Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków CZERNIAKI - postępy Piotr Rutkowski 11/08/2016 piotr.rutkowski@coi.pl
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni Kobiety 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 prognoza krótkoterminowa
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni w wieku 20-44 lat Kobiety w wieku 20-44 lat 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 6 5 4 3 2 1 0 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 prognoza krótkoterminowa
Porównanie umieralności na czerniaka skóry w Polsce i w krajach Unii Europejskiej CO-I KNTM/K i CzS
CO-I KNTM/K i
AKADEMIA CZERNIAKA CZYM JEST I DLACZEGO POWSTAŁA? Akademia Czerniaka - sekcja naukowa Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej, to inicjatywa środowiska medycznego i pacjentów, która ma na celu upowszechnienie wiedzy o czerniaku Cele działań Edukacja społeczeństwa dostarczenie wiedzy merytorycznej budowanie świadomości społecznej popularyzacja profilaktyki, w tym regularnych samobadań i konsultacji medycznych Pomoc chorym na czerniaka informacje merytoryczne wsparcie psychologiczne ułatwienie dostępu do terapii Edukacja środowiska medycznego pogłębianie wiedzy z zakresu czerniaków dostarczanie najnowszych informacji na temat badań nad czerniakiem oraz metod leczenia Patroni: Polskie Towarzystwo Dermatologiczne Polskie Towarzystwo Chirurgii Onkologicznej Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej
Czynniki ryzyka nowotworów skóry Hill D, Boulter J.Cancer Forum. 1996;20:204-211 CO-I KNTM/K i
ZAKAZ KORZYSTANIA Z SOLARIÓW
CZERNIAKI - LECZENIE System TNM T - biopsja wycinająca (mikrostopniowanie I) /+/ - wycięcie blizny po biopsji /+/ - amputacja /-/ N - biopsja ww (mikrostopniowanie II) /+/ - LND terapeutyczna /-/ - wyc. miejsc. w jednym bloku z reg. w.chł. /-/ M - operacja przerzutów /-/ Leczenie uzupełniające T, N - szczepionki, interferon, leczenie ukierunkowane Leczenie M1 M1 - CT, immunoterapia (Anty-CTLA4, PD-1), leczenie ukierunkowane (inh BRAF, MEK, KIT) /+/ CO-I KNTM/K i
CO-I KNTM/K i
Przeżycia chorych w zależności od grubości zmiany pierw otnej bez klinicznych cech przerzutów do w ęzłów chłonnych (1187 chorych leczonych w Centrum Onkologii w latach 1994-2004) 1,0 96% 0,9 90% Kumulowana prop. przeżywających 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Breslow <=1,0mm 1,01-2,0 mm 2,01-4,0 mm > 4,0 mm p<0,01 70% 59% 0,0 0 365 730 1095 1460 1825 Czas [dni] CO-I KNTM/K i
> 20 polskich ośrodków onkologicznych wykonuje biopsję węzła wartowniczego 70 SLNB/rok 90 SLNB/rok 200 SLNB/rok 100 SLNB/rok CO-I KNTM/K i
Czerniaki - poprawa wyników w czasie (OS) 1764 chorych po BWW 1,0 0,9 p=0.01 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 1997-2000 0,1 2001-2004 2005-2008 0,0 0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 Czas CO-I KNTM/K i
L. Uzupełniające AKTUALNE BADANIA: OWRZODZENIE OGNISKA PIERWOTNEGO - EORTC 18081; Randomized phase III trial in stage II ulcerated primary melanoma > 1mm - 2 yrs PEG-IFN vs observation; 1000 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH - Uzupełniająca immunoterapia adoptywna: badanie GSK 111482 recmage-a3 + AS15 (DERMA) PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH: EORTC 18071; Double blind placebo controlled randomised phase III trial: Anti-CTLA4 vs Placebo in N-positive disease; 1200 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH BRAF /+/ - Uzupełniający wemurafenib Dabrafenib (GSK2118436) + trametinib (GSK1120212) vs placebo Uzupełniający pembrolizumab Uzupełniający niwolumab CO-I KNTM/K i
