RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 205724 (21) Numer zgłoszenia: 353398 (22) Data zgłoszenia: 07.03.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 07.03.2001, PCT/DK01/000147 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 28.06.2001, WO01/45483 (13) B1 (51) Int.Cl. C07D 307/87 (2006.01) (54) Sposób wytwarzania citalopramu (30) Pierwszeństwo: 22.12.2000, DK, PA200001929 (73) Uprawniony z patentu: H. LUNDBECK A/S, VALBY-COPENHAGEN, DK (43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.11.2003 BUP 23/03 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2010 WUP 05/10 (72) Twórca(y) wynalazku: MARCO VILLA, PADOVA, IT FEDERICO SBROGIO, FAVARO VENETO, IT ROBERT DANCER, FREDERIKSBERG, DK (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Bolesław Krzysztof Kiciak PL 205724 B1
2 PL 205 724 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dobrze znanego leku antydepresyjnego citalopramu, to jest 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu, w szczególności zaś sposób wytwarzania czystego citalopramu na drodze wymiany cyjankowej. Citalopram jest dobrze znanym lekiem antydepresyjnym, który jest dostępny na rynku od kilku lat i posiada następującą budowę: Jest to selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy; 5-HT), który jak dalej ujawniono wykazuje działanie w leczeniu demencji i chorób naczyniowych mózgu, zobacz EP-A-474580. Citalopram został po raz pierwszy ujawniony w niemieckim patencie DE 2,657,013 odpowiadającym patentowi amerykańskiemu US 4,136,193. Ta publikacja patentowa przedstawia w skrócie, między innymi, proces wytwarzania citalopramu z odpowiedniej pochodnej 5-bromo- w reakcji z cyjankiem miedziawym w odpowiednim rozpuszczalniku. Inne sposoby wytwarzania citalopramu na drodze wymiany atomu halogenu w pozycji 5 albo grupy 5-CF 3 -(CF 2 ) n -SO 2 -O- na grupę cyjankową zostały ujawnione w WO 0011926 i WO 0013648. Inne sposoby obejmują: Konwersję grupy 5-amidowej albo 5-estrowej w grupę 5-cyjanową (WO 9819513) Konwersję grupy 5-aminowej w grupę 5-cyjanową (WO 9819512) Konwersję grupy 5-formylowej w grupę 5-cyjanową (WO 9900548) Konwersję grup 5-oksazolinylowej albo 5-tiazolinylowej w grupę 5-cyjanową (WO 0023431) Okazało się, że istnieją trudności w wytwarzaniu citalopramu o wymaganej jakości. Jak stwierdzono, reakcje z patentów DE 2,657,013, WO 0011926 i WO 0013648 obejmujące wymianę atomu halogenu w pozycji 5 na grupę cyjankową, opisane powyżej, dają demetylowaną pochodną citalopramu w nieakceptowalnych ilościach. To zanieczyszczenie jest trudne do usunięcia z zastosowaniem zwyczajnych procedur przerabiania mieszanin poreakcyjnych, prowadząc do rozszerzonego i kosztowniejszego sposobu oczyszczania. Dlatego, dla uzyskania atrakcyjnego przemysłowo sposobu wytwarzania citalopramu, konieczny jest proces, zapewniający usuwanie zanieczyszczeń powstających podczas wytwarzania citalopramu na drodze wymiany grupy 5-halogenowej albo podobnej na grupę 5-cyjanową. Obecnie stwierdzono, że zanieczyszczenia w postaci demetylowanego citalopramu można usunąć na drodze reakcji z grupą tworzącą amid albo podobną grupę. Powstały amid można oddzielić od produktu końcowego na drodze tradycyjnych procedur przerabiania mieszanin poreakcyjnych. Niniejszy wynalazek dostarcza nowego sposobu wytwarzania citalopramu o wzorze:
PL 205 724 B1 3 w którym związek o wzorze II: gdzie Z oznacza atom jodu, bromu, chloru albo grupę CF 3 -(CF 2 ) n -SO 2 -O-, a n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 albo 8, poddaje się reakcji wymiany na grupę cyjankową z wykorzystaniem źródła jonów cyjankowych; wytworzony surowy produkt citalopramu poddaje się ewentualnie wstępnemu oczyszczaniu, a następnie działaniu czynnika tworzącego grupę amidową albo grupę amidopodobną, wybranego spośród czynników o wzorach (a), (b) albo (c): gdzie X oznacza atom halogenu albo grupę O-CO-R', Hal oznacza atom halogenowca, Y oznacza O albo S, W oznacza O, N albo S, a R, R', R'' i R''' są wybrane z grupy składającej się z wodoru, alkilu, fenylu, tolilu i fenyloalkilu, gdzie alkil jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, 1-propyl, 2- -propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2-metylo-1-propyl; następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się przemyciu kwasowo/zasadowemu i/lub krystalizacji oraz rekrystalizacji citalopramu w celu usunięcia amidów wytworzonych z surowego citalopramu; i otrzymany citalopram ewentualnie oczyszcza się dalej, przerabia i/lub wydziela jako zasadę albo jako jej akceptowalną farmaceutycznie sól. W trakcie wykonywania tego sposobu, zanieczyszczenie stanowiące demetylowany citalopram o wzorze III reaguje z czynnikiem tworzącym grupę amidową albo grupę amidopodobną, o wzorach (a), (b) albo (c). Reakcja ta prowadzi do związku amidowego albo amidopodobnego o wzorze IV:
4 PL 205 724 B1 gdzie A oznacza grupy: R-CO-, R'-CO-, R''-W-CY-, R'''-SO 2 -, a R, R', R'' i R''', W oraz Y zdefiniowano powyżej. Produkt reakcji o wzorze IV można usunąć na drodze przemycia kwasowo/zasadowego albo krystalizacji i odrzucić go, a citalopram można otrzymać jako czysty produkt, spełniający wymagania instytucji odpowiedzialnych za zdrowie. Reakcję tę można również, przeprowadzić w tradycyjnych warunkach. W całym tym opisie włącznie z zastrzeżeniami patentowymi, termin halogen oznacza atom chloru, bromu, bądź jodu. Termin alkil określa rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową, taką jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl. Termin aryl określa karbocykliczną grupę aromatyczną, taką jak fenyl. Termin aryloalkil odnosi się do grupy aryloalkilowej, w której grupy arylowe i alkilowe są takie jak zdefiniowane powyżej. Grupy arylowe i aryloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione, np., grupami alkilowymi, tworząc na przykład tolil. Reakcja wymiany cyjankowej jest to reakcja, w której podstawnik Z w związku o wzorze II jest wymieniany na grupę cyjankową. Reakcję wymiany cyjankowej można przeprowadzić: Gdy Z oznacza Br, na drodze reakcji z cyjankiem miedziawym w odpowiednim rozpuszczalniku, jak to opisano w patencie US 4,136,193, korzystnie w sulfolanie. Gdy Z oznacza atom jodu, bromu, chloru albo grupę CF 3 -(CF 2 ) n -SO 2 -O-, gdzie n oznacza liczbę z zakresu 0 do 8, na drodze reakcji ze źródłem jonów cyjankowych w obecności katalizatora palladowego i katalitycznych ilości Cu + albo Zn 2+, jak to opisano w WO 0013648. Preferowanymi źródłami jonów cyjankowych są: KCN, NaCN albo ((R a ) 4 N)CN, gdzie (R a ) 4 oznacza cztery jednakowe bądź różne grupy, wybrane spośród wodoru i grup alkilowych o prostych bądź rozgałęzionych łańcuchach. Alternatywnie, reakcja może być przeprowadzona z Zn(CN) 2 w obecności katalizatora palladowego. Katalizatorem palladowym może być każdy odpowiedni katalizator zawierający Pd(0) albo Pd(II), taki jak Pd(PPh 3 ) 4, Pd 2 (dba) 3, Pd (PPh 2 ) 2 Cl 2, itp. Katalizatory, warunki reakcji, źródła jonów Cu + i Zn 2+, itp., są opisane w WO 0013648. Reakcje katalizowane palladem są szczególnie dogodne, gdy Z oznacza atom Br. Gdy Z oznacza Cl albo Br, ze źródłem jonów cyjankowych w obecności katalizatora niklowego, jak opisano w WO 0011926. Korzystnymi źródłami jonów cyjankowych są KCN, NaCN albo ((R a ) 4 N)CN, gdzie (R a ) 4 oznacza cztery jednakowe bądź różne grupy, wybrane spośród wodoru i grup alkilowych o prostych bądź rozgałęzionych łańcuchach. Ewentualnie reakcja może być przeprowadzona w obecności katalitycznych ilości Cu + albo Zn 2+. Katalizatorem niklowym może być każdy odpowiedni kompleks zawierający Ni(0) albo Ni(II), działający jako katalizator, taki jak Ni(PPh 3 ) 3, (σ-aryl)-ni(pph 3 ) 2 