Czerniak i inne nowotwory skóry postępy w diagnostyce i leczeniu Podsumowanie Piotr Rutkowski 15/12/2016

Transkrypt

1 Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Czerniak i inne nowotwory skóry postępy w diagnostyce i leczeniu Podsumowanie 2016 Piotr Rutkowski 15/12/2016 piotr.rutkowski@coi.pl

2 Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni Kobiety Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata prognoza krótkoterminowa

3 Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni w wieku lat Kobiety w wieku lat Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata prognoza krótkoterminowa

4 Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce wśród młodych dorosłych (20-44 lat) Rok Zachorowalność Wsp. std. / 100,000 Umieralność Wsp. std. / 100,000 Liczba zachorowań Liczba zgonów Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety ,3 3,2 0,8 0, ,7 3,9 0,8 0, * 2,9 5,2 0,8 0, Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. *2015 prognoza krótkoterminowa

5 Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni w wieku 65 lat i więcej Kobiety w wieku 65 lat i więcej Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata prognoza krótkoterminowa

6 Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce wśród osób po 65 roku życia Rok Zachorowalność Wsp. std. / 100,000 Umieralność Wsp. std. / 100,000 Liczba zachorowań Liczba zgonów Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni Kobiety ,8 14,8 11,8 6, ,5 16,7 14,3 9, * 32,9 21,1 19,8 9, Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. *2015 prognoza krótkoterminowa

7 Porównanie umieralności na czerniaka skóry w Polsce i w krajach Unii Europejskiej CO-I KNTM/K i CzS

8 CO-I KNTM/K i CzS

9 INNE DZIAŁANIA PROFILAKTYCZNE I INFORMACYJNE NT. CZERNIAKA Materiały edukacyjne Skóra pod lupą przygotowane we współpracy z Ministerstwem Zdrowia ulotka i plakat Dystrybucja ulotek i plakatów do Wojewódzkich Ośrodków Koordynujących Zadanie Prewencja pierwotna nowotworów

10 Co wiemy o czerniaku? Tymczasem 85% Polaków nigdy nie odwiedziło lekarza by zbadać znamiona! Partner Akademii Czerniaka

11 ZAKAZ KORZYSTANIA Z SOLARIÓW

12

13 CZERNIAKI - LECZENIE System TNM T - biopsja wycinająca (mikrostopniowanie I) /+/ - wycięcie blizny po biopsji /+/ - amputacja /-/ N - biopsja ww (mikrostopniowanie II) /+/ - LND terapeutyczna /-/ - wyc. miejsc. w jednym bloku z reg. w.chł. /-/ M - operacja przerzutów /-/ Leczenie uzupełniające T, N - szczepionki, interferon, leczenie ukierunkowane Leczenie M1 M1 - CT, immunoterapia (Anty-CTLA4, PD-1), leczenie ukierunkowane (inh BRAF, MEK, KIT) /+/ CO-I KNTM/K i CzS

14 CO-I KNTM/K i CzS

15 Czerniaki - poprawa wyników w czasie (OS) 1764 chorych po BWW 1,0 0,9 p=0.01 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0, , , Czas CO-I KNTM/K i CzS

16 Regionalne węzły chłonne RT uzupełniająca w rekomendacjach NCCN v RT jako opcja w stopniu piiic (makroskopowe, masywne zajęcie węzłów chłonnych) w rekomendacjach MDACC: ryzyko nawrotu po limfadenektomii 30%-50% zajęcie 4 węzłów chłonnych, średnica przerzutu >3 cm, przerzuty w węzłach chłonnych szyi, nawrót w zakresie węzłów chłonnych po resekcji CO-I KNTM/K i CzS

17 CO-I KNTM/K i CzS

18

19 AKTUALNE BADANIA: OWRZODZENIE OGNISKA PIERWOTNEGO - EORTC 18081; Randomized phase III trial in stage II ulcerated primary melanoma > 1mm - 2 yrs PEG-IFN vs observation; 1000 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH - Uzupełniająca immunoterapia adoptywna: badanie GSK recmage-a3 + AS15 (DERMA) PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH: EORTC 18071; Double blind placebo controlled randomised phase III trial: Anti-CTLA4 vs Placebo in N-positive disease; 1200 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH BRAF /+/ - Uzupełniający wemurafenib Dabrafenib (GSK ) + trametinib (GSK ) vs placebo Uzupełniający niwolumab vs ipilimumab Uzupełniający pembrolizumab CO-I KNTM/K i CzS

