(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR99/00799 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR99/00799 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO99/52935 PCT Gazette nr 42/99 (51) Int.Cl. C07K 5/023 ( ) A61K 38/06 ( ) (54) Krystaliczne postaci 1S-[1α(2S*,3R*), 9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3- -furanylo)-9[[(1-izochinolilo)-karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno- [1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne (30) Pierwszeństwo: ,FR,98/04367 (73) Uprawniony z patentu: AVENTIS PHARMA S.A.,Antony,FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 17/01 (72) Twórca(y) wynalazku: Jean-Yves Godard,Le Raincy,FR Valérie Rognon,Coubron,FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 02/08 (74) Pełnomocnik: Jolanta Hawrylak, PATPOL Sp. z o.o. (57) 1. Krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso- -tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są dwie nowe postaci krystaliczne 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N- -(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno- [1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu (bezwodnego lub uwodnionego), sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania w medycynie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne. Zgłoszenie patentowe WO 97/22619 opisuje 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5- -okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno[1,2-a][1,2]- diazepino-1-karboksyamid, jak też jego farmaceutycznie dopuszczalne sole (produkt 412f: Związek I) jako inhibitory enzymu konwersji interleukiny-1β (ICE): Związek (I), opisany i wytworzony w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619 występuje w formie bezpostaciowej. Główną wadą takiej postaci jest higroskopijność. Wytwarzanie związku (I) prowadzi się w następujący sposób: kwas (1S,9S)9-(izochinolin-1- -oiloamino)-6,10-diokso-1,2,3,4,7,8,9,10-oktahydro-6h-pirydazyno-[1,2-a][1,2]-diazepin-1-karboksylowy i (3S,2S)3-alliloksykarbonyloamino-2-benzyloksy-5-oksotetrahydrofuran poddaje się reakcji amidowania w obecności kwasu dimetylobarbiturowego, tetrakistrifenylofosfinopalladu, 1-hydroksybenzotriazolu i chlorowodorku 1(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w chlorku metylenu, dimetyloformamidzie lub mieszaninie tych dwu rozpuszczalników. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii (octan etylu/dichlorometan) z wytworzeniem bezpostaciowego związku (I). Niniejszy wynalazek dotyczy nowych postaci krystalicznych, które nie wykazują wad formy bezpostaciowej. Substancje stałe, a w szczególności produkty farmaceutyczne, mogą występować w więcej niż jednej postaci krystalicznej. Zjawisko to określa się mianem polimorfizmu. Postaci polimorficzne tej samej cząsteczki zwykle charakteryzują się różnymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność, higroskopijność i trwałość. Należy zauważyć, że obecnie nie są znane sposoby pozwalające na przewidzenie istnienia postaci polimorficznej związku, jak też nie można przewidzieć właściwości fizycznych takich postaci. Otrzymywanie nowych postaci polimorficznych cząsteczek o aktywności leczniczej jest przedmiotem znacznego zainteresowania w przemyśle farmaceutycznym, w szczególności w odniesieniu do ich wytwarzania na skalę przemysłową, ich stosowania w kompozycjach farmaceutycznych, poszukiwania lepszej trwałości i lepszej biodostępności. (Byrn, S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academ. Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M, Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian i in. J. Pharm. Science (1969) vol. 58 (8) 911; J. Halebian i in. J. Pharm. Science (1975) vol. 64 (8) ). Przez postać polimorficzną rozumie się wszystkie niesolwatowane postaci wykrystalizowanej cząsteczki, a przez postać pseudo-polimorficzną wszystkie postaci solwatowane. Metody badania postaci krystalicznych są następujące: Zachowanie termiczne: określa się metodą DSC (skaningowa kalorymetria różnicowa): 2 do 5 mg substancji badanej odważa się do niehermetycznie zamkniętego tygla aluminiowego. Analizę prowadzi się, podczas przedmuchiwania azotem, w zakresie od 25 do 350 C przy szybkości wzrostu temperatury 20 C/minutę. IR (badanie w podczerwieni): Substancję badaną dysperguje się w ciekłym oleju parafinowym. Analizę prowadzi się na spektrofotometrze w podczerwieni z transformatą Fouriera (FTIR) od 4000 do 600 cm -1.