Cl, itp., korzystnie sporządzony in situ. Katalizatory niklowe i warunki reakcji są dalej opisane w WO 0011926. Reakcje katalizowane niklem są szczególnie dogodne, gdy Z oznacza atom Cl. Produkt pośredni o wzorze II, w którym Z oznacza atom bromu albo chloru, można otrzymać odpowiednio z bromo- albo chloroftalidu, jak opisano w DE 2,657,013. Związek, w którym Z oznacza atom jodu albo Z jest grupą CF 3 -(CF 2 ) n -SO 2 -O-, można otrzymać w taki sposób jak to opisano w WO 0013648. Korzystnie stosuje się produkt pośredni, w którym Z oznacza atom Br. Jako czynnik tworzący grupę amidową lub grupę amidopodobną, w sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się związek o wzorze (a), bardziej korzystnie bezwodnik kwasowy lub halogenek
PL 205 724 B1 5 kwasowy, np. chlorek acylu, a szczególnie korzystnie bezwodnik kwasu octowego albo chlorek acetylu. Czynnik ten stosuje się w ilości do 10 mol/mol% ilości citalopramu, zależnie od zawartości demetylowanego zanieczyszczenia o wzorze III. Surowy citalopram wytworzony w reakcji wymiany cyjankowej, przed poddaniem go reakcji z czynnikiem tworzącym grupę amidową lub amidopodobną, można poddać wstępnemu oczyszczaniu, tj. ekstrakcji, krystalizacji, przemyciu mieszaniną wodną i rozpuszczalnikiem organicznym, w celu usunięcia soli metali. Przemycia kwasowo/zasadowego można dokonać na drodze: Rozpuszczenia surowego citalopramu zawierającego amid albo produkt amidopodobny o wzorze IV, w odpowiednim rozpuszczalniku np., w toluenie, następnie Dodania wodnego roztworu kwasu do momentu aż mieszanina będzie mieć odczyn kwaśny (tj. do momentu aż ph osiągnie wartość około 0,5-3, najkorzystniej około 1) i oddzielenia fazy wodnej zawierającej citalopram, Odrzucenia fazy organicznej zawierającej amid albo produkt amidopodobny o wzorze IV, i Zobojętnienia fazy wodnej za pomocą zasady aż do odczynu zasadowego a następnie rozpuszczenia mieszaniny w rozpuszczalniku organicznym, i następnie Oddzielenia fazy organicznej. Surowy citalopram można rozpuścić w dowolnym, stosownym rozpuszczalniku, korzystnie w toluenie. Kwasem może być dowolny kwas mineralny, na przykład: HCl, HBr, H 2 SO 4 albo H 3 PO 4 albo też kwas karboksylowy, taki jak kwas octowy, natomiast zasadą może być dowolna zasada, korzystnie NH 3 albo NaOH. Drugim rozpuszczalnikiem organicznym może być odpowiedni rozpuszczalnik najlepiej ten sam, jakiego używano w pierwszym etapie przemywania kwasowo/zasadowego. Dalsze usuwanie amidu albo produktu aminopodobnego o wzorze IV i innych zanieczyszczeń, jeżeli to konieczne, można przeprowadzić na drodze krystalizacji i/lub rekrystalizacji zasady citalopram (patent holenderski Nr 1016435) i/albo krystalizacji i rekrystalizacji farmaceutycznie akceptowanej soli citalopramu. Według korzystnego wykonania sposobu będącego przedmiotem wynalazku: 5-Bromo citalopram poddaje się reakcji ze źródłem jonów cyjankowych, jak to opisano powyżej; uzyskany surowy citalopram wydziela się jako zasadę w postaci oleju; w celu usunięcia soli metali (pochodzących ze źródła jonów cyjankowych) mieszaninę reakcyjną przemywa się mieszaniną składającą się z rozpuszczalnika wodnego oraz rozpuszczalnika organicznego np., mieszaniną woda/etylenodiamina i toluen albo wodny roztwór EDTA i toluen; dodaje się do 10 mol/mol% bezwodnika octowego; Pozwala się na przebieg reakcji, w rozpuszczalniku albo bez rozpuszczalnika udziału, pomiędzy bezwodnikiem octowym a zanieczyszczeniem stanowiącym demetylowany citalopram; mieszaninę reakcyjną zakwasza się przez dodanie kwasu chlorowodorowego; fazę wodną zawierającą citalopram oddziela się od fazy organicznej zawierającej zanieczyszczenia w postaci acetamidu o wzorze IV (A = acetyl); odrzuca się fazę organiczną; fazę wodną doprowadza się do odczynu zasadowego przez dodanie NH 3 albo NaOH, a następnie dodaje się rozpuszczalnik organiczny; oddziela