Elektrochemioterapia: przebieg procedury Chemotherapeuti c drug surrounds the cells Increased membrane permeability allows access to the cytosol Pores reseal Drug kills the cells Electrodes Tumour Electric pulses delivery Time Injecting chemotherapeutic drug CO-I KNTM/K i
CO-I KNTM/K i CzS
T-VEC: An HSV-1-Derived Oncolytic Immunotherapy Designed to Produce Local and Systemic Effects Local Effect: Virally-Induced Tumor Cell Lysis Selective viral replication in tumor tissue Tumor cells rupture for an oncolytic effect Systemic Effect: Tumor-Specific Immune Response Systemic tumor-specific immune response Death of distant cancer cells Presented by: Howard L. Kaufman, MD, at ASCO 50th Annual Meeting, 2014; ASCO MEETING ABSTRACTS Jun 11, 2014:9008a
OS w I linii terapii
Przeżycia całkowite - 427 chorych M1 mediana 7,1 miesiąca (CO-I: Warszawa i Kraków 1995-2005) 32% 12.5% 4% CO-I KNTM/K i
Współczesne przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka 25-35% 47% 65% 70% 71% 1990 74% dabra+tram 75% wem+ kobi 89% 7 2011 2013 2014 2015 2016 roczne 10-15% 29% 45% 58% 52% dabra+tram 48% vem+kobi 73% 2-letnie 5-10% 22% 32% 45% 44% dabra+tram 3-letnie 18% 35% 5-letnie
Standard na dzisiaj Pembrolizumab/niwolumab od lipca 2016 Ipilimumab - II linia Wemurafenib BRAF+ (program lekowy dostępny od maja/czerwca 2013) +/- kobimetynib I linia Dabrafenib BRAF+ (program lekowy od 2015) +/- trametynib I linica Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych (leczenie skojarzone) CO-I KNTM/K i
Leczenie czerniaka dakarbazyna dabrafenib+trametinib niwolumab pembrolizumab wemurafenib+ kobimetynib 1975 1998 2011 2014 2015 2016 interleukina-2 ipilimumab wemurafenib dabrafenib T-VEC Ipi+Nivo CO-I KNTM/K i CzS
Standard na jutro Ipilimumab I/II linia? lub w kombinacji z nivo? Wemurafenib + kobymetynib BRAF+ Dabrafenib + trametynib BRAF+ T-VEC Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych CO-I KNTM/K i
Zaawansowany czerniak, stage IV, C43 niekontrolowane, objawowe przerzuty do mózgu, ECOG >2 postepowanie indywidualne BRAF(+) BRAF(-) BRAFi + MEKi pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? niwolumab pembrolizumab niwolumab+ipilimumab PDl1/-/? pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? BRAFi + MEKi chemioterapia chemioterapia chemioterapia CO-I KNTM/K i
CO-I KNTM/K i CzS
Kierunki obecnie prowadzonych badań Choroba uogólniona Immunoterapia Swoista Nieswoista (IPI, antypd1) Adoptywna (T-vec, talimogene laherparepvec) Inhibitory kinaz BRAFi MEKi Kombinacje leków L. Chin i wsp. Genes & Dev. 2006
Anty-CTLA4 i anty-pd1
Overall Survival 70.7% 46.3% 57.7% 26.7% Median OS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) NR (23.1, NR) DTIC (N = 208) 11.2 (9.6, 13.0) HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P <0.001 Minimum survival follow-up of 15.1 months
Progression-Free Survival 49.2% 44.3% 42.3% 39.2% Median PFS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) 5.4 (3.7, 12.2) DTIC (N = 208) 2.2 (2.1, 2.5) 19.8% 7.7% 6.6% NA HR (95% CI) 0.42 (0.32, 0.53; P < 0.0001)
35%
