Ćwiczenie 6. Symulacja komputerowa wybranych procesów farmakokinetycznych z uwzględnieniem farmakokinetyki bezmodelowej

Transkrypt

1 Ćwiczenie 6. Symulacja komputerowa wybranych procesów farmakokinetycznych z uwzględnieniem farmakokinetyki bezmodelowej Celem ćwiczenia jest wyznaczenie podstawowych parametrów farmakokinetycznych paracetamolu przy wykorzystaniu założeń farmakokinetyki bezmodelowej. Wprowadzenie. W ostatnich latach coraz większym zainteresowaniem cieszy się farmakokinetyka bezmodelowa. Przyczyną tego stanu rzeczy są uproszczenia, jakie stosujemy w farmakokinetyce modelowej, jak również trudności z uzyskaniem w warunkach klinicznych dużej liczby próbek krwi niezbędnych do badań, zwłaszcza w modelach wielokompartmentowych. W farmakokinetyce bezmodelowej zmiany stężenia leku we krwi uważa się za proces podlegający prawom prawdopodobieństwa i statystyki, a do analizy danych stosuje się teorię momentów statystycznych. W farmakokinetyce teoria ta po raz pierwszy została zastosowana w 1975 roku przez Oppenheimera do badania dystrybucji i metabolizmu jodotyroniny. Dawka leku zawiera wiele milionów cząsteczek. Po podaniu leku jego cząsteczki przebywają w organizmie przez różny czas. Niektóre eliminowane są szybko, inne pozostają w ustroju przez dłuższy czas. Wyznaczenie tego czasu dla poszczególnych cząsteczek nie jest możliwe. Można jednak obliczyć tzw. średni czas przebywania leku w ustroju (MRT). Jest to średni czas przebywania w ustroju wprowadzonej liczby cząsteczek N: N t j MRT (6.1) N j1 gdzie: t j jest czasem przebywania j-tej cząsteczki, czyli czasem między jej wprowadzeniem a eliminacją z organizmu. Jeśli przyjmiemy, że wszystkie cząsteczki danego leku można podzielić na i grup zawierających n i cząsteczek, dla których czas przebywania w ustroju wynosi t i, to MRT danego leku można obliczyć z następującej zależności: m m t i n i t i n i i1 i1 MRT (6.) m N n i1 i 1

2 gdzie: m jest liczbą grup cząsteczek, a N liczbą wszystkich wprowadzonych cząsteczek leku. MRT łatwiej można obliczyć po podaniu dawki dożylnej leku niż po dawce doustnej. W momencie dożylnego podania leku wszystkie cząsteczki są w tym samym punkcie startowym i czas t i dla każdej grupy cząsteczek jest czasem liczonym od podania leku do eliminacji cząsteczek. Jeśli liczba eliminowanych cząsteczek w każdej grupie, osiągnie nieskończenie małą wartość dn, średni czas przebywania leku w ustroju może być wyrażony: N t dn MRT N (6.3) Granica całki N odpowiada liczbie cząsteczek eliminowanych od zera do nieskończoności, przy czym w czasie t =, żadna z cząsteczek nie zostanie wyeliminowana z ustroju, a w czasie zostanie wyeliminowana cała dawka leku. Ilość leku, która zostanie usunięta z ustroju wszystkimi możliwymi drogami będzie więc równa: MW X n (6.4) N A gdzie: MW masa molowa, N A liczba Avogadra. t dx Równanie 6.3 można więc przedstawić: MRT (6.5) X gdzie: jest dawką leku. Gdy klirens jest stały, niezależnie od czasu, szybkość eliminacji leku jest proporcjonalna do stężenia leku w osoczu, tak więc: dx Cl C (6.6) dt Podstawiając do równania 6.5 za dx Cl Cdt oraz za X Cl Cdt, (ponieważ X (dawka) Cl AUCa AUC Cdt ), otrzymujemy ostatecznie zależność: t C dt MRT (6.7) Cdt

