Immunoterapia raka płuca

Transkrypt

1 Immunoterapia raka płuca Nowa perspektywa leczenia? Dr n. med. Adam Płużański Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie Medycyna XXI w. Warszawa, 15/04/2015 r.

2 Epidemiologia Na świecie- 1,6 mln zachorowań Polska: - ponad 21 tys. nowych zachorowań M= 14 tys. K=6,5 tys. - około 20 tysięcy zgonów rocznie Najczęstsza przyczyna zgonów - pierwsze miejsce u mężczyzn 16 tys. - pierwsze miejsce u kobiet 6 tys. Krajowy Rejestr Nowotworów, 2014

3 Przeżycia Rak piersi Rak płuca Goldstraw P i wsp. Staging Manual in Thoracic Oncology 2009

4 Chemioterapia w zaawansowanym NDRP Chemioterapia I linii - dwulekowa oparta na analogach platyny Mediana przeżycia (mos) m-cy Do progresji dochodzi niemal u wszystkich chorych. II linia chemioterapii - mos ok. 8 m-cy Tylko chorzy w dobrym stopniu sprawności bez istotnych p/wskazań do chemioterapii Toksyczność leczenia NSCLC NSCLC Coll. Coll. Group: JCO JCO 2008;26 Hanna N, i wsp. J Clin Oncol 2004;22:

5 Działanie chemioterapii Mechanizm działania tradycyjnych leków cytotoksycznych polega na hamowaniu podziałów komórkowych. Nie działają wybiórczo na komórki nowotworowe.

6 Leczenie ukierunkowane molekularnie Badanie ORR [%] PFS [mce] IKT CHTH IKT CHTH EURTAC erlotynib ,4 5,1 OPTIMAL erlotynib ,7 4,6 IPASS gefitynib ,5 6,3 NEJ002 gefitynib ,8 5,4 p<0,05 LUX LUNG 3 afatynib ,1 6,9 PROFILE1014 kryzotynib ,9 7,0 ORR (objective response rate)- odsetek obiektywnych odpowiedzi PFS (progression free survivall)- przeżycie wolne od progresji IKT- inhibitor kinazy tyrozynowej CHTH- chemioterapia Zhou C; Lancet Oncol. 2011, Mok T.i wsp. NEJM 2009, Rosell R.i wsp. Lancet Oncology 2012, Inoue A. ASCO 2011, Yang ASCO 2012, Mok T. ASCO 2014.abstr 8002

7 Przeżycie całkowite EGFR m (+) Erlotinib (n=86) 20 8m c 22 9 mc Chemotherapy (n=87) ALK (+) IKT: OS m-cy Standardowa CHTH: OS m-cy Yang ASCO 2014; abstr 8004 Costa, i wsp. Clin Cancer Res 2014

8 NDRP Cele molekularne NDRP Rak gruczołowy Mutacje stanowiące potencjalny cel terapeutyczny u ok. 50% chorych - częściej niepalący i rak gruczołowy Zastosowanie praktyczne ok. 10%. Barlesi F. ASCO 2013, Kris M. JAMA 2014

9 Immunoterapia - nowa perspektywa?

10 Teoria nadzoru immunologicznego Burnett i Thomas 1967 Ukł. odpornościowy kontroluje rozwój kom.nowotworowych Ucieczka spod nadzoru- rozwój nowotworu Parish. Immunology and cell biology.2003

11 Mechanizmy ucieczki spod nadzoru Mellman. Nature.2011

12 Historia immunoterapii nowotworów Bakterie w celu stymulacji odpowiedzi Odkrycie komórek dendrytycznych p/ciało monoklonalne (FDA) Anty PD1 w NDRP (FDA) Odkrycie antygenów guza u myszy IFN, IL2 w czerniaku i RCC szczepionkawskazania terapeutyczne (FDA) Anty CTLA4 w czerniaku (FDA) Melero, I. i wsp Nat. Rev. Clin. Oncol.

