owanie dynamicznych systemów biocybernetycznych Wykład nr 9 z kursu Biocybernetyki dla Inżynierii Biomedycznej rowadzonego rzez Prof. Ryszarda Tadeusiewicza Dotychczas rozważane były głownie modele biocybernetyczne tyu statycznego. Obecnie zajmiemy się modelami dynamicznymi. Równanie różniczkowe to takie, które korzysta z ochodnej Przy modelu dynamicznym trzeba koniecznie użyć równań różniczkowych. Kilka słów wrowadzenia zatem. Pochodna jako granica ilorazu różnicowego Zais ochodnej dy dx = f (x) 1
Równanie różniczkowe to formuła, w której wartość ochodnej oblicza się za omocą jakiegoś wyrażenia. Rozwiązanie równania różniczkowego wymaga odania warunku oczątkowego. Dlaczego równanie różniczkowe musi być użyte? dy 5y 1 y( t 0 ) 0.4 Dlaczego równanie różniczkowe musi być użyte? Rozwiązanie tego równania ma ostać: Objętość wody, która wyływa V w jednostce czasu, jest zależna od wysokości słua cieczy H. Ale wysokość słua cieczy H się stale zmienia na skutek wyływu! Trzeba więc rozważać w oisie nieskończenie mały ubytek słua cieczy dh w nieskończenie małym odcinku czasu. V Symulacja daje wartości dyskretne Ale w rozważaniach bierzemy od uwagę roces ciągły 2
Jako rzykład rozważymy model rozwoju i leczenia raka oarty na zjawiskach dynamicznych Podstawowe wiadomości na temat raka Jeśli nie zadziała mechanizm destrukcji komórki nastąi rozwój raka Przykładowy rozwój raka Wrowadzimy oznaczenie: P(t) jest liczbą (zmienną w czasie) komórek rakowych. Litera P jest tu użyta, onieważ są to komórki roliferujące. Leczenie nowotworu za omocą leku niszczącego wybiórczo komórki raka P(10) P(20) P(50) Miarą stonia zaawansowania raka jest liczba komórek zmienionych nowotworowo. Oznaczymy ja P onieważ te komórki roliferują (mnożą się w sosób nieograniczony) Ponieważ ilość komórek nowotworowych zmienia się z czasem będziemy rozważali funkcję P(t) htt://o.elobot.l/s/bot6/6811.jg 3
dp X Zmienność P(t) oisuje model dynamiczny tyu 1 P Y( t) P( t) X dynamiczny 1 Y(t) Rozwiązaniem równania jest funkcja wykładnicza Ten rosty system dynamiczny może być rozatrywany jako system z dodatnim srzężeniem zwrotnym Δ P(t) Ilość komórek rakowych P(t+1) = P(t) + Δ P(t) Przyrost komórek rakowych Δ P(t) = γ P(t) P(t) 30 25 20 15 10 5 Jest to srzężenie zwrotne dodatnie niestabilne P(t) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920212223242526272829303132333435 W ierwszym rzybliżeniu jest to model dynamiczny tyu 1 o 3 wejściach i 2 wyjściach Sróbujemy oznać dokładniej roces rozwoju raka, żeby dowiedzieć się, jak go leczyć 4
ten uwzględnia dwie gruy komórek wewnątrz guza nowotworowego Ois matematyczny dp dq P Q P Q Można teraz wskazać, co jest na wejściach i wyjściach modelu Zachowanie modelu X 1 = α X 2 = β X 3 = γ Y 1 (t) = P(t) Y 2 (t) = Q(t) dynamiczny tyu 2 Leczenie raka dożylnie odawany jest lek o nazwie Tootecan (TPT) y 1 (t) X(t) dynamiczny tyu2 Y(t) x(t) y 2 (t) x(t) dynamiczny tyu2 y 1 (t) y 2 (t) 5
Ois modelu Wynik rzykładowej symulacji rzebiegu choroby w okresie dwóch tygodni (lek odawany w 3 7 i 8 14 dobie) dp x( t P Q ) dq P Q Liczba komórek nowotworowych 10 x 108 9 8 7 6 5 4 3 2 P Q y c x 10-3 5 2.5 stezenie TPT w osoczu [ng/ml] 1 0 0 50 100 150 200 250 300 350 0 czas [h] Narzędzie do symulacji Wydaje się, że roblem został rozwiązany: rak został zniszczony Jest to jednak zwycięstwo ozorne. Lek niszczący raka niszczy bowiem także ważne dla życie systemy organizmu. Najbardziej oszkodowany jest system krwiotwórczy Dla ełnego oisu leczenia raka otrzebny jest więc model trzech srzężonych rocesów biologicznych narastania guza nowotworowego (oznaczmy go skrótowo rzez G), wytwarzania komórek krwi w sziku kostnym (K), transferu (rzemieszczania się) leku w organizmie (L). 6
