Immunoonkologia a przełom w leczeniu raka płuca. (ze szczególnym uwzględnieniem NDRP)

Transkrypt

1 Immunoonkologia a przełom w leczeniu raka płuca (ze szczególnym uwzględnieniem NDRP) Prof. dr hab. n. med. Janusz Milanowski 1 Dr n. med. Izabela Chmielewska 1 1 Katedra i Klinika Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Choroby nowotworowe to epidemia naszych czasów. Wśród nich niepodzielnie od wielu lat przoduje rak płuca. Na świecie każdego roku umiera z jego powodu 1,6 mln ludzi. Prognozy WHO wskazują, że mimo postępu medycyny w 2030 r. liczba ta wzrośnie do 2,4 mln [1]. W Polsce statystyki są równie dramatyczne. W 2010 r. częstość zachorowań na nowotwory płuca była wyższa niż średnia dla krajów Unii Europejskiej u obu płci. Obecnie liczba zachorowań na nowotwory złośliwe płuca wynosi ponad 21 tys., z czego prawie 15 tys. to mężczyźni i ponad 6 tys. to kobiety. Z powodu niedoszacowania statystyk liczba zgonów wg Krajowego Rejestru Nowotworów przewyższa nawet liczbę zachorowań [2]. Wśród nowotworów płuc dominuje rak nie drobnokomórkowy (non small cel lung cancer, NSCLC). Stanowi on ok. 80% przypadków raka płuca, na szczęście w tej grupie obserwujemy największy postęp, jeżeli chodzi o możliwości terapeutyczne. Przełom w leczeniu pacjentów ze zdefiniowanymi zaburzeniami molekularnymi (mutacje EGFR, rearanżacje ALK) dokonał się ok. 10 lat temu. Od tamtej pory, oprócz pojawienia się nowego trzeciorzędowego inhibitora EGFR ozymertynibu i zwiększenia możliwości leczenia dla pacjentów w Polsce (refundacja kryzotynibu), nie obserwujemy dużych przemian. Jednak grupa chorych odnoszących korzyści z leczenia ukierunkowanego molekularnie jest dokładnie określona i przez to bardzo nieliczna. Wśród pacjentów z rakiem płuca w Europie jest to 14% pacjentów [3]. Natomiast w obszarze chemioterapii obserwujemy całkowitą stagnację od wielu lat. Rozwój leczenia raka drobnokomórkowego (small cel lung cancer, SCLC) także nie przynosi wyczekiwanych zmian. Pojawiają się pojedyncze doniesienia o skuteczności nowych cząsteczek [4], ale brakuje danych randomizowanych na dużych grupach pacjentów i nie przekłada się to obecnie na zmianę standardów leczenia SCLC. Na wyniki niektórych badań niecierpliwie czekamy. Czy są zatem szanse na nowoczesne, bezpieczne i przede wszystkim skuteczne leczenie dla dużej grupy pacjentów? Takie nadzieje niesie ze sobą immunoterapia. Leki immunoterapeutyczne stwarzają nadzieję na dłuższe przeżycia chorych z zaawansowanymi nowotworami. To najbardziej obiecujące leki, jakie pojawiły się w ostatnim okresie. W tym roku po raz pierwszy przedstawiono wyniki badań, które potwierdzają możliwość uzyskania korzyści po

2 zastosowaniu immunoterapii w leczeniu pierwszej i drugiej linii chorych na nie drobnokomórkowego raka płuca. Zestawienie najważniejszych badań przedstawiono w tabeli 1. Podstawowym elementem obecnie rozwijającej się immunoterapii raka płuca jest TCR (T cell receptor). Limfocyt T zaopatrzony jest w receptor programowanej śmierci (programmed cell death-1, ), który jest hamującym punktem kontrolnym. W warunkach fizjologicznych wspólnie z innymi hamuje on nadmierną odpowiedź immunologiczną i pełni podstawową funkcję w ochronie zdrowych tkanek, np. w trakcie infekcji. Komórki nowotworowe mogą natomiast stosować różne mechanizmy w celu uniknięcia odpowiedzi immunologicznej. Połączenie receptora i jego ligandów (PD-L1 oraz PD-L2) na komórkach nowotworowych zatrzymuje odpowiedź komórek supresorowych, limfocytów T i prowadzi do uniknięcia odpowiedzi immunologicznej przez komórki raka. Cząsteczki na powierzchni limfocytów po połączeniu z ligandami PD-L1 i/lub PD-L2 na komórkach docelowych przekazują sygnał do wejścia limfocytów w stan anergii w tkankach obwodowych. W tym momencie naturalna obrona organizmu przed nowotworem zostaje wyłączona. Zablokowanie połączenia pomiędzy receptorem a ligandem powoduje ponowną aktywizację tej drogi obrony. Zastosowanie przeciwciał przeciw immunologicznym punktom kontrolnym polega na zdolności do odwrócenia anergii limfocytów T w środowisku guza. Limfocyty są ponownie gotowe do niszczenia komórek nowotworowych [5]. Tabela 1. Podsumowanie wybranych badań klinicznych. Cząsteczka Recept Badanie Histolog Porównan PFS OS Uwagi or ia ie Niwolumab anty CheckMate non- DXL 2,3 12,2 (OPDIVO) 057/II linia squamou vs. 4,2 vs. 9,4 s NSCLC Niwolumab CheckMate- squamou DXL 3,5 9,2 odsetki (OPDIVO) 017/II linia s vs. 2,8 vs. 6 ORR u NSCLC chorych leczonych niwolumab em niezależne od ekspresji