3 PL B1 3 XR (Dyfrakcja proszkowa promieni rentgenowskich): Badaną substancję rozprowadza się w przedziale szklanego pojemnika na próbki. Analizę prowadzi się skanowanując od 2 do 38 (2θ) co 0,02 i zliczeniem co 1 s. Źródłem promieni rentgenowskich jest rurka Cuivre'a (45 kv, 30 ma). Zgłaszający stwierdził istnienie dwóch nowych postaci krystalicznych (postać A i postać B). Postać A jest formą bezwodną związku a postać B jest formą uwodnioną. Postać krystaliczna A wykazuje, poza wspomnianymi powyżej zaletami, brak higroskopijności (patrz test poniżej). Tak więc pierwszym przedmiotem wynalazku jest nowa postać krystaliczna bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, którą określono jako postać A. Postać A charakteryzuje się następującymi właściwościami: Układ krystalograficzny: trójskośny a (Å): 8,02; b (Å): 9,21; c (Å) 17,70; α (stopni): 91,38; β (stopni): 93,62; γ (stopni): 90,43; grupa przestrzenna P1; Z 2. Przedmiotem wynalazku jest także nowa postać krystaliczna uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, którą określono jako postać B. Postać A charakteryzuje się następującymi właściwościami: Bezwodny związek o wzorze (I), wytworzony jednym ze sposobów opisanych poniżej, ma specyficzną postać krystaliczną (postać A). Właściwości fizyczne przedstawiono na Fig. 1A (DSC), 2A (IR) i 3A (XR). DSC: Endoterma topnienia powyżej 168 C. IR (nujol, cm -1 ): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644 XR (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81. Postać B charakteryzuje się następującymi właściwościami: Uwodniony związek o wzorze (I), wytworzony jednym ze sposobów opisanych poniżej, ma specyficzną postać krystaliczną (postać B). Właściwości fizyczne przedstawiono na Fig. 1B (DSC), 2B (IR) i 3B (XR). DSC: Endoterma odwodnienie pomiędzy 50 i 110 C i pomiędzy 110 i 130 C. Zauważa się endotermę topnienia powyżej 162 C. IR (nujol, cm -1 ): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660 XR (d, Å): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44. Tak więc przedmiotem wynalazku jest krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1α- (2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu charakteryzująca się co najmniej jedną cechą wybraną spośród: a) endotermy topnienia powyżej 168 C, b) widma w podczerwieni z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm -1 ): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644, c) wzoru dyfrakcji promieni rentgenowskich ukazującego charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81. Korzystnie krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu charakteryzuje się wszystkimi wymienionymi powyżej cechami a, b i c jednocześnie. Bardziej szczegółowym przedmiotem wynalazku jest krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona powyżej charakteryzująca się: a) widmem w podczerwieni jak przedstawione na Fig. 2A z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm -1 ): 3253, 1789, 1702, 1681, 1644, 1546, 1497, 1460, 1377, 1343, 1297, 1260, 1233, 1220, 1194, 1122, 1086, 1018, 980, 938, 908, 831, 799, 750, 722 i b) wzorem dyfrakcji promieni rentgenowskich jak przedstawiony na Fig. 3A ukazującym charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, Å): 17,73, 8,87, 8,11, 7,50 7,17, 6,32, 6,09, 5,81, 5,61, 5,10, 4,92, 4,62, 4,43, 4,04, 3,93, 3,85, 3,67, 3,59, 3,47, 3,35, 3,22, 3,15, 3,02, 2,88, 2,77, 2,63, 2,53, 2,41. Przedmiotem wynalazku jest także krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10- -diokso-n-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-piryda-

