Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków. NOWOŚCI w LECZENIU CZERNIAKÓW. Piotr Rutkowski 08/2015 rutkowskip@coi.waw.

Transkrypt

1 Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków NOWOŚCI w LECZENIU CZERNIAKÓW Piotr Rutkowski 08/2015 rutkowskip@coi.waw.pl

2 Zapadalność vs umieralność z powodu czerniaków skóry w Polsce ( ) największa dynamika przyrostu liczby zachorowań wśród nowotworów (około 3000 zachorowań/rok) Female KRN

3 CO-I KNTM/K i

4 Co wiemy o czerniaku? Świadomość czerniaka utrzymuje się na podobnym poziomie od 4 lat Blisko 90% Polaków słyszało o czerniaku Partner Akademii Czerniaka

5 Co wiemy o czerniaku? Tymczasem 85% Polaków nigdy nie odwiedziło lekarza by zbadać znamiona! Partner Akademii Czerniaka

6 Nowotwory a promieniowanie UV Zachorowania na nowotwory skóry przewyższa łączne zachorowania na raki: piersi, prostaty, płuc i jelita grubego. Około 90% niebarwnikowych nowotworów skóry wywoływane jest przez słoneczne promieniowanie ultrafioletowe. Ponad 90% zmian skórnych (przebarwienia, zgrubienie naskórka itd.) wynika z uszkadzającego działania promieniowania słonecznego (UV) Do 65 roku życia u 40-50% Amerykanów przynajmniej 1x rozwinie się rak skóry. www Skin Cancer Facts

7 ZAKAZ KORZYSTANIA Z SOLARIÓW

8 Czerniaki - poprawa wyników w czasie (OS) 1764 chorych po BWW 1,0 0,9 p=0.01 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Prawdopodobieństwo przeży 0,3 0, , , Czas

9 Przeżycia całkowite chorych M1 mediana 7,1 miesiąca (CO-I: Warszawa i Kraków ) 32% 12.5% 4%

10 Postępy w terapii Choroba uogólniona Immunoterapia Swoista Nieswoista (IPI, antypd1, kombinacje leków) Adoptywna (T-vec, talimogene laherparepvec) Inhibitory kinaz BRAFi MEKi KITi Kombinacje leków L. Chin i wsp. Genes & Dev. CO-I 2006 KNTM/K i

11 Zaburzenia molekularne w czerniakach Błony śluzowe Gałka oczna CO-I KNTM/K i

12 Potencjalne cele terapii molekularnej u chorych na czerniaka +wemurafenib +dabrafenib + encorafenib +trametynib kobimetynib binimetinib CO-I

13 RTK RAS 40-60% czerniaków ATP ATP BRAF V600E MEK ERK WEMURAFENIB DABRAFENIB ENCORAFENIB TRAMETYNIB Kobimetynib Binimetinib Cellular Proliferation CO-I

14 Podsumowanie wyników terapii ibraf vs ibraf+imek Chapman 2011 Hauschild 2012 Flaherty 2013 Long 2015 Faza III III II III Lek wemurafenib dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib + trametynib dabrafenib Dabrafenib + trametynib ORR 48% 50% 54% 76% 53% 69% PFS 6,9 m 6,9 m 5,8 m 9,4 m 8,8 m 11 m OS 15 m 18 m 18,7 m 25,1 m Robert 2014 McArthur 2014/Larkin 2015 Sullivan 2015 Faza III III II Lek Wemurafenib Dabrafenib + trametynib Wemurafenib Wemurafenib + kobimetynib ORR 51% 64% 50% 70% 78% PFS 7,3 m 11,4 m 7,2 m 12,3 m 11,3 m Encorafenib + binimetinib OS 17,2 m NR CO-I KNTM/K i

15 #102 COMBI-d (D+T vs D)

16 Przeżycia całkowite

17 PFS i odpowiedzi na leczenie

18 Selektywne AE

19 #9006: cobrim (V+C vs V)

20 #9007: Encorafenib (BRAFi) + Binimetinib

21 PFS i odpowiedzi

22 Anty-CTLA4 i anty-pd1

23 ODSETEK ŻYJĄCYCH PACJENTÓW Ipilimumab (Yervoy) vs grupa kontrolna: prawie podwojenie odsetka dwuletnich przeżyć Miesiące U wszystkich pacjentów występował typ HLA-A2*0201 wspomagający prezentację immunologiczną gp100 Dla monoterapii lekiem YERVOY wykazano odsetek 2-letniego przeżycia wynoszący 24% (95% CI: 16,0; 31,5) vs. 14% (95% CI: 8,0; 20,0) w grupie kontrolnej badania 1 1. Hodi FS iwsp. Improved Survival with Ipilimumab. N Engl J Med 2010;363(8): CO-I KNTM/K i

