d+µ d 1,1.33)1/rokp 10,30)%, v 0.221/rok,c 2,6)1/miesiąc. Kiedy epidemia już się rozpocznie to układ ewoluuje w stronę punktu stacjonarnego, wyrażającego się przez parametry układu i oscyluje wokół tego punktu. Dla typowych watrości parametrów okres wybuchu epidemii wynosi 30-40 lat. Polecenie Zbadać numerycznie ewolucję epidemii dla wymienionych powyżejparametrówin0)=100000µ=1/32. 2.3 Model terapii HIV 2.3.1 Sukcesy modelowania matematycznego: model Ho 1995 Model jest trywialny. Zakłada, że dynamika wirusów podlega liniowemu równaniu: dv =P cv 24) Przy100%skutecznymlekuP=0coprowadzido dv = cv Vt)=V 0e ct 25) 9

Równanie to pozwala na oszacowanie z danych współczynnika c. Dodatkowo zakładając, że przed leczeniem liczba wirusów była w stanie quasi stacjonarnymtodajetempoprodukcjiwirusównapoziomiep =cv 0 po podstawieniu danych wychodzi rzędu biliona cząstek na dzień!). Co przeczy koncepcji wirusów pozostających w stanie uśpienia przez większą część trwania infekcji. RYS. 10.4 2.3.2 Modelczterogatunkowy Tytułowe cztery gatunki to: T niezainfekowane limfocyty T T produktywniezainfekowanelimfocyty V I wirusyzakaźne V NI wirusyniezakaźne Jeśli nie ma infekcji to dynamika limfocytów opisuje stałe tempo produkcji s,efektwysycenianp.logistyczny)istałetemporozpadud T : dt =s+pt1 T/) d T przy infekcji mamy dodatkowo rozpad limfocytów po spotkaniu z wirusem zakaźnym, jeśli założymy przypadkowość spotkań to mamy: dt =s+pt1 T/) d T kv I T Zainfekowane limfocyty przy braku leczenia: dt =kv I T δt popodaniuinhibitoraodwrotnejtranskryptazyspadawytwarzaniet.opiszemytoczynnikiemn rt 0,1): dt =k1 n rt )V I T δt WnormalnychwarunkachzrozpadającychsięzakażonychlimfocytówT powstają wirusy zakaźneśrednio z 1 limfocytu powstaje N wirionów) i giną sobie z prędkością c: dv I =NδT cv I 10

Zastosowanie inhibitorów proteazy zmniejsza skuteczność mnożenia się wirusów: dv I =1 n p)nδt cv I Produkcja wirusów niezakaźnych zależy tylko od skuteczności działania inhibitora proteazy: dv NI =n p NδT cv NI Na podstawie literatury można przyjąć następujące dane początkowe i parametrytegomodelu:t 180komórek/mm 3,T 2%T,V I 134000wirionów/ml,V NI =0k 3.43 10 5 wirionów/mlδ 0.5/dzień,c 3/dzień, s 1 10komórek/mm 3 /dzień,orazd T 0.03/dzień. Rozważmy pełny układ: ma on dwa stany stacjonarne: dt = s+pt1 T/T max ) d T kv I T dt = k1 n rt )V I T δt dv I = 1 n p )NδT cv I dv NI = n p NδT cv NI T S1,0,0,0)odpowiadazdrowemuorganizmowi: T S1 = T max p d T )+ p+d T ) 2 + 4sp ) 2p 26) linearyzując układ26) wokół tego punktu można doliczyć się wartości własnych: λ 1 = p ) 1 2T S1 dt λ 2,3 = 1 2 c+δ)± c+δ) 2 4cδ+4δNkT S1 1 n c ) ) λ 4 = c 27) n c =1 1 n rt )1 n p )-skutecznośćterapiiłączonej.stant S1 jeststabilnyjeślitewszystkieλsąujemne.abyλ 1 <0trzebaT S1 > 1p d 2p T) natomiastλ 2 <0gdy: c+δ> c+δ) 2 4cδ+4δNkT S1 1 n c ) stąd warunek na stabilność punktu stacjonarnego odpowiadającego zdrowemu organizmowi: n c >1 c NkT S1 Warunek ten opisuje terapie idealną prowadzącą do wyleczenia. 11

Zalety terapii łączonej Przy założeniu że przed leczeniem mamy stan stacjonarnyit=t 0 toc=nkt 0.Wyłączmyjednązterapiinp:n rt =0to warunek stabilności przyjmuje postać: n p >1 T 0 T S1 UzdrowychT 1000/mm 3.PrzyjmijmywięcT S1 =1000.JeśliprzedleczeniempoziomlimfocytówupacjentawynosiłT 0 =200todowyleczenia potrzeban p >0.8JeślibyleczenierozpocząćwcześniejnpdlaT 0 =500 n p >0.5.Przyterapiiłączonejwarunekskuteczności: 1 n p )1 n rt )<1 T 0 T S1 przyt 0 =200wystarczynp.n p n rt >0.55 Drugi stan stacjonarny c T S2 = Nkn c T c V = I δn1 n p) s V I = kt S2 + 1 k V NI = np V I 1 n p p 1 T S2 ) dt ) 28) Stantenmasensbiologicznydla V I 0czyli s T S 2 +p d T p T S2 0 cowprzypadkurównościdajet S1.Zauważmy,żedlamalejącegT S2 lewastronanierównościrośnie.zatem0t S2 T S1.Chorymamniejlimfocytów).MacierzJacobiegodlategostanumapostać: p 1 2 T ) dt k V I 0 k T 0 1 n rt )k V I δ 1 n rt )k T 0 0 δn1 n p ) c 0 0 δnn p 0 c 29) zrównaniacharakterystycznegoλ 4 = c<0.pozostałetrzywartości włąsne spełniają równanie: p 1 2 T ) d T k V I λ) c+λ)δ+λ) k TδN1 nc ) ) k V I k TδN1 n c )=0 12

korzystajączpostaci Tmożnajeuprościćdopostaci: gdzie p 1 2 T ) można je sprowadzić do postaci: d T k V I λ) λ 2 +δ+c)λ ) kcδ V I =0 λ 3 +Aλ 2 +Bλ+C=0 A = δ+c+2p T p d T )+k V I B = δ+c) 2p T ) p d T )+k V I 30) C = cδk V I Możnapokazać,żejeślistanstacjonarnyistniejetoA>0iC>0iAB C> 0, więc na mocy kryterium Routha-Hurwitza wiemy, że wartości własne tego równania mają ujemne części rzeczywiste i stan ten jest stabilny. Podsumowując przy przejściu przez wartość krytyczną T S2 =T S1 c=nkt S1 1 n c ) pojawia się stabilny stan odpowiadający chorobie. Warunek ten można przekształcić otrzymując warunek na krytyczną skuteczność terapii: [1 n p )1 n rt )] krytyczne = c p d T ) 2 + 4sp ) p d T ) 2skN 31) 13