się fazę organiczną, a wolną zasadę poddaje się krystalizacji; następnie z wykorzystaniem znanych technik można wytworzyć akceptowalną farmaceutycznie sól citalopramu, taką jak bromowodorek albo chlorowodorek. W celu otrzymania tej soli, krystaliczną zasadę można poddać reakcji albo z obliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub etanol, po czym następuje wydzielenie soli poprzez zagęszczenie i schłodzenie, albo z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku niemieszającym się z wodą, takim jak eter etylowy, octan etylu albo dichlorometan, po czym sól wypada samoistnie. Bromowodorek albo chlorowodorek citalopramu otrzymany sposobem według wynalazku ma bardzo wysoką czystość, powyżej 99,7%, a korzystnie powyżej 99,8%. Stosując sposób tutaj opisany można również otrzymać, w bardzo czystej postaci, inne sole citalopramu, np., szczawian. Kompozycje farmaceutyczne citalopramu mogą być podawane w każdy odpowiedni sposób i w każdej stosownej postaci, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków lub syropów albo też pozajelitowo w postaci typowych sterylnych roztworów do iniekcji.
6 PL 205 724 B1 Preparaty farmaceutyczne citalopramu mogą być wytworzone z wykorzystaniem znanych w tej dziedzinie technik. Na przykład, tabletki mogą być wytworzone na drodze zmieszania składnika aktywnego z substancją pomocniczą i/albo rozcieńczalnikiem, a następnie sprasowania mieszaniny w typowej tabletkarce. Przykłady substancji pomocniczych lub rozcieńczalników obejmują między innymi: skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, gumę i tym podobne. Inne substancje pomocnicze albo dodatki, barwniki, aromaty, konserwanty itp., mogą być użyte o ile są zgodne ze składnikami aktywnymi. Roztwory do iniekcji mogą być wytworzone poprzez rozpuszczenie składnika aktywnego oraz substancji dodatkowych w części rozpuszczalnika do iniekcji, najlepiej w sterylizowanej wodzie, uregulowanie objętości roztworu do potrzebnego poziomu a następnie sterylizację roztworu i napełnienie nim odpowiednich ampułek lub fiolek. Można dodawać każdy rodzaj odpowiednich substancji dodatkowych używanych w tej dziedzinie, takich jak czynniki tonizujące, konserwanty, antyutleniacze, itp. Stwierdzono również, że zasadę można formułować w postać bardzo dobrych i stabilnych preparatów stałych, mających dobre własności uwalniania zasady (patent holenderski Nr 1016435). Wynalazek zilustrowano dalej następującymi przykładami. P r z y k ł a d 1 Wytwarzanie surowej zasady citalopramu (1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)- -1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu) Do roztworu 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-bromo-izobenzo-furanu (720 g, 1,9 mola) w sulfolanie (250 ml) dodano Cu(I)CN (197 g, 2,2 mola). Po podgrzaniu mieszaniny reakcyjnej do 150 C i utrzymywaniu jej w tej temperaturze przez 5 godzin dodano kolejna porcję sulfolanu (500 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do 80 C, po czym dodano etylenodiaminę (wodny roztwór, 50% wag./obj.). Następnie dodano toluen (2 l), po czym rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto EDTA (wodny roztwór, 500 ml, 5% wag./obj.) i wodą (dwukrotnie po 500 ml). Substancje lotne z fazy organicznej usunięto na drodze odparowania pod próżnią. Wydzielono 540 g surowego citalopramu zasady w postaci oleju. Czystość na podstawie HPLC 85% (z pola pod pikiem). P r z y k ł a d 2 Oczyszczanie surowego citalopramu poprzez usunięcie 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4- -fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrylu w postaci jego amidu. Surowy citalopram zasadę z Przykładu 1 (324 g, 1 mol), zawierający około 2,5% mol/mol 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrylu, rozpuszczono w toluenie (1,5 l). Następnie dodano bezwodnik octowy (10 g, 