3 PD-L1 Niwolumab CheckMate- NSCLC chemioter 4,2 14,4 tylko (OPDIVO) 026/I linia apia vs. vs. pacjenci z oparta na 5,9 13,2 ekspresją platynie PD-L1 > 5%, badanie negatywne Pembrolizumab Keynote- NSCLC DXL 3,9 10,4 pacjenci z ( KEYTRUDA) 010/II linia dla dla ekspresją pembroliz pembrolizu PD-L1 > umabu mabu 2 50% 2 mg/kg, mg/kg, odnosili 4,0 12,7 największą dla dla korzyść pembroliz pembrolizu umabu 10 mabu 10 mg/kg, i mg/kg, i 4,0 8,5 dla DXL dla DXL Pembrolizumab Keynote- NSCLC chemioter 10,3 nie tylko ( KEYTRUDA) 024/I linia apia vs. 6,0 osiągnięto pacjenci z oparta na ekspresją platynie PD-L1 > 50% Atezolizumab OAK/II linia NSCLC DXL 2,8 13,8 wyniki ( TECENTRIQ) PD-L1 vs. 4,0 vs. 9,6 analiz wstępnych, EMSO 2016 r. Atezolizumab POPLAR/II NSCLC DXL 2,7 12,6 korzyść z ( TECENTRIQ) PD-L1 linia vs. 3,0 vs. 9,7 leczenia wzrasta wraz z ekspresją

4 PD-L1 Borghaei H et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 22; 373(17): Brahmer J et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 9; 373(2): Socinski M et al. CheckMate 026: A phase 3 trial of nivolumab vs investigator s choice (IC) of platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) as first-line therapy for stage IV/recurrent programmed death ligand 1 (PD-L1) positive NSCLC Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr LBA7_PR. Herbst RS et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial Lancet 2016; 387: Reck M et al. KEYNOTE-024: Pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) 50% Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr LBA8_PR. Barlesi F et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr LBA44_PR. Rittmeyer A et al. Atezolizumab monotherapy vs docetaxel in 2L/3L non-small cell lung cancer: Primary analysis for efficacy, safety and predictive biomarkers from a randomized Phase II study (POPLAR). Fehrenbacher L et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated nonsmall-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387(10030): Na rynku medycznym są już dostępne leki, których skuteczność w tym mechanizmie działania została potwierdzona w badaniach klinicznych. Jednym z nich jest pembrolizumab. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki typu 1. Komisja Europejska na podstawie wyników badania KEYNOTE-010, w którym wykazano, że stosowanie pembrolizumabu powoduje istotne wydłużenie przeżycia całkowitego (overall survival, OS) w porównaniu ze standardową chemioterapią, wydała pozytywną decyzję, dopuszczając lek do użycia w krajach UE. Obecnie pembrolizumab jest wskazany do leczenia nie drobnokomórkowego raka płuca, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, u których