20 Współczesne przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka 25-35% 47% 65% 70% 71% % dabra+tram 75% wem+ kobi 89% roczne 10-15% 29% 45% 58% 52% dabra+tram 48% vem+kobi 73% 2-letnie 5-10% 22% 32% 45% 44% dabra+tram 3-letnie 18% 35% 5-letnie

21 Standard na dzisiaj Pembrolizumab/niwolumab od lipca 2016 Ipilimumab - II linia Wemurafenib BRAF+ (program lekowy dostępny od maja/czerwca 2013) +/- kobimetynib I linia Dabrafenib BRAF+ (program lekowy od 2015) +/- trametynib I linica Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych (leczenie skojarzone) CO-I KNTM/K i CzS

22 Leczenie czerniaka dakarbazyna dabrafenib+trametinib niwolumab pembrolizumab wemurafenib+ kobimetynib interleukina-2 ipilimumab wemurafenib dabrafenib T-VEC Ipi+Nivo CO-I KNTM/K i CzS

23 Standard na jutro Ipilimumab I/II linia? lub w kombinacji z nivo? Wemurafenib + kobymetynib BRAF+ Dabrafenib + trametynib BRAF+ T-VEC Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych CO-I KNTM/K i CzS

24 Zaawansowany czerniak, stage IV, C43 niekontrolowane, objawowe przerzuty do mózgu, ECOG >2 postepowanie indywidualne BRAF(+) BRAF(-) BRAFi + MEKi pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? niwolumab pembrolizumab niwolumab+ipilimumab PDl1/-/? pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? BRAFi + MEKi Ipilimumab, chemioterapia Ipilimumab?, chemioterapia chemioterapia CO-I KNTM/K i CzS

25 CO-I KNTM/K i CzS

26 Kierunki obecnie prowadzonych badań Choroba uogólniona Immunoterapia Swoista Nieswoista (IPI, antypd1) Adoptywna (T-vec, talimogene laherparepvec) Inhibitory kinaz BRAFi MEKi Kombinacje leków L. Chin i wsp. Genes & Dev. 2006

27 Zaburzenia molekularne w czerniakach Błony śluzowe Gałka oczna CO-I KNTM/K i

28 CO-I KNTM/K i

29 L. Chin i wsp. Genes & Dev. CO-I 2006 KNTM/K i

30 Potencjalne cele terapii molekularnej u chorych na czerniaka +wemurafenib +dabrafenib + encorafenib +trametynib kobimetynib binimetinib CO-I KNTM/K i CzS

31 RTK RAS 40-60% czerniaków ATP ATP BRAF V600E MEK ERK WEMURAFENIB DABRAFENIB ENCORAFENIB TRAMETYNIB Kobimetynib Binimetinib Cellular Proliferation CO-I KNTM/K i CzS

32 Czas całkowitego przeżycia w zależności od wcześniejszego leczenia 1,0 0,9 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Median OS pierwsza linia- 10,6 miesiąca Mediana OS wcześniejsze leczenie-10,1 miesiąca 0,1 0, Miesiące p=0,07 Wcześniejsze leczenie W pierwszej linii

33 Proportion Alive Number at risk COMBI-d D + T 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v D + T 2 Vemurafenib 2 COMBI-v and COMBI-d: Overall Survival Curves 1. Long GV., et al. Lancet Oncol 2015;386: ; 2. Data on file (March 2015 cut-off). D+T in COMBI-v D+T in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 25.6 (22.6-NR) 25.1 (19.2-NR) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 73.0 ( ) 73.5 ( ) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 51.2 ( ) 51.4 ( ) V in COMBI-v D in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 18 ( ) 18.7 ( ) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 64.3 ( ) 67.6 ( ) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 37.8 ( ) 42.1 ( ) COMBI-d dabrafenib + trametinib 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v dabrafenib + trametinib 2 Vemurafenib monotherapy Time from randomisation, months

34 COMBI-v and COMBI-d: Overall Survival Curves 1.00 D + T in COMBI-v D + T in COMBI-d 1 2-year OS 53% (95% CI, 48-58) 52% (95% CI, 45-59) year OS 45% (95% CI, 39-50) 44% (95% CI, 37-51) OS Probability Vem in COMBI-v D + Pbo in COMBI-d 1 2-year OS 39% (95% CI, 34-45) 43% (95% CI, 36-50) year OS 31% (95% CI, 26-36) 32% (95% CI, 25-38) Patients at risk, n COMBI-d: D + Pbo COMBI-d: D + T COMBI-v: D + T COMBI-v: Vem Months From Randomization Pbo, placebo. 1. Flaherty KT, et al. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl) [abstract 9502]