3 Iloczyn nazwany jest pierwszym momentem stężenia, ponieważ stężenie jest zwielokrotnione przez czas podniesiony do potęgi 1. Stąd całka z tego wyrażenia nosi nazwę pola powierzchni pod krzywą pierwszego momentu statystycznego AUMC lub inaczej, pole powierzchni pod krzywą iloczyn stężenia i czasu czas. Z kolei mianownik jest polem powierzchni pod krzywą stężenie czas, czyli AUC. Ostatecznie, więc mamy: AUMC MRT (6.8) AUC Zmiany stężenia leku w osoczu i jego pierwszy moment przedstawiono na Ryc Ryc Zmiany stężenia leku we krwi po dożylnym podaniu leku: C = f(t) ( ) oraz Ct = f(t) ( ). Średni czas przebywania leku w ustroju jest statystycznym odpowiednikiem biologicznego okresu półtrwania w farmakokinetyce modelowej. Do jego wyznaczenia niezbędna jest znajomość wartości AUC i AUMC. AUC jest zwane zerowym momentem krzywej stężenie czas. Wartość AUC od zera do czasu t, ostatniego pomiaru stężenia, oblicza się metodą trapezów. Natomiast pozostałą jego wartość, tzw. pole resztkowe (od czasu ostatniego pomiaru stężenia do nieskończoności) oblicza się ze wzoru: 3

4 AUC r Ct (6.9) z gdzie: λ z jest nachyleniem terminalnego liniowego odcinka krzywej lnc = f(t) w fazie eliminacji leku (wartość λ z odpowiada zatem stałej szybkości eliminacji leku K w modelu jednokompartmentowym lub stałej szybkości fazy eliminacji leku β w modelu dwukompartmentowym), C t ostatnie zmierzone stężenie leku. Całkowita wartość AUC jest sumą obu tych pól. AUC AUC AUCt r (6.1) W podobny sposób oblicza się AUMC z tą różnicą, że inaczej wyznacza się pole resztkowe AUMC r : Ct t C AUMCr (6.11) z W równaniu 6.11, λ z jest nachyleniem terminalnego liniowego odcinka krzywej ln(c t) = f(t), więc nie może być utożsamiana ze stałą szybkości K lub β. Z równania 6.7 i 6.8 wynika, że t z AUC Cdt a AUMC t Cdt. Zakładając, że mamy do czynienia z modelem jednokompartmentowym, procesem pierwszego rzędu i podaniem dożylnym leku, zmianę stężenia leku we krwi można opisać równaniem: C C e Kt Po podstawieniu i obliczeniu całki (wyprowadzenie, patrz [5]) otrzymujemy: MRT Wiedząc, że K =,693/t,5, otrzymujemy: C K 1 (6.1) C K K t,5 =,693 MRT (6.13) Znając zależność między biologicznym okresem półtrwania a MRT można obliczyć stężenie leku jakie pozostanie w ustroju: lnc = lnc KMRT (6.14) gdzie: C jest stężeniem w czasie t = i jest równe 1%, stąd: lnc = ln1% KMRT a po uwzględnieniu rów oraz podstawieniu za K =,693/t,5 otrzymujemy: 4

5 ,693 t,5 ln C ln1% ln1 1 t,693,5 Po rozwiązaniu powyższego równania obliczamy wartość C =36,8%. Wartość MRT można więc zdefiniować jako czas, który jest potrzebny do wyeliminowania z ustroju 63,% podanej dożylnie dawki leku. Czas ten może być także postrzegany jako czas, w którym zostaje osiągnięte 36,8% całkowitej wartości AUC. Jak wcześniej wspomniano, MRT obliczony z równania 6.8 jest średnim czasem, w którym lek przebywa w ustroju po podaniu jednorazowej dawki dożylnej. W sytuacji gdy lek podany jest pozanaczyniowo (doustnie, domięśniowo, doodbytniczo), średni czas przebywania w ustroju pozanaczyniowo podanego leku MRT n. jest sumą średniego czasu wchłaniania MAT i średniego czasu przebywania w ustroju po dożylnym podaniu leku MRT. Stąd średni czas wchłaniania MAT można obliczyć z zależności: MAT = MRT n. MRT (6.15) Średni czas wchłaniania po doustnym podaniu leku składa się z czasu rozpadu postaci leku (tabletki), rozpuszczania leku i wchłaniania leku do krążenia ogólnego. Zmiany stężenia leku we krwi po doustnym podaniu leku, jak również związane z nimi wartości AUC i AUMC, przedstawiono na Ryc