13 Immunoterapia Inny mechanizm działania na komórki nowotworowe Aktywacja naturalnej odpowiedzi organizmu na obce antygeny. Działanie komplementarne do innych sposobów leczenia (?) Surgery I-O Radiation Cytotoxic & targeted therapies DeVita VT, Rosenberg SA. N Eng J Med 2012;366: Borghaei H, et al. Eur J Pharmacol 2009;625:41 54

14 Czynna immunoterapia NDRP prezentacji antygenów tekemotyd, TG4010 (MUC-1) nowe szczepionki Belagenpumatucel-L Tergenpumatucel-L (linie komórkowe NDRP) CimaVax-EGF (EGFR) Tumor cells Kom.nowotworowe Immunomodulacja odpowiedzi niezależnie od antygenów pembrolizumab, niwolumab (anti-pd-1) Ipilimumab (anti-ctla-4) MPDL3280A (Anti-PD-L1) Racotumomab, BEC2 (anti-idiotype ganglioside) MAGE-A3 APC Mikrośrodowisko guza kom T Brahmer JR. J Clin Oncol. 2013;31(8): Dasanu CA et al. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(7): bavituximab-oncology.html oncolyticsbiotech.com/reolysin Segatori VI et al. Front Oncol. 2012;2(160):1-7. Rodriguez PC et al. MEDICC Rev. 2010;12(1): Ceeraz S et al. Trends Immunol. 2013;34(11):

15 Prawdopodobieństwo Szczepionka linie komórkowe NDRP Belagenpumatucel-L vs placebo faza III n=532 chorych CS IIIB/IV leczenie podtrzymujące Szczepionka Grupa włączona do badania Grupa Mediana OS mc Szczepionka 20,3 270 N Placebo 17,8 262 Miesiące Giaccone G. ESMO 2013: LBA 2

16 Szczepionka- antygen MAGE A3 Ekspresja antygenu tylko w kom. nowotworowych faza II leczenie pooperacyjne CS IB/II, n=182 chorych, MAGE A3 vs placebo DFS: HR=0,75 p=ns, OS: HR 0,8 p=ns Ekspresja MAGE-A3 - lepiej

17 Badanie III fazy, MAGRIT Lata , n=2312 chorych, MAGE A3 (+), zoperowany NDRP +/-leczenie uzupełniające Szczepionka vs placebo Przeżycie bez progresji Przeżycie całkowite Vansteenkiste JF. ESMO Abstr. 1173O

18 Modulacja odpowiedzi immunologicznej Cel: aktywacja odpowiedzi immunologicznej organizmu niezależnie od ekspresji antygenów zahamowanie wzrostu lub niszczenie komórek nowotworowych Jansen RL i wsp. J. Immunother. 12, (1992). Hirsh V i wsp. J. Clin. Oncol. 29, (2011). Manegold C i wsp. Ann. Oncol. 23, (2012). Gail MH. I wsp. Chest 106, 287S 292S (1994). Ramalingam SS, Ann. Oncol.23(Suppl. 9), 2347 (2013).

19 Immunoterapia- mechanizm W warunkach prawidłowych szereg czynników wygasza odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko własnym komórkom Keir ME. Annu. Rev. Immunol :

20 Blokada CTLA4 Ipilimumab, tremelimumab Aktywacja kom T Hamowanie kom T T cell CTLA-4 T cell T cell TCR CD28 TCR CD28 CTLA-4 TCR CTLA-4 MHC B7 MHC B7 MHC B7 blokada CTLA-4 APC APC APC CTLA4-antygen 4 związany z limfocytami cytotoksycznymi Weber J. Cancer Immunol Immunother 2009;58:823

21 Modulacja odpowiedzi immunologicznej Mikrośrodowisko guza Aktywacja (cytokiny, liza, migracja do guza) Dendritic cell MHC B7 TCR CD B7 CTLA anti-ctla-4 T cell T cell TCR MHC PD-1 PD-L1 anti-pd-1 PD-1 PD-L1 anti-pdl-1 Tumour cell Blokada CTLA-4 (ipilimumab tremelimumab) Blokada PD-1/PDl-1 (pembrolizumab, niwolumab) Ribas A. N Engl J Med 2012;366(26):

22 Blokada PD-1, PDL-1

23 Przeciwciało anty PD1 Odpowiedzi niwolumab NDRP histologia ORR, % * (n/n) SD 24 tyg., %* (n/n) Płaskonabłonkowy 22.2 (4/18) 5.6 (1/18) Niepłaskonabłonkowy 26.3 (5/19) 10.5 (2/19) pembrolizumab ORR n=236, 23% Wcześniej leczeni n=194, 20% Nieleczeni n=42, 26% Brahmer JR, i wsp.asco 2014 (Abstract 8112) Garon E. ESMO Abstr. LBA 43