35 Podsumowanie wyników terapii ibraf vs ibraf+imek Chapman 2011 Hauschild 2012 Flaherty 2013 Long 2015/2016 Faza III III II III Lek wemurafenib dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib + trametynib dabrafenib Dabrafenib + trametynib ORR 48% 50% 54% 76% 53% 69% PFS 6,9 m 6,9 m 5,8 m 9,4 m 8,8 m 11 m OS 15 m 18 m 18,7 m 25,1 m 3-l OS 32% 44% Robert 2014/Robert 2015 McArthur 2014/Larkin 2015 Faza III III II Sullivan 2015 Lek Wemurafenib Dabrafenib + trametynib Wemurafenib Wemurafenib + kobimetynib Encorafenib + binimetinib ORR 51% 64% 50% 70% 78% PFS 7,3 m 11,4 m 7,2 m 12,3 m 11,3 m OS 18,0 m 25,6 m 17 m 23 m CO-I KNTM/K i CzS

36 Anty-CTLA4 i anty-pd1

37

38 Overall Survival 70.7% 46.3% 57.7% 26.7% Median OS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) NR (23.1, NR) DTIC (N = 208) 11.2 (9.6, 13.0) HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P <0.001 Minimum survival follow-up of 15.1 months

39 Progression-Free Survival 49.2% 44.3% 42.3% 39.2% Median PFS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) 5.4 (3.7, 12.2) DTIC (N = 208) 2.2 (2.1, 2.5) 19.8% 7.7% 6.6% NA HR (95% CI) 0.42 (0.32, 0.53; P < )

40 35%

41 CO-I KNTM/K i CzS

42 #9503 pembrolizumab

43 OS, szacunkowy roczny OS 56% (47ch) 1,0 Funkcja przeżycia OS 0,9 0,8 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, Czas przeżycia [dni]

44 PFS (Intent-to-Treat) Proportion alive and progressionfree No. at Risk NIVO + IPI NIVO IPI 44 Median PFS, months (95% CI) HR (99.5% CI) vs. IPI HR (95% CI) vs. NIVO NIVO + IPI (N=314) 11.5 ( ) 0.42 ( )* NIVO (N=316) 6.9 ( ) 0.57 ( )* IPI (N=315) 2.9 ( ) ( )** *Stratified log-rank P< vs. IPI **Exploratory endpoint Months NIVO + IPI NIVO IPI

45 Progression-free Survival by Tumor PD-L1 Expression 100 Tumor PD-L1 Expression Level <5% 100 Tumor PD-L1 Expression Level 5% Percentage of PFS Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=210) 11.1 ( ) 0.74 ( )* NIVO (N=208) 5.3 ( ) IPI (N=202) 2.8 ( ) NIVO + IPI NIVO IPI *Exploratory endpoint Percentage of PFS Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs. NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=212) NR (9.7 NR) 0.87 ( )* NIVO (N=218) 22.0 (8.9 NR) IPI (N=215) 3.9 ( ) NIVO + IPI NIVO IPI *Exploratory endpoint For the original PD-L1 PFS analysis, the descriptive hazard ratio comparing NIVO+IPI vs NIVO was 0.96, with a similar median PFS in both groups (14 months) Database lock Nov

46 Anty-PD-1: skuteczność Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Schachter 2016 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Larkin Schachter N (% I linia) 279 (65.6%) 277 (66.8%) 210 (100%) 95 (100%) 314 (100%) %M1c 62,2% 68,2% 61,0% 46% 57,6% BRAFm 35,1% 35,0% 0% 25% 32,2% ORR 33,7% 32,9% 40% 59% 57,6% PFS 5,6 m 4,1 m 5,1 m NR 11,5 m (1-r 49%) 1-r OS 74,1% 68,4% 72,9% NR 2-r OS 55% 55% 57,7%

47 Anty-PD-1: AE (3-4 stopień) Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Wolchok 2015, 2016 AE 3+4 (5) 13,3% (0) 10,1 (0%) 11,7% (0%) 54% (3%) 56,55% (0%) Jelitowa 1,4% 2,5% 1,5% 17% 15,3% Wątrobowa 1,1% 1,8% 1,5% 15% 19,8% Skórna 0% 0% 1,5% 5% 5,8% Endokrynop atie 1,2% 0,8% 1,0% 5% 5,8% Płuca 0% 0,4% 0% 2% 1% CO-I KNTM/K i CzS