24 Pacjent 1 (ocena , , ) 05/2014 pozostaje w CR Przed leczeniem Styczeń 2012 Kwiecień 2012 CO-I KNTM/K i

25 CO-I KNTM/K i

26 9005: pembrolizumab

27

28

29

30

31

32

33

34 #9010 Pembrolizumab w czerniaku gałki ocznej 8 chorych: - 1 CR - 2 PR - 1 SD

35

36

37 Efficacy and Safety Results From a Phase III Trial of Nivolumab Alone or Combined With Ipilimumab vs. Ipilimumab Alone in Treatment-naïve Patients With Advanced Melanoma (CheckMate 067) Jedd D. Wolchok, 1 Vanna Chiarion-Sileni, 2 Rene Gonzalez, 3 Piotr Rutkowski, 4 Jean- Jacques Grob, 5 C. Lance Cowey, 6 Christopher D. Lao, 7 Dirk Schadendorf, 8 Pier Francesco Ferrucci, 9 Michael Smylie, 10 Reinhard Dummer, 11 Andrew Hill, 12 John Haanen, 13 Michele Maio, 14 Grant McArthur, 15 Arvin Yang, 16 Linda Rollin, 17 Christine Horak, 16 James Larkin, 18,* F. Stephen Hodi 19,* 1 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Ludwig Institute for Cancer Research and Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA; 2 Oncology Institute of Veneto IRCCS, Padua, Italy; 3 University of Colorado Cancer Center, Denver, CO, USA; 4 Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center & Institute of Oncology, Warsaw, Poland; 5 Aix-Marseille Université and APHM Timone Marseille, Marseille, France; 6 Texas Oncology-Baylor Charles A. Sammons Cancer Center, US Oncology Research, Dallas, TX, USA; 7 University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA; 8 Department of Dermatology, University of Essen, Essen, Germany; 9 European Institute of Oncology, Milan, Italy; 10 Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta, Canada; 11 Universitäts Spital, Zurich, Switzerland; 12 Tasman Oncology Research, QLD, Australia; 13 Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands; 14 University Hospital of Siena, Siena, Italy; 15 Peter MacCallum Cancer Centre, Victoria, Australia; 16 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 17 Bristol-Myers Squibb, Wallingford, *Equal CT, contributors. USA; 18 Royal Marsden Hospital, London, UK; 19 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA. Abstract #LBA1

38 CA : Study Design Randomized, double-blind, phase III study to compare NIVO + IPI or NIVO alone to IPI alone N=314 NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses then NIVO 3 mg/kg Q2W Unresectable or Metatastic Melanoma Previously untreated 945 patients Randomiz e 1:1:1 Stratify by: PD-L1 expression* BRAF status AJCC M stage N=316 NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI-matched placebo Treat until progression** or unacceptable toxicity N=315 *Verified PD-L1 assay with 5% expression level was used for the stratification of patients; validated PD-L1 assay was used for efficacy analyses. **Patients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances. IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses + NIVO-matched placebo 38

39 Proportion alive and progression-free PFS (Intent-to-Treat) Median PFS, months (95% CI) HR (99.5% CI) vs. IPI HR (95% CI) vs. NIVO NIVO + IPI (N=314) 11.5 ( ) 0.42 ( )* NIVO (N=316) 6.9 ( ) 0.57 ( )* IPI (N=315) 2.9 ( ) ( )** *Stratified log-rank P< vs. IPI **Exploratory endpoint No. at Risk NIVO + IPI NIVO IPI Months NIVO + IPI NIVO IPI

40 Proportion alive and progression-free Proportion alive and progression-free PFS by PD-L1 Expression Level (5%) PD-L1 5%* PD-L1 <5%* mpfs NIVO + IPI 14.0 NIVO 14.0 HR IPI mpfs NIVO + IPI 11.2 NIVO 5.3 HR IPI No. at Risk NIVO + IPI NIVO IPI Months NIVO + IPI NIVO IPI No. at Risk NIVO + IPI NIVO IPI Months NIVO + IPI NIVO IPI *Per validated PD-L1 immunohistochemical assay based on PD-L1 staining of tumor cells in a section of at least 100 evaluable tumor cells. 40

41 Baseline reduction from baseline in target lesions (%) Baseline reduction from baseline in target lesions (%) Baseline reduction from baseline in target lesions (%) Tumor Burden Change From Baseline NIVO + IPI Median change: -51.9% IPI Median change: +5.9% NIVO Median change: -34.5% 41 Confirmed responder 30% reduction in tumor burden by RECIST v1.1

