ONKOLOGIA Rak Płuca

Transkrypt

1 ONKOLOGIA 2017 Rak Płuca Dariusz M. Kowalski Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej, Centrum Onkologii-Instytut Onkologia 2017-posumowanie roku, Warszawa,

2 Chemioterapia 1 linia NDRP OS m-cy przeżycie 1 roczne % PFS- 3-6 m-cy Czas trwania leczenia: 4-6 cykli Schiller JH i wsp. N Engl J Med 2002; 346: 92 98

3 Leki Ukierunkowane Molekularnie

4 Mutacje kierujące w NDRP Najczęstsze mutacje kierujące NDRP EGFR ALK ROS1 BRAF RET HER2 Jordan EJ i wsp. Cancer Discov 2017;7:

5 Drobnocząsteczkowe Inhibitory Kinazy Tyrozynowej EGFR

6 Zaburzenia genetyczno-molekularne: Znaczenie kliniczne ISTOTNE W LECZENIU OGÓŁEM 26% 20% 1 L858R (EGFR) 22% INNE 12% ALK 27% 38% 8% 1% 3% 4% Del (EGFR) 36% T790M (EGFR) 3% EGFR MET amplifikacja HER2, MEK1, NRAS lub AKT1 KRAS ALK BRAF lub PIK3CA NIEZNANE Kris i wsp. JAMA 2014; 311:

7 Diagnostyka genetyczna i molekularna PŁYNNA BIOPSJA BADANIE komórek nowotworowych białek kwasów nukleinowych Płyny ustrojowe krew, mocz, ślina, płyn mózgowo-rdzeniowy ZNACZENIE W PRZYPADKU BRAKU MOŻLIWOŚCI UZYSKANIA MATERIAŁU

8 Przeżycie wolne od progresji (prawdopodobieństwo) Afatynib: LUX LUNG Afatynib n=204 Cis/Pem n=104 Zdarzenia PFS, n (%) 130 (64) 61 (59) Mediana PFS (mies.) 13,6 6,9 Hazard ratio 0,47 (0,34 0,65) p<0, % % Przeżycie wolne od progresji (mies.) Liczba chorych z ryzykiem Afatynib Cis/Pem Sequist LV i wsp. J Clin Oncol 2013; 31:

9 Gefitynib wobec Erlotynib w 1 linii leczenia: OS 137 CHORYCH MUTACJĄ W GENIE EGFR GEFITYNIB lub ERLOTYNIB PRZEŻYCIE 5-LETNIE Czas przeżycia do progresji Mediana 12,1/ 12 Czas przeżycia ogółem Mediana 30,9/ 12 Przeżycie 5-letnie 14,6% Czynniki predykcyjne długiego przeżycia obecność delecji w eksonie 19 nieobecność przerzutów poza płucami nieobecność przerzutów w mózgu zaprzestanie palenia Lin J i wsp. Thorac Oncol 2016; 11:

10 Gefitynib wobec Erlotynib w 2 linii leczenia: III faza 7,5 m-ca 24,5 m-ca 6,5 m-ca 22,8 m-ca Urata Y i wsp. J Clin Oncol 2016; 34:

11 Mechanizmy oporności na TKI EGFR Reaktywacja szlaku sygnałowego Ominięcie blokowanego szlaku Wytworzenie mutacji oporności Transformacja histopatologiczna EGFR

12 Ozymertynib w 2 linia leczenia NDRP: AURA 2 -NDRP megfr /+/ -Niepowodzenie TKI -T790M /+/ -PS 0, 1 N=210 chorych Ozymertynib- 80mg 1 X dobę Pierwszoplanowy punkt końcowy: ORR Goss G i wsp. Lancet Oncol 2015; in press

13 Ozymertynib: Badanie III fazy AURA 3 N=419 pts 10,1 wobec 4,4 miesiąca N=144 pts OS 1 rok 81% Mok TS i wsp. N Engl J Med 2017; 376:

14 FLAURA: Schemat badania Pts z lokalnie zaawansowwanym i uogólnionym NDRP Kryteria włączenia 18 lat Stan sprawności: WHO 0 / 1 Mutacje: delecja w egzonie 19 / substytucja w egzonie 21 L858R Pacjenci nowo zdiagnozowani Stabilne przerzuty OUN (w przypadku ich wystąpienia) Stratyfikacja wegług statusu mutacji (delecja w egzonie 19 / substytucja w egzoniel858r i rasy azjatycka i kaukazka Ozymertynib (80 mg p.o. ) (n=279) Randomizacja 1:1 EGFR-TKI SoC Gefitynib (250 mg p.o.) lub Erlotynib (150 mg p.o.) (n=277) Ocena według RECIST 1.1 co 6 tygodni do momentu stwierdzenia progresji Crossover był dozwolony u pacjentów w ramieniu z SoC, u których potwierdzona była progresja i potwierdzona obecność mutacji T790M Punkty końcowe badania: Pierwszorzędowy punkt końcowy: PFS oceniany przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 Drugorzędowe punkty końcowe: odsetek odpowiedzi obiektywnych, czas odpowiedzi na leczenie, odsetek kontroli choroby, głebokość odpowiedzi, całkowite przeżycie, QoL, bezpieczeńtwo terapii Ramalingam SS i wsp. ESMO 2017

15 Prawdobodobieństwo czasu wolnego od progresji FLAURA: PFS 62% dojrzałości w momencie oceny: 342 przypadków u 556 pts, ozymertynib: 136 pts (49%), SoC:206 pts (74%) Ozymertynib SoC Mediana PFS, miesiące (95% CI) 18,9 (15,2-21.4) 10,2 (9,6 11,1) 18,9 wobec 10,2 miesiąca HR (95% CI: 0,37-0,57) p<0, Liczba pacjentów w grupie ryzyka Ozymertynib SoC Czas od randomizacji (miesiące) Ramalingam SS i wsp. ESMO 2017

16 Prawdopodobieńtwo OS FLAURA: OS HR 0,63 (95% CI: 0,45-0,88) p=0, Mediana całkowitego przeżycia Ozymertynib Nie osiągnięto SoC Nie osiągnięto 0.0 Liczba pacjentów w grupie ryzyka Ozymertynib SoC Czas od randomizacji (miesiące) Ramalingam SS i wsp. ESMO 2017

17 FLAURA: analiza podgrup Podgrupy Populacja (n=556) Log Rank (primary) Cox PH Płeć Mężczyźni (n=206) Kobiety (n=350) Wiek <65 (n=298) 65 (n=258) Rasa Azjatycka (n=347) Nieazjatycka (n=209) Historia palenia Tak (n=199) Nie (n=357) Przerzuty do OUN Yes (n=116) No (n=440) WHO stan sprawności 0 (n=228) 1 (n=327) EGFR status mutacji podczas randomizacji Exon 19 deletion (n=349) L858R (n=207) EGFR status mutacji potwierdzony w badaniu ctdna Pozytywny (n=359) Negatywny (n=124) Centralnie potwierdzona mutacja EGFR Pozytywna (n=500) Negatywna (n=6) Na korzyść ozymertynibu Na korzyść SoC Hazard ratio (95% przedział ufności) 0.46 (0.37, 0.57) 0.46 (0.37, 0.57) 0.58 (0.41, 0.82) 0.40 (0.30, 0.52) 0.44 (0.33, 0.58) 0.49 (0.35, 0.67) 0.55 (0.42, 0.72) 0.34 (0.23, 0.48) 0.48 (0.34, 0.68) 0.45 (0.34, 0.59) 0.47 (0.30, 0.74) 0.46 (0.36, 0.59) 0.39 (0.27, 0.56) 0.50 (0.38, 0.66) 0.43 (0.32, 0.56) 0.51 (0.36, 0.71) 0.44 (0.34, 0.57) 0.48 (0.28, 0.80) 0.43 (0.34, 0.54) NC (NC, NC) PFS HR i 95% przedział ufności 10.0 Ramalingam SS i wsp. ESMO 2017