0,1 mola) a mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60 C przez 30 min. Następnie dodano wodę (2 l) i ustawiono ph na wartość 1, dodając stężony HCl (roztwór wodny, 12M) i rozdzielono fazy. Fazę organiczną odrzucono, a ph fazy wodnej ustawiono na wartość 9, dodając amoniak (wodny roztwór, 25% wag./obj.). Następnie dodano toluen (1,5 l) wytrząśnięto i rozdzielono fazy. Fazę wodną odrzucono, a rozpuszczalnik organiczny odpędzono pod próżnią. Z wydajnością 330 g wyizolowano olej, zawierający surową wolną zasadę citalopramu i toluen. Zawartość 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu jest mniejsza od 0,1% mol/mol. 1. Sposób wytwarzania citalopramu Zastrzeżenia patentowe
PL 205 724 B1 7 znamienny tym, że związek o wzorze II gdzie Z oznacza atom jodu, bromu, chloru, bądź grupę CF 3 -(CF 2 ) n -SO 2 -O-,, a n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, albo 8, poddaje się reakcji wymiany cyjankowej z użyciem źródła jonów cyjankowych; otrzymany surowy citalopram poddaje się ewentualnie wstępnemu oczyszczaniu, a następnie działaniu czynnika tworzącego grupę amidową lub amidopodobną, wybranego spośród czynników o wzorach (a), (b) albo (c): gdzie X oznacza atom halogenu albo grupę O-CO-R', Hal oznacza atom halogenu, Y oznacza O albo S, W oznacza O, N albo S, a R, R', R'' i R''' są wybrane z grupy składającej się z wodoru, alkilu, fenylu, tolilu i fenyloalkilu, gdzie alkil jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2-metylo-1-propyl; następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się przemyciu kwasowo/zasadowemu i/albo krystalizacji oraz rekrystalizacji citalopramu w celu usunięcia amidów wytworzonych z mieszaniny zawierającej surowy citalopram; otrzymany citalopram ewentualnie oczyszcza się dalej, przerabia i wydziela jako zasadę albo jej farmaceutycznie akceptowalną sól. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czynnik tworzący grupę amidową lub amidopodobną stosuje się czynnik o wzorze R-CO-X, gdzie R i X są takie jak zdefiniowane w zastrzeż. 1. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik tworzący grupę amidową lub amidopodobną stosuje się bezwodnik kwasu karboksylowego albo halogenek acylu. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako czynnikiem tworzący grupę amidową lub amidopodobną stosuje się bezwodnik kwasu octowego. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako czynnik tworzący grupę amidową lub amidopodobną stosuje się chlorek acylu, korzystnie chlorek acetylu. 6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że Z oznacza atom Br, a reakcję cyjankową prowadzi się z użyciem cyjanku miedziawego w rozpuszczalniku, korzystnie w sulfolanie. 7. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że Z oznacza atom jodu, bromu, chloru albo grupę CF 3 -(CF 2 ) n -SO 2 -O-,, a n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, albo 8, a reakcję wymiany cyjankowej prowadzi się na drodze reakcji ze źródłem jonów cyjankowych w obecności katalizatora palladowego i katalitycznych ilości jonów Cu + albo Zn 2+. 8. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że Z oznacza atom jodu, bromu, chloru albo grupę CF 3 -(CF 2 ) n -SO 2 -O-,, a n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, albo 8, a reakcję wymiany cyjankowej prowadzi się z użyciem Zn(CN) 2 w obecności katalizatora palladowego. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że Z oznacza atom Br. 10. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że Z oznacza atom Cl albo Br, a reakcję wymiany cyjankowej prowadzi się z użyciem źródła jonów cyjankowych w obecności katalizatora niklowego, ewentualnie w obecności katalitycznych ilości jonów Cu + albo Zn 2+. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że Z oznacza atom Cl.
8 PL 205 724 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.