42 Safety Summary Patients Reporting Event, % NIVO + IPI (N=313) NIVO (N=313) IPI (N=311) Any Grade Grade 3 4 Any Grade Grade 3 4 Any Grade Treatment-related adverse event (AE) Treatment-related AE leading to discontinuation Grade Treatment-related death* *One reported in the NIVO group (neutropenia) and one in the IPI group (cardiac arrest). 67.5% of patients (81/120) who discontinued the NIVO + IPI combination due to treatment-related AEs developed a response 42

43 Najważniejsze postępy w terapii zaawansowanego czerniaka

44 Anty-PD-1: skuteczność Pembro-10 co 2 tygodnie Robert 2015 N (% I linia) 279 (65.6%) Pembro-10 co 3 tygodnie Robert (66.8%) Nivo BRAF/-/ Robert (100%) IPI + NIVO Faza 2 Hodi 2015 Ipi + NIVO Faza 3 Wolchok (100%) 314 (100%) %M1c 62,2% 68,2% 61,0% 46% 57,6% BRAFm 35,1% 35,0% 0% 25% 32,2% ORR 33,7% 32,9% 40% 59% 57,6% PFS 5,5 m 4,1 m 5,1 m NR 11,5m 1-r OS 74,1% 68,4% 72,9% NR

45 Anty-PD-1: AE (3-4 stopień) Pembro-10 co 2 tygodnie Robert 2015 Pembro-10 co 3 tygodnie Robert 2015 Nivo BRAF/-/ Robert 2014 IPI + NIVO Faza 2 Hodi 2015 Ipi + NIVO Faza 3 Wolchok 2015 AE 3+4 (5) 13,3% (0) 10,1 (0%) 11,7% (0%) 54% (3%) 55% (0%) Jelitowa 1,4% 2,5% 1,5% 17% 14,7% Wątrobowa 1,1% 1,8% 1,5% 15% 18,8% Skórna 0% 0% 1,5% 5% 5,8% Endokryno patie 1,2% 0,8% 1,0% 5% 4,8% Płuca 0% 0,4% 0% 2% NR

46 Przyszłe kierunki badań z anty-pd-1 Określenie długości czasu leczenia Leczenie uzupełniające - Nivo vs ipi - Pembro vs IFN - Pembro vs placebo z cross-over Leczenie skojarzone - Z immunoterapią, leczeniem ukierunkowanym, RT, szczepionkami Inne nowotwory złośliwe Określenie biomarkerów

47

48 Najnowsze badania III fazy w leczeniu systemowym czerniaków Dodatnie badania III fazy - Ipilimumab anty-ctla4 (2010 i 2011) - Inhibitor BRAF wemurafenib (2011) - Adjuwantowy PEG IFN w III stopniu (2011) - Dabrafenib i trametynib (2012) - Adjuwantowy ipilimumab w III stopniu (2014) - Niwolumab vs DTIC BRAF/-/ (2014) vs chth (2014) - Dabrafenib plus trametynib (2014) - Wemurafenib plus kobimetynib (2014) - Pmebrolizumab vs chth (2014) - Pembrolizumab vs ipi (2015) - Niwolumab +/- ipi 3-ramienne (2015) Oczekiwane: adjuwant

49 Standard na dzisiaj DTIC lub programy wielolekowe Ipilimumab - II linia (pozytywna ocena AOTM; program lekowy od maja/czerwca 2014) Wemurafenib BRAF+ (program lekowy dostępny od maja/czerwca 2013) Dabrafenib BRAF+ (potwierdzona aktywność w przerzutach do OUN) +/- trametynib Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych (anty-pd-1 etc.) CO-I KNTM/K i

50 Standard na jutro Ipilimumab I linia? w skojarzeniu z niwolumabem Dabrafenib + trametynib BRAF+ Wemurafenib + kobymetynib BRAF+ Pembrolizumab/Niwolumab Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych CO-I KNTM/K i

51 Problemy Objawowe przerzuty do OUN Gwałtowna progresja choroby po inhibitorach kinaz Właściwa sekwencja terapii Leczenie uzupełniające CO-I KNTM/K i

52

53

54 Chemioterapia Immunoterapia Leczenie celowane KOSZTY? CO-I KNTM/K i

55 PODZIĘKOWANIA Naszym chorym, lekarzom z Rejestru Klinicznego GIST EORTC STBSG i MG:P. Schoffski A. Woźniak, A. Hauschield, A. Gronchi, P. Casali, C. Robert, P. Reichardt, F. van Coevorden, P. Hohenberger, J.Y. Blay,, A. van Akkooi, Centrum Onkologii-Instytut; Warszawa: W. Dziewirski, S. Falkowski, J. Siedlecki, U. Grzesiakowska,M. Zdzienicki, T.Świtaj, E. Bylina, A, Głuszcz