CO-I KNTM/K i CzS
Przypadek 1 (kobieta, 33 lata) MK-3475 (pembrolizumab) wycięcie znamienia skóry stopy lewej? guz uda lewego - 4 cm PCI - mięsak biopsja gruboigłowa przerzut czeniaka przerzut 10 cm, LND pachwinowobiodrowo-zasłonowa HP 4/17, przekraczanie torebek RTH uzup. 50,4 Gy przerzuty do w.chł. i nadnercza prawego wemurafenib Ipilimumab BOLD 2010 06.2013 08-11.2013 03.2014-02.2015 03-05.2015 06-08.2015 CO-I KNTM/K i
wrzesień 2015 grudzień 2015
#9503 pembrolizumab
OS, szacunkowy roczny OS 56% (47ch) 1,0 Funkcja przeżycia OS 0,9 0,8 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 120 240 360 480 600 Czas przeżycia [dni]
55% #9504 PEMBRO vs IPI KENYNOTE-006
Chorzy z CR, gdzie odstawiono pembrolizumab
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) (Intent-to-Treat Population) Percentage of PFS 100 90 80 70 60 50 40 30 NIVO + IPI (N=314) NIVO (N=316) IPI (N=315) Median PFS, months (95% CI) 11.5 (8.9 16.7) 6.9 (4.3 9.5) 2.9 (2.8 3.4) HR (99.5% CI) vs. IPI 0.42 (0.31 0.57)* 0.55 (0.43 0.76)* -- HR (95% CI) vs. NIVO 0.76 (0.60 0.92)** -- -- *Stratified log-rank P<0.00001 vs. IPI 49% **Exploratory endpoint 46% 42% 39% 20 10 Number of patients at risk: Nivolumab + Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab 0 18% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 314 316 315 NIVO+IPI NIVO IPI 219 177 137 174 148 78 156 127 58 PFS per Investigator (months) 133 114 46 126 104 40 103 94 25 14% 48 46 15 8 8 3 0 0 0 42
PFS w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworu 100 Tumor PD-L1 Expression Level <5% 100 Tumor PD-L1 Expression Level 5% Percentage of PFS 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=210) 11.1 (8.0 22.2) 0.74 (0.58 0.96)* NIVO (N=208) 5.3 (2.8 7.1) IPI (N=202) 2.8 (2.8 3.1) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 210 208 202 NIVO + IPI NIVO IPI 142 108 82 113 89 45 101 75 34 86 69 26 81 62 22 69 55 12 31 29 7 5 7 0 *Exploratory endpoint 0 0 0 Percentage of PFS 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs. NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=212) NR (9.7 NR) 0.87 (0.54 1.41)* NIVO (N=218) 22.0 (8.9 NR) IPI (N=215) 3.9 (2.8 4.2) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 68 80 75 NIVO + IPI NIVO IPI 53 57 40 44 51 21 39 45 17 33 39 14 31 37 12 22 36 8 13 16 6 *Exploratory endpoint 3 1 2 0 0 0 For the original PD-L1 PFS analysis, the descriptive hazard ratio comparing NIVO+IPI vs NIVO was 0.96, with a similar median PFS in both groups (14 months) Database lock Nov 2015 43
Anty-PD-1: skuteczność Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Schachter 2016 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Larkin Schachter 2016 2015 N (% I linia) 279 (65.6%) 277 (66.8%) 210 (100%) 95 (100%) 314 (100%) %M1c 62,2% 68,2% 61,0% 46% 57,6% BRAFm 35,1% 35,0% 0% 25% 32,2% ORR 33,7% 32,9% 40% 59% 57,6% PFS 5,6 m 4,1 m 5,1 m NR 11,5 m (1-r 49%) 1-r OS 74,1% 68,4% 72,9% NR 2-r OS 55% 55% 57,7%
Anty-PD-1: AE (3-4 stopień) Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Wolchok 2015, 2016 AE 3+4 (5) 13,3% (0) 10,1 (0%) 11,7% (0%) 54% (3%) 56,55% (0%) Jelitowa 1,4% 2,5% 1,5% 17% 15,3% Wątrobowa 1,1% 1,8% 1,5% 15% 19,8% Skórna 0% 0% 1,5% 5% 5,8% Endokrynop atie 1,2% 0,8% 1,0% 5% 5,8% Płuca 0% 0,4% 0% 2% 1% CO-I KNTM/K i CzS