18 TKI EGFR: Ozymertynib Erlotynib Ozymertynib Przed 3 miesiące 20 miesięcy 22 miesiące Delecja E19 EGFR Delecja E19 / Mutacja T790M Ozymertynib 29 miesięcy Badanie III fazy AURA3 419 chorych T790M/+/ - progresja po TKI EGFR Ozymertynib vs Pemetreksed + DDP/CBDCA Mediana PFS 10/ 12 vs 4/ 12 Lepsza tolerancja OZY

19 Status refundacyjny w Polsce Gefitynib Erlotynib Program Lekowy Leczenia NDRP Afatynib Ozymertynib

20 Drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej ALK, ROS

21 Kryzotynib w 1 linii leczenia: PROFILE 1014 PFS OS 10,9 wobec 7,0 m-ca ORR 75% wobec 45% OS 1 rok 84% wobec 79% Solomon BJ i wsp. N Engl J Med 2015; 37:

22 Kryzotynib: QoL Ogólna jakość życia Objawy I Objawy II Solomon BJ i wsp. N Engl J Med 2015; 37:

23 Overall Survival (%) PROFILE 1014: OS w obserwacji wieloletniej 100 Median follow-up ~46 months in both arms HR (95%CI: 0.548, 1.053); a P= Crizotinib (N=172) Chemother apy (N=171) Deaths, n (%) 71 (41.3) 81 (47.4) Median OS (95% CI), months NR (45.8, NR) 47.5 (32.2, NR) 20 No. at risk Crizotinib 172 Chemotherapy Months year OS rate Crizo: 56.6% Chemo: 49.1% Mok T i wsp. ESMO 2017

24 Cerytynib w 1 linii: ASCEND-4 ASCEND-4: cerytynib wobec chemioterapia ORR: 73% wobec 27% mpfs: 16,6 wobec 8,1 m-ca Soria JC i wsp. Lancet 2017;389:917 21

25 Czas wolny od progresji (%) ALEX: PFS według IRC Alektynib NR Kryzotynib Kryzotynib (N=151) Alektynib (N=152) Pts z zdarzeniem, n (%) 92 (61) 63 (41) Mediana PFS, m-ce (95% CI) HR (95% CI) P-value (log-rank test) 10.4 ( ) 0.50 ( ) P< (19.9 NR) miesiąca Dzień No. at Risk Kryzotynib Alektynib Miesiące Peters S i wsp. N Engl J Med 2017; in press

26 Novello S i wsp. Ann Oncol 2016;27:1 27 Zalecenia: 1 linia Zalecenia NCCN Zalecenia ESMO

27 Kryzotynib w 2 linii leczenia: PROFILE ,7 wobec 3,0 m-ca ORR 75% wobec 20% Shaw AT i wsp. N Engl J Med 2013; 368:

28 Kryzotynib...i co dalej Alektynib po kryzotynibie Cerytynib po kryzotynibie Mediana PFS: 17,4 m-caa Median OS: 49,4 m-ca Mediana PFS: 18,2 m-ca Median OS: 51,1 m-ca Gainor J i wsp. Clin Cancer Res 2015;21: Watanabe S i wsp. Clin Lung Cancer 2016;17:

29 Overall Survival (%) PROFILE 1014: leczenie po PD Impact of subsequent therapy on OS: ALK TKI versus treatment other than ALK TKI No. at risk Crizotinib followed by any ALK TKI Crizotinib followed by any follow-up therapy other than ALK TKI Chemotherapy followed by any ALK TKI Chemotherapy followed by any follow-up therapy other than ALK TKI Months Mok T i wsp. ESMO 2017

30 Kryzotynib i następne generacje inhibitorów ALK OS: 89,6 miesięcy Duruisseaux M i wsp Oncotarget 2017;8:

31 Kryzotynib: ROS1 ORR 72% Shaw AT i wsp. N Engl J Med 2014; 371:

32 Kryzotynib: ROS1 Średni czas trwania odpowiedzi 17,6 m-ca mpfs 19,2 m-ca Shaw AT i wsp. N Engl J Med 2014; 371:

33 Status refundacyjny w Polsce Kryzotynib Refundacja w Polsce wyłącznie Cerytynib Alektynib Kryzotynib w 2 linii leczenia