4 4 PL B1 zyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu charakteryzująca się co najmniej jedną cechą wybraną spośród: a) endotermy odwodnienia pomiędzy 50 a 110 C i pomiędzy 110 a 130 C oraz endotermy topnienia powyżej 162 C, b) widma w podczerwieni z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm -1 ): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660, c) wzoru dyfrakcji promieni rentgenowskich ukazującego charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, Å): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44. Korzystnie, krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)- -9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu charakteryzuje się wszystkimi wymienionymi powyżej cechami a, b i c jednocześnie. Bardziej szczegółowym przedmiotem wynalazku jest także krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona powyżej charakteryzująca się: a) widmem w podczerwieni jak przedstawione na Fig. 2B 3569, 3447, 3322, 3061, 1778, 1682, 1660, 1581, 1555, 1513, 1459, 1419, 1378, 1347, 1274, 1245, 1175, 1137, 1086, 1047, 1009, 980, 939, 833, 810, 760, 745, 662, i b) wzorem dyfrakcji promieni rentgenowskich jak przedstawiony na Fig. 3B 11,34, 10,80, 10,06, 30 7,59, 7,16, 6,71, 6,41, 6,11, 5,44, 5,20, 4,93, 4,73, 4,37, 4,23, 4,10, 3,97, 3,78, 3,70, 3,54, 3,37, 3,22, 3,09, 3,05, 2,86, 2,70, 2,61. Niniejszy wynalazek dotyczy także sposobów wytwarzania określonych powyżej: krystalicznej postaci A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)- -9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu oraz krystalicznej postaci B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso- -tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu, w których to sposobach bezpostaciowy 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2- -etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno- [1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamid krystalizuje się z odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny organicznych rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze otoczenia. Postać A korzystnie otrzymuje się przez krystalizację z alkoholu lub eteru, a w szczególności eteru izopropylowego, butanolu lub izopropanolu. W innym korzystnym wykonaniu postać A otrzymuje się na drodze krystalizacji z mieszaniny tych rozpuszczalników, w szczególności z mieszaniny etanol/eter izopropylowy. W korzystnym sposobie według wynalazku postać B otrzymuje się poprzez krystalizację z toluenu. Otrzymywanie oczekiwanych postaci A lub B można, jeśli to właściwe, inicjować szczepiąc roztwór kilkoma kryształami odpowiednio postaci A lub B. Wydzielanie postaci A lub B prowadzi się stosując sposoby znane specjaliście w dziedzinie. Postaci krystaliczne A lub B związku o wzorze (I) mają taką samą aktywność terapeutyczną, jak opisano dla bezpostaciowego związku (I) w zgłoszeniach patentowych WO 97/22169 i WO 95/ Wykazują one aktywność inhibitorów ICE (enzymu konwersji interleukiny-1β) i są szczególnie przydatne w leczeniu chorób zapalnych, autoalergicznych i neurodegeneracyjnych. Tak więc przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie krystalicznych postaci A lub B, jak opisano powyżej, jako leków (środków leczniczych). Wynalazek dotyczy także zastosowania krystalicznej postaci A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),- 9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu oraz krystalicznej postaci B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określone powyżej do wytwarzania leku hamującego aktywność enzymu konwersji interleukiny-1β ICE użytecznego do leczenia chorób zapalnych, autoalergicznych i neurodegeneracyjnych. Postaci krystaliczne A lub B związku o wzorze (I) można podawać drogą doustną, pozajelitową, miejscową, przez inhalację, lub przez implanty. Mogą być przepisywane w postaci zwykłych lub powlekanych cukrem tabletek, żelatynowych kapsułek, granulek, czopków, pesariów, preparatów do iniekcji, maści, kremów, żeli, mikrokulek, implantów, plastrów, które wytwarza się zwykłymi sposobami.