Zaburzenia molekularne w czerniakach Błony śluzowe Gałka oczna CO-I KNTM/K i
CO-I KNTM/K i
#8548 Rutkowski i wsp. Status mutacji w całej grupie chorych na czerniaki w III stopniu zaawansowania klinicznego 15.8% 57.5% 21.3% Wild-type BRAF V600E BRAF V600K BRAF other NRAS CO-I KNTM/K i
Potencjalne cele terapii molekularnej u chorych na czerniaka +wemurafenib +dabrafenib + encorafenib +trametynib kobimetynib binimetinib CO-I KNTM/K i CzS
Proportion Alive 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Number at risk COMBI-d D + T 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v D + T 2 Vemurafenib 2 COMBI-v and COMBI-d: Overall Survival Curves 1. Long GV., et al. Lancet Oncol 2015;386:444-451; 2. Data on file (March 2015 cut-off). D+T in COMBI-v D+T in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 25.6 (22.6-NR) 25.1 (19.2-NR) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 73.0 (67.9-77.4) 73.5 (66.8-79.0) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 51.2 (45.1-57.0) 51.4 (44.1-58.2) V in COMBI-v D in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 18 (15.6-27) 18.7 (15.2-23.7) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 64.3 (58.8-69.2) 67.6 (60.8-73.5) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 37.8 (32.0-43.6) 42.1 (35.2-48.8) COMBI-d dabrafenib + trametinib 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v dabrafenib + trametinib 2 Vemurafenib monotherapy 2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Time from randomisation, months 211 208 200 187 174 159 144 135 124 112 106 103 88 53 21 3 0 212 352 352 206 342 341 191 336 315 175 311 286 159 286 252 147 260 231 138 245 201 127 230 187 111 217 166 104 198 152 95 173 129 88 128 88 70 68 46 42 38 28 10 16 7 2 5 0 1 0 0 51
COMBI-d: PFS i OS a 1.0 0.8 Progression-Free Survival Dabrafenib + Trametinib (n = 211) 1.0 0.8 58% żyjących chorych w ramieniu D+T po 3latacha wciąż jest leczonych D+T Overall Survival Dabrafenib + Trametinib (n = 211) PFS Probability 0.6 0.4 0.2 2-y PFS, 30% 2-y PFS, 16% 3-y PFS, 22% OS Probability 0.6 0.4 0.2 2-y OS, 52% 2-y OS, 43% 3-y OS, 44% 3-y OS, 32% 0.0 0 Number at risk D+T D+Pbo Dabrafenib + Placebo (n = 212) 6 12 18 24 30 36 42 48 Months From Randomization 211 137 84 69 54 45 31 0 3-y PFS, 12% 212 110 67 41 29 11 7 1 0 0.0 Dabrafenib + Placebo (n = 212) b 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months From Randomization Number at risk D+T 211 187 143 111 96 86 76 13 0 D+Pbo 212 175 138 104 84 69 57 7 0 a Intent-to-treat population; b Dabrafenib + placebo includes 26 patients who crossed over to combination arm; +, censored. Presented by: Keith T. Flaherty, MD
Podsumowanie wyników terapii ibraf vs ibraf+imek Chapman 2011 Hauschild 2012 Flaherty 2013 Long 2015/2016 Faza III III II III Lek wemurafenib dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib + trametynib dabrafenib Dabrafenib + trametynib ORR 48% 50% 54% 76% 53% 69% PFS 6,9 m 6,9 m 5,8 m 9,4 m 8,8 m 11 m OS 15 m 18 m 18,7 m 25,1 m 3-l OS 32% 44% Robert 2014/Robert 2015 McArthur 2014/Larkin 2015 Sullivan 2015 Faza III III II Lek Wemurafenib Dabrafenib + trametynib Wemurafenib Wemurafenib + kobimetynib Encorafenib + binimetinib ORR 51% 64% 50% 70% 78% PFS 7,3 m 11,4 m 7,2 m 12,3 m 11,3 m OS 18,0 m 25,6 m 17 m 23 m CO-I KNTM/K i CzS