5 zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii [6]. Stosowanie tego leku poprawia rokowanie i wydłuża przeżycie. Pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca należy kwalifikować do leczenia na podstawie dodatniej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej. Komórki raka nie drobnokomórkowego wykazują dużą ekspresję PD-L1. Ocenia się, że ok % zarówno raków gruczołowych, jak i płaskonabłonkowych wykazuje tę ekspresję, co może wiązać się z gorszym rokowaniem. Jednocześnie pacjenci z wysoką ekspresją PDL-1 na komórkach nowotworowych odnoszą szczególną korzyść z zastosowania pembrolizumabu. Dodatkowo w tym badaniu lek charakteryzował się większą skutecznością u osób palących tytoń (27% wobec 9% u osób niepalących), co może być dodatkową wskazówką w doborze chorych [7]. Badaniem, które udowodniło skuteczność pembrolizumabu już w pierwszej linii leczenia w porównaniu z chemioterapią, było badanie Keynote-024 [8]. Zdefiniowano w nim grupę pacjentów z bardzo wysoką ekspresją powyżej 50%, która występowała u 1/3 pacjentów. Odsetek odpowiedzi w tej podgrupie pacjentów wyniósł 45,2%. Odpowiedź utrzymywała się średnio przez 12,5 miesiąca. Aktualnie oczekujemy na wyniki badania II fazy Keynote-021, w którym oceniano wartość dodania pembrolizumabu do chemioterapii [9]. Niwolumab (ludzkie przeciwciało monoklonalne w klasie IgG4 skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki ) został zarejestrowany w UE na podstawie wyników badań III fazy CheckMate-017 oraz CheckMate-057 [10, 11]. Skuteczność niwolumabu była porównywana z docetakselem (standardowym leczeniem po chemioterapii I linii opartej na platynie) u chorych na płaskonabłonkowego i niepłaskonabłonkowego raka płuca o zaawansowaniu IIIB, IV. W badaniu CheckMate-057 niwolumab wykazał wydłużenie całkowitego przeżycia u leczonych wcześniej pacjentów z przerzutowym, niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w porównaniu z chemioterapią, a ryzyko zgonu było niższe o 27%. Chorzy, u których zastosowano immunoterapię opartą na niwolumabie, żyli średnio 12,2 miesiąca, w porównaniu do 9,4 miesiąca u pacjentów, którym podawano docetaksel. Stosowanie niwolumabu obecnie nie wymaga potwierdzenia obecności ekspresji. Niwolumab nie wykazał jednak poprawy czasu do progresji i czasu całkowitego przeżycia w pierwszej linii leczenia. W tym badaniu nie zaplanowano analizy podgrup w zależności od ekspresji PD-L1, dlatego taka zależność nie mogła być obiektywnie zbadana i przedstawiona. Występowanie działań niepożądanych było podobne jak w innych badaniach. Działania niepożądane w stopniu 3. i 4. były znacznie rzadsze w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię [12]. Trwają badania oceniające połączenie niwolumabu i ipilimumabu u pacjentów nieleczonych chemioterapią (CheckMate-227) [13]. Kolejnym lekiem z tej grupy jest atezolizumab (cząsteczka PD-L1), zatwierdzony w październiku 2016 r. przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) do leczenia pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nastąpiła progresja choroby w

6 trakcie lub po chemioterapii opartej na platynie. Skuteczność tej cząsteczki PDL-1 została oparta na dwóch międzynarodowych, randomizowanych i otwartych badaniach klinicznych, badaniu III fazy OAK oraz badaniu III fazy POPLAR, którymi objęto łącznie 1137 pacjentów z NSCLC [14, 15]. W porównaniu z docetakselem zastosowanie immunoterapii opartej na atezolizumabie spowodowało wydłużenie przeżycia całkowitego (OS) o 4,2 miesiąca (badanie OAK) i 2,9 miesiąca (badanie POPLAR). Korzyść terapeutyczną obserwowano niezależnie od statusu PD-L1 oraz histologii. Badacze sugerują jednak, że obecność PD-L1 na komórkach raka i limfocytach wiązała się z większą korzyścią i może okazać się cechą predykcyjną dla terapii atezolizumabem. Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia są podobne dla wszystkich leków z tej grupy, chociaż nie przeprowadzono jeszcze badań bezpośrednio je porównujących. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u przynajmniej 20% pacjentów były zmęczenie, zmniejszenie apetytu, duszność, kaszel, nudności, bóle mięśniowe i zaparcia. Obserwowano również wzrost liczby enzymów wątrobowych. Natomiast znaczące klinicznie działania niepożądane związane z odpowiedzią immunologiczną to zapalenie płuc, zapalenie wątroby i choroby tarczycy. Powikłania te powinny być wcześnie zdiagnozowane i leczone. Zazwyczaj ustępują po odstawieniu leku [16]. W fazie wstępnej są kolejne badania oceniające m.in. możliwość połączenia cząsteczek działających równolegle na różne punkty uchwytu np. ramicurumab (VEGF) i pembrolizumab (). Połączenie to wydaje się bezpieczne i obiecujące, jeżeli chodzi o skuteczność leczenia [17]. Intensywnie badaną cząsteczką jest również durwalumab (PD-L1, MEDI4736). Jego skuteczność i bezpieczeństwo oceniane są w monoterapii u chorych progresujących po chemioterapii [18], a także w połączeniu z tremelimumabem (CTLA-4) w I linii leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca [19]. Należy pamiętać, że obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy z następującą redukcją wielkości guza). Zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji. Tabela 2. Dawkowanie leków. Niwolumab 3 mg /kg iv. 60 min co 2 tygodnie Pembrolizumab 2 mg/kg iv. 60 min co 3 tygodnie