5 PL B1 5 Postaci krystaliczne A lub B związku o wzorze (I) można mieszać z zaróbkami, rozcieńczalnikami i wszystkimi nośnikami znanymi specjaliście w dziedzinie, służącymi do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Jako przykłady zaróbek zwykle stosowanych w takich kompozycjach farmaceutycznych można wspomnieć następujące: talk, gumę arabską, laktozę, skrobię, stearynian magnezu, masło kakaowe, wodne lub niewodne nośniki, substancje tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafiny, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, konserwanty. Tak więc wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych oraz składnik aktywny, które to kompozycje jako składnik aktywny zawierają krystaliczną postać A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5- -okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno[1,2-a][1,2]- diazepino-1-karboksyamidu albo krystaliczną postać B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso- -N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określone powyżej. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, jednak bez jego ograniczania. P r z y k ł a d 1: Otrzymywanie postaci A przez krystalizację z n-butanolu 1,5 ml n-butanolu dodaje się do 300 mg bezpostaciowego związku o wzorze I (otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny i 15 minut. Obserwuje się krystalizację produktu, i produkt oddziela się i osusza w temperaturze 20 C pod ciśnieniem 4*10 2 Pa. Otrzymuje się 160 mg bezwodnego związku o wzorze (I) (postać A). P r z y k ł a d 2: Otrzymywanie postaci A przez krystalizację z izopropanolu 1,5 ml izopropanolu dodaje się do 300 mg bezpostaciowego związku o wzorze I (otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 godzin. Obserwuje się krystalizację produktu i produkt oddziela się i osusza w temperaturze 20 C pod ciśnieniem 4*10 2 Pa. Otrzymuje się 166 mg bezwodnego związku o wzorze (I) (postać A). P r z y k ł a d 3: Otrzymywanie postaci B przez krystalizację z toluenu 1,5 ml toluenu dodaje się do 300 mg bezpostaciowego związku o wzorze I (otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 godzin. Obserwuje się krystalizację produktu i produkt oddziela się i osusza w temperaturze 20 C pod ciśnieniem 4*10 2 Pa. Otrzymuje się uwodniony związek o wzorze (I) (postać B). P r z y k ł a d 4: Otrzymywanie postaci A przez krystalizację z mieszaniny eter izopropylowy/etanol W atmosferze azotu i z mieszaniem do 11,9 g bezpostaciowego związku o wzorze (I) dodaje się 23,8 ml absolutnego etanolu, i zawiesinę ogrzewa się do temperatury 60 ±2 C z wytworzeniem roztworu. Roztwór ochładza się do 40 ±2 C, inicjuje krystalizację i roztwór utrzymuje się w tej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie w ciągu 15 minut w temperaturze 40 ±2 C dodaje się 119 ml eteru izopropylowego i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tej temperaturze przez 15 minut, po czym w ciągu 15 minut ochładza do 20 ±2 C, utrzymuje się w tych warunkach przez 1 godzinę, następnie ochładza ponownie do 0,+5 C w ciągu 15 minut i utrzymuje przez 2 godziny. Środowisko reakcji oddziela się, przemywa eterem izopropylowym, suszy przez 12 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20 C i otrzymuje się 11,3 g bezwodnego związku o wzorze (I) (postać A). Krzywa higroskopijności (lub izoterma sorpcji wody) Izotermy sorpcji wody otrzymano stosując urządzenie Dynamic Vapor Sorption DVS 1 (Surface Measurements System Ltd) w stałej temperaturze i w mniej lub bardziej uwodnionej atmosferze azotu. Stopień względnej wilgotności (RH) atmosfery modyfikowano etapowo. Przejścia z jednego etapu do następnego dokonuje się, gdy masa próbki analizowanej osiąga stałą wartość.

6 6 PL B1 RH (%) Bezpostaciowa Bezwodna Postać A Uwodniona Postać B Sorpcja Desorpcja Sorpcja Desorpcja Sorpcja Desorpcja 0,0 0,00-0,20 0,00 0,11 0,00-0,11 12,0 0,67 1,48 0, 03 0,12 1,41 1,42 21,0 0,97 2,09 0,05 0,14 2,36 2,33 32,0 1,29 2,58 0,07 0,19 3,23 3,14 43,0 1,60 2,94 0,09 0,21 3,88 3,75 51,0 1,83 3,19 0,11 0,22 4,26 4,13 57,0 2,03 3,35 0,13 0,21 4,53 4,40 66,0 2,37 3,61 0,14 0,21 4,92 4,75 75,0 2,90 3,90 0,14 0,21 5,27 5,08 80,0 3,71 4,12 0,16 0,21 5,45 5,30 90,0 5,11 4,94 0,14 0,19 5,93 5,96 96,0 5,93 5,93 0,06 0,06 6,86 6,86 Podczas cyklu sorpcji postać A nie wykazuje higroskopijności (<0,2%). Niehigroskopijność potwierdzono pozostawiając próbkę przez 7 dni w komorze przy 96% względnej wilgotności (w temperaturze 32 C). Zauważono absorpcję wody w około 0,15%. Postać uwodniona (postać B) wykazuje w tych samych warunkach większą higroskopijność (7% wody). To samo zjawisko ma miejsce dla formy bezpostaciowej. Zastrzeżenia patentowe 1. Krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-oksotetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu. 2. Krystaliczna postać według zastrz. 1, charakteryzująca się co najmniej jedną cechą wybraną spośród: a) endotermy topnienia powyżej 168 C, b) widma w podczerwieni z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm -1 ): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644, c) wzoru dyfrakcji promieni rentgenowskich ukazującego charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5, Krystaliczna postać według zastrz. 2, charakteryzująca się wszystkimi cechami a, b i c jednocześnie. 4. Krystaliczna postać według zastrz. 2 albo 3 charakteryzująca się: a) widmem w podczerwieni jak przedstawione na Fig. 2A z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm -1 ): 3253, 1789, 1702, 1681, 1644, 1546, 1497, 1460, 1377, 1343, 1297, 1260, 1233, 1220, 1194, 1122, 1086, 1018, 980, 938, 908, 831, 799, 750, 722 i b) wzorem dyfrakcji promieni rentgenowskich jak przedstawiony na Fig. 3A ukazującym charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, Å): 17,73, 8,87, 8,11, 7,50 7,17, 6,32, 6,09, 5,81, 5,61, 5,10, 4,92, 4,62, 4,43, 4,04, 3,93, 3,85, 3,67, 3,59, 3,47, 3,35, 3,22, 3,15, 3,02, 2,88, 2,77, 2,63, 2,53, 2, Sposób wytwarzania krystalicznej postaci A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N- -(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno- [1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że bezpostaciowy 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1- -izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamid krystalizuje się z odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny organicznych rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze otoczenia.