Porównanie leczenia inhibitorami BRAF +/- MEK oraz immunoterapią inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego Cecha Leczenie ukierunkowane Immunoterapia anty-pd-1 Schemat dawkowania Bezpieczeństwo (AE) Obiektywne odpowiedzi Przeżycia - Ciągłe codziennie doustnie - IV co 2-3 tygodnie -Zdarzenia w stopniu 3/4 u 35%- 52% otrzymujących dabrafenib/trametynib - zmniejszenie dawki u około 1/4 chorych i zaprzestanie terapii z powodu nietolerancji u 9-13% - Zdarzenia w stopniu 3/4 u 8%-16% i zaprzestanie terapii z powodu AE u 2-9% - ORR 64-67% - ORR u około 40% przy anty-pd-1; ORR 43-62% przy kombinacji anty-pd- 1/anty-CTLA-4 (38%-52% przy BRAF+) - Mediana OS 25 miesięcy i 2-letni odsetek OS 51%; nieznana trwałość odpowiedzi (szczególnie po odstawieniu terapii) - Mediana 17-31 miesięcy; 2-letnie OS 57-60%; odpowiedzi długotrwałe; utrzymywanie się odpowiedzi po odstawieniu terapii; 2-letnie OS dla anty-pd-1/anty-ctla-4 79%
Leczenie przerzutowego czerniaka: problemy przyszłości Leczenie I linii Chorzy wymagający II linii >Mutacje B-RAF 100%? >Mutacje KIT 100% CTLA-4 Ab* 80% Anty-PD-1 60% *brak czynników predykcyjnych CO-I KNTM/K i
Kierunki obecnie prowadzonych badań Choroba uogólniona Immunoterapia: - ipilimumab 3 vs 10 mg/kg - anty-pd1 Inhibitory kinaz BRAFi MEKi ERKi AKTi PI3Ki HSP90i Kombinacje BRAFi + MEKi BRAFi + anty-pdl1 CO-I KNTM/K i
Nowe immunomodulatory CO-I KNTM/K i
Najnowsze badania III fazy w leczeniu systemowym czerniaków Dodatnie badania III fazy - Ipilimumab anty-ctla4 (2010 i 2011) - Inhibitor BRAF wemurafenib (2011) - Adjuwantowy PEG IFN w III stopniu (2011) - Dabrafenib i trametynib (2012) - Adjuwantowy ipilimumab w III stopniu (2014) - Niwolumab vs DTIC BRAF/-/ (2014) vs chth (2014) - Dabrafenib plus trametynib (2014) - Wemurafenib plus kobimetynib (2014) - Pmebrolizumab vs chth (2014) - Pembrolizumab vs ipi (2015) - Niwolumab +/- ipi 3-ramienne (2015) Oczekiwane: adjuwant CO-I KNTM/K i CzS
Przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka
Problemy Objawowe przerzuty do OUN Gwałtowna progresja choroby po inhibitorach kinaz Właściwa sekwencja terapii Leczenie uzupełniające CO-I KNTM/K i
CO-I KNTM/K i
Najważniejsze postępy w terapii zaawansowanego czerniaka
Postępy w leczeniu czerniaka skóry Identyfikacja zaburzeń molekularnych niezbędna do podjęcia decyzji terapeutycznej Badania molekularne zalecane u chorych z różnymi postaciami czerniaka S. Woodman i wsp.ccr 20
Presented by:
Terapie skojarzone w leczeniu zaawansowanego czerniaka Epacadostat (IDOi) + Pembrolizumab T-VEC + Pembrolizumab Dabrafenib + Trametinib + Pembrolizum
Chemioterapia Immunoterapia Leczenie celowane CO-I KNTM/K i
WARUNEK POSTĘPU WCZESNE ROZPOZNANIE Każdy czerniak miał kiedyś 1 mm (Breslow).. W. Ruka CO-I KNTM/K i
www.ptcho.org.pl www.akademiaczerniaka.pl CO-I KNTM/K i
Profilaktyka Słońco-świadomi 5 X S Suń na siebie koszulkę Smaruj się kremem z filtrem Sam załóż czapkę na głowę Szukaj ciena Stosuj okulary przeciwsłoneczne
EDUKACJA CAŁY ROK
PODZIĘKOWANIA Centrum Onkologii-Instytut; Warszawa: T, Świtaj, W. Dziewirski, J. Siedlecki, U. Grzesiakowska,M. Zdzienicki, H. Koseła-Paterczyk, E. Bylina, A. Głuszcz, K. Kozak, S. Falkowski I. Ługowska, A. Klimczak, zespół KNTMKiCz Naszym chorym EORTC STBSG i MG Akademii Czerniaka CO-I KNTM/K i
Centrum Onkologii-Instytut, Warszawa Dziękuję za uwagę! CO-I KNTM/K i