24 czas trwania odpowiedzi Trwające odpowiedzi: Wcześniej leczeni - 77%% Nieleczeni - 100% Garon E. ESMO Abstr. LBA 43

25 Anty PD1 I linia wyniki CHTH, IKT (N=56) ORR % Mediana trwania odp.,tyg. 26-NR PFS w 6 mc, % 51-71% mediana PFS, tyg OS 1-rok OS, % 56-87% mediana OS, tyg ORR (objective response rate)- odsetek obiektywnych odpowiedzi PFS (progression free survival)- przeżycie wolne od progresji OS (overall lsurvival) przeżycie całkowite Immunoterapia Ocena odległego OS Gettinger S. ESMO2014. Abstr 1054D Paz-Ares L. ELCC 2014

26 PD-1, czynniki predykcyjne

27 Ekspresja PD-L1 na komórkach NDRP 1% Immunohistochemia 5% Pozytywny Negatywny Pozytywny Negatywny Nieokreślony optymalny poziom ekspresji +/- Antonia SJ, i wsp. WCLC 2013 (Abstract P )

28 Ekspresja PDL1 Anty PD1 Anty PDL1 MK 3475 Niwolumab MEDI4736 MPDL3280A N RR 21% 17% 16% 23% PDL1 (+) 23% 15% 25% 31% PDL1 (-) 9% 14% 3% 20% Stopień ekspresji PDL1 nie jest najlepszym czynnikiem predykcyjnym Istotne różnice pomiędzy badaniami Brak standaryzacji metody Garon E. ESMO 2014, Gettinger ASCO2014,Brahmer ASCO2014, Soria ESMO 2014

29 Możliwe działania niepożądane immunoterapii Działania niepożądane (każdy stopień) ok.90% chorych Zapalenia jelit biegunki (10-20%) Immunologiczne zapalenie płuc (1-5%) Skóra wysypka (20%) Zaburzenia funkcji układu dokrewnego (tarczyca, przysadka, trzustka, nadnercza) (5-10%) Garon E. ESMO Abstr. LBA 43

30 Przeciwciała anty PD-1, PDL-1 Badania I i II fazy wstępne wyniki Lek ORR Liczba chorych niwolumab 16-67% > 200 pembrolizumab 25-37% >200 MPDLl3280a 23-83% >150 BMS % 75 Medi % 13 - Nieokreślony czynnik predykcyjny ekspresja PDL1 (?) - Nieznany wpływ na OS Gettinger SN, ASCO 2014.

31 Immunoterapia w raku płuca Otwarte zagadnienia: Monoterapia czy leczenie skojarzone z innymi lekami Z jakimi lekami porównywać (TKI, chemioterapia?) Czynnik predykcyjny Bezpieczeństwo i jakość życia Odpowiedź: Badania III fazy z losowym doborem chorych

32 Immunoterapia - rak płuca Badania kliniczne Obecnie na świecie trwa ponad 30 badań Rekrutacja chorych

33 Immunoterapia. Badania kliniczne PD-1 R. Sundar i wsp. Lung Cancer 85:2014;

34 Immunoterapia. Badania kliniczne PDL-1 R. Sundar i wsp. Lung Cancer 85:2014;

35 Immunoterapia Badania kliniczne Inne cele R. Sundar i wsp. Lung Cancer 85:2014;

36 Perspektywa leczenia raka płuca?

37 Niwolumab vs chemioterapia II linia NDRP bad. III fazy Rak płaskonabłonkowy 1 linia leczenia N=272 Randomizacja Bad CA Główny punkt końcowy- OS Niwolumab 3 mg/kg IV Q2W n=35 CHTH docetaksel Q3W

38 Niwolumab vs chemioterapia II linia rak płaskonabłonkowy Niwolumab >> docetaksel wydłużenie przeżycia całkowitego o 3,2 miesiąca Szczegóły na ASCO

39 Podsumowanie Nowy- inny mechanizm działania przeciwnowotworowego Wyniki badań bardzo obiecujące Możliwe uzyskanie wielomiesięcznych odpowiedzi Wydłużenie przeżycia w II linii u chorych na raka płaskonabłonkowego Nieokreślone czynniki predykcyjne Konieczne poznanie wzajemnych interakcji kom.nowotworowa -kom. ukł.odpornościowego

40 Dziękuję