7 PL B Sposób wytwarzania według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest alkohol, korzystnie n-butanol lub izopropanol. 7. Sposób wytwarzania według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest eter, korzystnie eter izopropylowy. 8. Sposób wytwarzania według zastrz. 5, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z mieszaniny alkoholu i eteru, korzystnie z mieszaniny etanol/eter izopropylowy. 9. Krystaliczna postać A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso- -tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu określona w którymkolwiek z zastrz. 1 do 4 do stosowania jako lek. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych oraz składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera krystaliczną postać A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona w którymkolwiek z zastrz. 1 do Zastosowanie krystalicznej postaci A bezwodnego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2- -etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno[1,2-a][1,2]- diazepino-1-karboksyamidu jak określona w którymkolwiek z zastrz. od 1 do 4 do wytwarzania leku hamującego aktywność enzymu konwersji interleukiny-1β ICE użytecznego do leczenia chorób zapalnych, autoalergicznych i neurodegeneracyjnych. 12. Krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso- -tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu. 13. Krystaliczna postać według zastrz. 12, charakteryzująca się co najmniej jedną cechą wybraną spośród: a) endotermy odwodnienia pomiędzy 50 a 110 C i pomiędzy 110 a 130 C oraz endotermy topnienia powyżej 162 C, b) widma w podczerwieni z charakterystycznymi pasmami absorpcji przy (nujol, cm -1 ): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660, c) wzoru dyfrakcji promieni rentgenowskich ukazującego charakterystyczne odstępy międzysieciowe równe (d, Å): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5, Krystaliczna postać według zastrz. 13, charakteryzująca się wszystkimi cechami a, b i c jednocześnie. 15. Krystaliczna postać według zastrz. 13 albo 14 charakteryzująca się: a) widmem w podczerwieni jak przedstawione na Fig. 2B 3569, 3447, 3322, 3061, 1778, 1682, 1660, 1581, 1555, 1513, 1459, 1419, 1378, 1347, 1274, 1245, 1175, 1137, 1086, 1047, 1009, 980, 939, 833, 810, 760, 745, 662, i b) wzorem dyfrakcji promieni rentgenowskich jak przedstawiony na Fig. 3B 11,34, 10,80, 10,06, 30 7,59, 7,16, 6,71, 6,41, 6,11, 5,44, 5,20, 4,93, 4,73, 4,37, 4,23, 4,10, 3,97, 3,78, 3,70, 3,54, 3,37, 3,22, 3,09, 3,05, 2,86, 2,70, 2, Sposób wytwarzania krystalicznej postaci B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso- -N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu określonej w którymkolwiek z zastrz. 12 do 15, znamienny tym, że bezpostaciowy 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)- -9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamid krystalizuje się z odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny organicznych rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze otoczenia. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest toluen. 18. Krystaliczna postać B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*)-9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso- -tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu określona w którymkolwiek z zastrz. 12 do 15 do stosowania jako lek. 19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych oraz składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera krystaliczną postać B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2-etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6H-pirydazyno[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona w którymkolwiek z zastrz. 12 do 15.

8 8 PL B1 20. Zastosowanie krystalicznej postaci B uwodnionego 1S-[1α(2S*,3R*),9α]6,10-diokso-N-(2- -etoksy-5-okso-tetrahydro-3-furanylo)-9[[(1-izochinolilo)karbonylo]amino]oktahydro-6h-pirydazyno- [1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksyamidu jak określona w którymkolwiek z zastrz. 12 do 15 do wytwarzania leku hamującego aktywność ICE użytecznego do leczenia chorób zapalnych, autoalergicznych i neurodegeneracyjnych. Rysunki

9 PL B1 9

10 10 PL B1

11 PL B1 11

12 12 PL B1

13 PL B1 13

14 14 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.