48 Porównanie leczenia inhibitorami BRAF +/- MEK oraz immunoterapią inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego Cecha Leczenie ukierunkowane Immunoterapia anty-pd-1 Schemat dawkowania Bezpieczeństwo (AE) Obiektywne odpowiedzi Przeżycia - Ciągłe codziennie doustnie - IV co 2-3 tygodnie -Zdarzenia w stopniu 3/4 u 35%- 52% otrzymujących dabrafenib/trametynib - zmniejszenie dawki u około 1/4 chorych i zaprzestanie terapii z powodu nietolerancji u 9-13% - Zdarzenia w stopniu 3/4 u 8%-16% i zaprzestanie terapii z powodu AE u 2-9% - ORR 64-67% - ORR u około 40% przy anty-pd-1; ORR 43-62% przy kombinacji anty-pd- 1/anty-CTLA-4 (38%-52% przy BRAF+) - Mediana OS 25 miesięcy i 2-letni odsetek OS 51%; nieznana trwałość odpowiedzi (szczególnie po odstawieniu terapii) - Mediana miesięcy; 2-letnie OS 57-60%; odpowiedzi długotrwałe; utrzymywanie się odpowiedzi po odstawieniu terapii; 2-letnie OS dla anty-pd-1/anty-ctla-4 79%

49 Przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka

50 Najnowsze badania III fazy w leczeniu systemowym czerniaków Dodatnie badania III fazy - Ipilimumab anty-ctla4 (2010 i 2011) - Inhibitor BRAF wemurafenib (2011) - Adjuwanowy PEG IFN stopień III (2011) - Dabrafenib i trametynib (2012) - Adjuwantowy ipilimumab stopień III (2014, 2016) - Niwolumab vs DTIC BRAF/-/ (2014) vs chth (2014) - Dabrafenib plus trametynib (2014) - Wemurafenib plus kobimetynib (2014) - Binimetinib w NRAS mutated melanoma (2016) - Pembrolizumab vs chth (2014) - Pembrolizumab vs ipi (2015) - Niwolumab +/- ipi 3-ramienne (2015) Oczekiwane: adjuwant CO-I KNTM/K i CzS

51 Problemy Objawowe przerzuty do OUN Gwałtowna progresja choroby po inhibitorach kinaz Właściwa sekwencja terapii Leczenie uzupełniające CO-I KNTM/K i CzS

52 Nowe immunomodulatory CO-I KNTM/K i

53 Terapie skojarzone w leczeniu zaawansowanego czerniaka Epacadostat (IDOi) + Pembrolizumab T-VEC + Pembrolizumab Dabrafenib + Trametinib + Pembrolizum Wemurafenib + Kobimetynib + Atezolizumab

54

55 Postępy w leczeniu czerniaka skóry Identyfikacja zaburzeń molekularnych niezbędna do podjęcia decyzji terapeutycznej Badania molekularne zalecane u chorych z różnymi postaciami czerniaka S. Woodman i wsp.ccr 20

56 Chemioterapia Immunoterapia Leczenie celowane CO-I KNTM/K i CzS

57 CO-I KNTM/K i CzS

58 CO-I KNTM/K i CzS

59

60 CO-I KNTM/K i CzS

61 Merkel cell carcinoma (MCC) = rak z komórek Merkla

62 Immunoterapia nowotworów Inhibitory punktów kontrolnych

63 Rak z komórek Merkla Pembrolizumab u chorych nieleczonych (n=26) ORR 56% (4CR, 10PR) ORR MCPyV(+) 65% ORR MCPyV(-) 44% Czas trwania odpowiedzi m-ca PFS(6m-c) 67% mpfs 9 m-cy Paul T. Nghiem NEJM 2016

64

65 Rak z komórek Merkla Avelumab u chorych leczonych (n=88)

66 Rak z komórek Merkla Avelumab u chorych leczonych (n=88)

67 Rak z komórek Merkla Avelumab u chorych leczonych (n=88)

68 WARUNEK POSTĘPU WCZESNE ROZPOZNANIE Każdy czerniak miał kiedyś 1 mm (Breslow).. W. Ruka CO-I KNTM/K i CzS

69 Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Piotr Rutkowski Chirurgia Wirginiusz Dziewirski Marcin Zdziennicki Andrzej Pieńkowski Maciej Sałamacha Tomasz Goryń Beata Mitręga-Korab Agnieszka Szymborska Onkologia kliniczna Sławomir Falkowski Tomasz Świtaj Anna Klimczak Hanna Koseła-Paterczyk Katarzyna Kozak Iwona Ługowska Ewelina Jagiełło-Wieczorek Paweł Rogala Joanna Stępniak Paulina Jagodzińska-Mucha Paweł Teterycz Radioterapia Tadeusz Morysiński Milena Szacht