6 Ryc.6.. Zmiany stężenia leku we krwi po doustnym podaniu leku: C = f(t) (a) oraz Ct = f(t) (b). Po pozanaczyniowym podaniu leku (model jednokompartmentowy, proces pierwszego rzędu) wartość MRT można określić: MRT gdzie: 1 k a k a stała szybkości wchłaniania. n. 1 1 (6.16) k K a MAT (6.17) Po podstawieniu zależności 6.17 do równania 6.15 możemy obliczyć wartość stałej szybkości wchłaniania: k a = (MRT n. MRT ) 1 (6.18) a następnie t,5 okres półtrwania fazy wchłaniania leku. Stosując założenia farmakokinetyki bezmodelowej możemy obliczyć objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym leku: Wiemy, że: Cl = V d K, a MRT 1 K stąd klirens będzie równy: 6

7 1 Cl Vdss (6.19) MRT Po przekształceniu otrzymujemy zależność na objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: V dss = Cl MRT (6.) D Wiedząc, że Cl AUC i podstawiając za MRT zależność 6.8, otrzymujemy ostatecznie: V dss AUMC D (6.1) AUC Po doustnym podaniu leku Cl będzie równy: Cl D F AUC n. (6.) a V dss będzie równa: V dss = Cl MRT. Zwróć uwagę, że w równaniu tym występuje wartość MRT, zatem jest ono identyczne z równaniem 6.. Po uwzględnieniu zależności określonych równaniami 6.8, 6.15 i 6.17, uzyskujemy: V n. D F AUMC D F n. dss (6.3) AUCn. k a AUCn. Równania 6. i 6.3 często wykorzystywane są również w profesjonalnych obliczeniach opartych na farmakokinetyce modelowej, gdyż pozwalają przewidzieć objętość dystrybucji leku w stanie stacjonarnym w oparciu o wartości stężeń leku w osoczu uzyskane po podaniu jego pojedynczej dawki odpowiednio dożylnej i pozanaczyniowej. F dostępność biologiczną leku można obliczyć z zależności: AUCn. D F (6.4) AUC D gdzie: D i D n. jest odpowiednio podaną dożylnie i pozanaczyniowo dawką leku, a AUC i AUC n. polem powierzchni pod krzywą stężenie czas po obu podaniach leku. n. 7

8 Wykonanie 1. Włączyć komputer a następnie wybrać ćwiczenie Farmakokinetyka bezmodelowa.. Na podstawie arkusza programu Excel (lub na papierze półlogarytmicznym) wykreślić zależność C = f(t) i C t = f(t). 3. Obliczyć równania prostej lnc = f(t) i ln(c t) = f(t) na podstawie maksimum 4 punktów fazy eliminacji leku. 4. Obliczyć AUC i AUMC metodą trapezów (Uwaga! Pierwsze pole jest trójkątem), a pole resztkowe korzystając z wzorów 6.9 i Proszę zapisywać obliczone wartości kolejnych pól. 5. Obliczyć wartość MRT oraz biologiczny okres półtrwania. 6. W celu obliczenia MAT musimy znać wartość MRT po dożylnym podaniu leku. Komputer zarejestrował zmiany stężenia paracetamolu we krwi po dożylnym podaniu leku jako funkcję czasu, a także obliczył wartości AUC i AUMC. Proszę je zapisać i obliczyć średni czas przebywania leku w ustroju po podaniu dożylnym oraz wartość MAT. 7. Obliczyć dostępność biologiczną podając jej wartość jako EBA, czyli stopień dostępności biologicznej wyrażony w procentach. 8. Obliczyć klirens ogólnoustrojowy. Uwaga! Dawkę leku podać w μg. 9. Obliczyć objętość dystrybucji. Pytania 1. Wymień korzyści jakie wynikają z zastosowania założeń farmakokinetyki bezmodelowej do interpretacji wyników i obliczeń parametrów farmakokinetycznych.. Czy wartość MRT obliczona po doustnie podanym leku zależy od dawki i biodostępności leku? 8