Orientacyjna struktura modelu Dokładna struktura modelu Część związana ze wzrostem guza była już wcześniej omówiona Ten model ozostaje więc nie zmieniony x(t) y 1 (t) y 2 (t) Część związana z transferem leku Najbardziej uroszczony model w farmakokinetyce nazywany jednokomartmentowym zakłada, że szybkość wchłaniania, metabolizmu i wydalania leku jest wrost roorcjonalna do jego stężenia w tkance, w której zachodzi dany roces. W naszym rzyadku, gdy rozważamy tylko jeden sosób odawania leku orzez iniekcję dożylną tkanką tą jest osocze krwi. 7
em matematycznym wiążącym rzebieg stężenia leku TPT w osoczu krwi x(t) z zewnętrznymi dostawami (iniekcjami) leku x z (t) jest roste równanie różniczkowe dx k e x x z (t) Jednokomartmentowy model transferu leku X z (t) k e dynamiczny tyu2 X(t) k e jest stałą oznaczającą temo usuwania leku z organizmu W raktyce częściej jest stosowany model dwukomartmentowy. Wyróżnia się w nim komartment centralny osocze krwi oraz komartment eryferyjny. Ten ostatni obejmuje wszystkie tkanki, do których cząsteczki leku mogą wnikać (i z niego owracać) orzez osocze krwi. W ten sosób uwzględnia się rocesy rzenikania leku omiędzy tkankami a osoczem krwi, co zbliża model do rzeczywistych zjawisk w organizmie. matematyczny dwukomartmentowy związany z rzekazywaniem odawanego z zewnątrz leku TPT najierw do osocza a otem do tkanek dx dx k k k x k x x (t) c e x k c c x x stężenie TPT w strefie centralnej osoczu (ten sygnał był uwzględniany we wcześniejszych modelach), x stężenie TPT w strefie eryferyjnej (w tkankach) c z Dwukomartmentowy model transferu leku Najważniejsza nowa część modelu związana jest z systemem krwiotwórczym k e k c k c k c k c X z (t) dynamiczny tyu2 X(t) dynamiczny tyu2 X (t) 8
Schemat rodukcji krwinek (neutrofili) bez udziału leku matematyczny kolejnych etaów wytwarzanie komórek roliferujących k in K m Km N k b N k Oznaczenia in K m Km N k b N matematyczny kolejnych etaów wytwarzanie komórek roliferujących N liczba komórek roliferujących, N liczba dojrzałych neutrofili krążących w krwi obwodowej, k in k b K m wsółczynnik szybkości wytwarzania komórek macierzystych iróżnicowania ich w kierunku neutrofili, wsółczynnik szybkości rzekształcania się zawiązków z jednej fazy wkolejną, arametr ołowicznego nasycenia określający ustalony oziom liczby neutrofili k in K m Km N k b N matematyczny kolejnych etaów wytwarzanie mielocytów matematyczny kolejnych etaów d1 k b N N d1 d 2 k b N d1 N d 2 9
matematyczny kolejnych etaów matematyczny wytwarzania i tracenia dojrzałych neutrofili d 3 k b N d 2 N d 3 kbn d 3 k out N Namnażanie krwinek rzy odawaniu leku chemoteraii na wyższym oziomie hierarchii X (t) k in Km K N m IC50 k IC x( t) 50 b N IC 50 arametr charakteryzujący wrażliwość mechanizmu krwiotwórczego na zmiany stężenia TPT we krwi Kształt finalnego modelu Przykładowy wynik symulacji rzebiegu leczenia w trzech cyklach x z (t) obejmujący 3 rocesy: Dwukomartmentowy transort leku Rozwój i niszczenie komórek raka oraz usokojonych komórek zajętego rzez rak narządu P(t) Q(t) N (t) P, Q u [ng/(ml h)] 1500 x 10-3 4 4 2 2 0 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 10 x 108 Q 5 P 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 x 10-3 6 y c [ng/ml] Funkcjonowania systemu krwiotwórczego N 1000 500 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 czas [h] 10
Przedmiotem modelowania była neuroblastoma (nowotwór wieku dziecięcego). Zasadniczo rozwija się on w narządach wewnętrznych, ale daje też objawy na zewnątrz ciała owanie każdego innego raka będzie rzebiegać odobnie. 11