7 Atezolizumab 1200 mg iv. 60 min co 3 tygodnie /WC pdf. Podsumowanie: immunoterapia w postaci przeciwciał blokujących punkty kontroli jest leczeniem skutecznym w pierwszej i kolejnych liniach leczenia w porównaniu z chemioterapią korzyść z leczenia uzyskuje większy odsetek pacjentów jest to leczenie cechujące się dużo mniejszą liczbą powikłań w porównaniu do standardowej chemioterapii są to działania niepożądane o mniejszym stopniu nasilenia, szybko i właściwie leczone zazwyczaj nie stanowią zagrożenia, a jakość życia w trakcie leczenia nie ulega pogorszeniu występujące powikłania są odmienne od tych obserwowanych po chemioterapii czy leczeniu ukierunkowanym molekularnie, dlatego wymagają doświadczenia i wyjątkowej uważności od lekarza należy pamiętać, że obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy z następującą redukcją wielkości guza); zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji stosowane leki różnią się od siebie dawkowaniem (tabela 2), częstością podawania, a przede wszystkim skutecznością w zależności od ekspresji receptorów /PD-L1 i histologii ustalenie biomarkerów klinicznych, progu odcięcia dla ekspresji /PD-L1wydaje się kluczowe dla ustalenia właściwej grupy pacjentów usystematyzowanie i ustalenie właściwej strategii leczenia nowymi lekami wymaga dalszych badań. Piśmiennictwo: 1. Global health estimates summary tables: projection of deaths by cause, age and sex. July 2013 WHO, 2. Wojciechowska U, Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie.

8 Dostępne na stronie 25/11/ Ramlau R et al. Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer in the Real-World Setting in Central Europe Journal of Thoracic Oncology, Volume 10, Issue 9, Sequist LV et al. Clinical activity, safety and predictive biomarkers results from a phase Ia atezolizumab (atezo) trial in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) ESMO Krawczyk P, Wojas-Krawczyk K. Przeciwciała monoklonalne przeciw immunologicznym punktom kontroli w leczeniu chorych na nowotwory. Onkol Prak Klin 2015; 11, n/003820/wc pdf. 7. Herbst RS et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10027): Reck M et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375: Langer et al. Randomized, phase 2 study of carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab as first-lie therapy for advanced NSCLC: KEYNOTE-021 cohort G. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr LBA46_PR. 10. Brahmer J et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 9; 373(2): Borghaei H et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 22; 373(17): Socinski M et al. CheckMate 026: A phase 3 trial of nivolumab vs investigator s choice (IC) of platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) as first-line therapy for stage IV/recurrent programmed death ligand 1 (PD-L1) positive NSCLC Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr LBA7_PR. 13. A Trial of Nivolumab, or Nivolumab Plus Ipilimumab, or Nivolumab Plus Platinum-doublet Chemotherapy, Compared to Platinum Doublet Chemotherapy in Patients With Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (CheckMate 227) Barlesi F et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr LBA44_PR. 15. Fehrenbacher L et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised

9 controlled trial. Lancet 2016; 387(10030): Gangadhar TC, Vonderheide RH, Mitigating the toxic effects of anticancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 2014 Feb; 11(2): Herbst et al. Interim safety and clinical activity in patients with advanced NSCLC from a multi-cohort phase 1 study of ramucirumab (R) plus pembrolizumab (P). Ann Oncol 2016; 27 (suppl 6): abstr LBA A Global Study to Assess the Effects of MEDI4736 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non Small Cell Lung Cancer (ATLANTIC) Study of 1 st Line Therapy Study of MEDI4736 With Tremelimumab Versus SoC in Non Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (NEPTUNE)