34 Leki antyangiogenne

35 Leki antyangiogenne Vasudev NS i wsp. Angiogenesis 2014; 17:

36 Prawdopodobieństwo OS (%) LUME-Lung 1: OS w HP AC Patients with adenocarcinoma histology ,3 m-ca 1-YEAR SURVIVAL 52.7% 44.7% 25.7% Nintedanib + docetaksel 19.1% Placebo + docetaksael Median OS (miesiące) HR 0.83 (95% CI: ); p= Czas (miesiące) 12,6 m-ca 2-YEAR SURVIVAL Reck M i wsp. Lancet Oncol 2014;15:

37 Status refundacyjny w Polsce Bewacyzumab Brak statusu refundacji w Polsce Ramucirumab Nitedanib

38 Leki Immunokompetentne

39 1 linia leczenia NDRP Rak gruczołowy DDP+Pemetreksed DDP+NVB, GCB, PXL Gefitynib Erlotynib Afatynib 5 Rak płaskonabłonkowy DDP+NVB, GCB, PXL 1

40 2 linia leczenia NDRP Rak gruczołowy Pemetreksed Docetaksel Gefitynib Erlotynib Ozymertynib Kryzotynib 6 Rak płaskonabłonkowy Docetaksel 1

41 1 Linia Leczenia

42 OS, % KEYNOTE-024: OS Zdarzenia, n HR (95% Cl) 70,3% Pembrolizumab a Chemioterapia 73 0,63 96 (0,47-0,86) P=0,002 b 54,8% 51,5% 30,0 wobec 14,2 miesiąca 34,5% Mediana (95% Cl) 30,0 mies. (18,3 mies.-nr) 14,2 mies. (9,8 mies.- 19,0 mies.) Liczba pacjentów w grupie ryzyka Pembro Chemo Czas, miesiące Zewnętrzny komitet monitorujący badanie (DMC) zalecił przerwanie badania i umożliwienie pacjentom otrzymującym chemioterapię leczenie pembrolizumabem (crossover) dotyczyło to 62,3% pacjentów z grupy chemioterapii). a Wskaźnik skutecznych zmian z chemioterapii na leczenie przeciwciałem anty-pd-l1 62,3% (w trakcie badania 82 pacjentom zmieniono leczenie na pembrolizumab, a 12 otrzymywało przeciwciało anty-pd-l1 poza zamianą) a Nominalna wartość p. NU, nie uzyskano. Data odcięcia danych: 10 lipca 2017 r. Brahmer J i wsp. WCLC 2017

43 2 Linia Leczenia

44 Niwolumab wobec docetakselu: OS mos 9,2 wobec 6,0 m-ca OS 12 m-cy 42 wobec 24% OS 24 m-cy 23 wobec 8% Brahmer J i wsp. N Engl J Med 2015; 373:

45 KEYNOTE 010: Pembrolizumab wobec Docetaksel: PFS Cała populacja Pts z PDL-1>50% 3,9 vs 4,0 vs 4,0 m-ca 5,0 vs 5,2 vs 4,1 m-ca Herbst RS i wsp. Lancet 2016; 387:

46 OAK Trial: OS (PD-L1>50%) Różnica OS 1 ROK Rittmeyer A i wsp. Lancet 2017; 389:

47 Niwolumab - Faza IB Grupa chorych NDRP po wcześniejszym leczeniu (n=129) Niwolumab 1 mg/kg IV Q2W (n=33) Niwolumab 3 mg kg IV Q2W (n=37) Niwolumab 10 mg/kg IV Q2W (n=59) Punkt końcowy: - Bezpieczeństwo, dobór dawki Aktualizacja protokołu (2012): zebranie informacji o OS Gettinger SN i wsp. J Clin Oncol 2015;33:

48 OS (%) Niwolumab w monoterapii w leczeniu 2 linii w NDRP: OS 5 lat Cała grupa (N = 129) Mediana OS (95% CI), miesiące 9,9 (7.8, 12.4) 60 1 rok OS, 42% lata OS, 24% 3 lata OS, 18% 5 lat OS, 16% Lata No. at Risk Brahmer J i wsp. AACR 2017

49 OS (%) Niwolumab w monoterapii w leczeniu 2 linii w NDRP: OS 5 lat wobec HP 100 Rak Płaskonabłonkowy (n = 54) 100 Rak nie płaskonabłonkowy (n = 74) rok OS, 41% 2 lata OS, 24% 3 lata OS, 20% 5 lat OS, 16% rok OS, 42% 2 lata OS, 24% 3 lata OS, 17% 5 lat OS, 15% No. at Risk Lata Lata Brahmer J i wsp. AACR 2017

50 OS (%) Niwolumab w monoterapii w leczeniu 2 linii w NDRP: OS 5 lat wobec PDL-1 PD-L1 <1% (n = 30) PD-L1 1% (n = 38) PD-L1 50% (n = 13) lat OS, 43% 40 5 lat OS, 20% 40 5 lata OS, 23% Lata No. at Risk Lata Lata Brahmer J i wsp. AACR 2017

51 PACIFIC: Konstrukcja badania III fazy CS III A i B z jednoczasową RTCT ( 2 cykli) Durwalumab 10 mg/kg q2w do 12 miesięcy N=476 Pierwszorzędowe punkty końcowe PFS wg. BICR RECIST v1.1 OS 18 lat i więcej WHO PS 0 lub 1 Przewidywany czas przeżycia 12 tygodni Materiał HP konieczny 1 42 dni po RTCT R 2:1 randomizacja, stratyfikacja: wiek, płeć, status palenia N=713 Drugorzędowe punkty końcowe Placebo 10 mg/kg q2w do 12 miesięcy N=237 ORR (wg BICR) DoR (weg BICR) Bezpieczeństwo i toksyczność PROs Paz-Ares L i wsp. ESMO 2017

52 PFS probability PACIFIC: PFS Stratified hazard ratio, 0.52 (95% CI, ) Two-sided P< Durwalumab (N=476) Placebo (N=237) Mediana PFS (95% CI), m-ce 16.8 ( ) 5.6 ( ) 12-m-cy PFS (95% CI) 55.9% ( ) 35.3% ( ) 18-m-cy PFS (95% CI) 44.2% ( ) 27.0% ( ) Durwalumab Placebo Time from randomization (months) Paz-Ares L i wsp. ESMO 2017

53 Probability of death or distant metastasis Czas do mts lub zgonu Stratified hazard ratio, 0.52 (95% CI, ) Two-sided P< Mediana (95% CI), miesiące Durwalumab Placebo 23.2 (23.2 NR) 14.6 ( ) Durwalumab Placebo Time from randomization (months) Paz-Ares L i wsp. ESMO 2017

54 Nowe leki...nowa przyszłość??? Alektynib Brygatynib Lorlatynib Ozymertynib Awelumab Tepotynib Bawituksymab

55 Sekwencji leczenia NDRP IKT ALK Cel terapeutyczny (gen podlegający rearanżacji) Potwierdzone mutacje w ALK związane z opornością na IKT ALK 1 generacja 2 generacja 3 generacja CHEMIOTERAPIA Kryzotynib ALK, ROS1, MET 1151Tins, L1152R, C1156Y, F1174L/V, L1196M, G1202R, S1206Y, F1245C, G1269A 2 generacja 3 generacja CHEMIOTERAPIA 1 generacja Cerytynib ALK, IGF-1R, InsR, G1123S, F1174C/V, G1202R STK22D 3 generacja 4 generacja Alektynib 1 generacja ALK, GAK, LTK CHEMIOTERAPIA I1171N/T/S, G1202R Lorlatynib ALK, ROS1 L1198F Hallberg B i wsp. Ann Oncol 2016; 27: 4-15

56 Dziękuję za uwagę