Piotr Potemski. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi

Transkrypt

1 Piotr Potemski Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. M. Kopernika w Łodzi VI Letnia Akademia Onkologiczna dla Dziennikarzy, Warszawa,

2 Lepiej skazać stu niewinnych ludzi, niż jednego winnego wypuścić do domu. 2

3 Pionierskie doświadczenia prowadzone w Yale Medical School w New Haven Rhoads CP: Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease. JAMA 1946;131: Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W i wsp.: Nitrogen mustard therapy. Use of methyl-bisbeta-chloroethylamine and tris-betachloromethylamine hydrochloride for Hodgkin s diseases, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous diseases. JAMA 1946; 132: Cornelius Packard Rhoads ( ) Gilman A, Philips FS: The biological action and therapeutic applications of the betachloroethyl amines and sulfides. Science 1946; 103: CA Cancer J Clin 1978;28;

4 Związek znany od 1845 r. (chlorek Peyrona) Budowa chemiczna wyjaśniona w 1893 r. przez Alfreda Wernera 4

5 Eksperyment mikrobiologiczny przeprowadzony przez Barnetta Rosenberga w 1964 r. Nature 1965;205: i 1968;222:

6 W 1971 r. rozpoczęto badania kliniczne 1978 r. rejestracja FDA Rewolucyjny lek przeciwnowotworowy R.I.P. Barnett Rosenberg ( ) 6

7 Coś ma własności przeciwnowotworowe Izolacja aktywnego związku Wyjaśnienie mechanizmu działania Badania kliniczne (w jakich nowotworach związek działa?) Opracowanie metod syntezy 7

8 8

9 Dajcie człowieka, a paragraf się znajdzie. 9

10 Określenie molekularnego miejsca działania leku Projektowanie cząsteczki leku Synteza związku Badania kliniczne (teoretycznie wiadomo już w jakich nowotworach powinien działać i dlaczego) 10

11 Druker BJ i Lydon NB J Clin Inv 2000;105:

12 Maj 2001 r. rejestracja FDA w terapii przewlekłej białaczki szpikowej 12

13 Inhibitor aktywności kinaz tyrozynowych - białka bcr-abl (od 1996 r.) - PDGFR (od 1996 r.) - receptora c-kit Czy jest nowotwór w którym nadmierna aktywność receptora c-kit odgrywa kluczową rolę w patogenezie? 13

14 14

15 15

16 16

17 Terapia celowana zmieni rokowanie chorych na nowotwory Leki bez typowych dla chemioterapii działań niepożądanych Precyzyjny atak na komórki nowotworowe Ale 17

18 Leki ukierunkowane molekularnie obecnie refundowane w Polsce Bez znanego czynnika predykcyjnego Znany molekularny czynnik predykcyjny? Bewacyzumab Sunitynib Sorafenib Pazopanib Aksytynib Ewerolimus Ipilimumab Niwolumab Pembrolizumab Empiryczna terapia ukierunkowana molekularnie Imatynib Erlotynib Gefitynib Afatynib Wemurafenib Dabrafenib Spersonalizowana terapia ukierunkowana molekularnie Trastuzumab Pertuzumab Lapatynib Rytuksymab Cetuksymab Panitumumab Quasispersonalizowana terapia ukierunkowana molekularnie 18

19 19

20 jelita_grubego jestesmy_leczeni_niezgodnie.html 20

21 mediany czasu przeżycia o 2,8 mies. Wahlgren T i wsp. Br J Cancer 2013; 108:

22 Vaishampayan i wsp. Clin Genitourin Cancer 2014; 12:

23 Mediana czasu przeżycia chorych na przerzutowe GIST wynosiła w latach mies., a w latach mies. Kopetz S i wsp. J Clin Oncol 2009; 27: 3677 Artinyan A i wsp Gastrointestinal Cancer Symposium 23

24 Lek dostosowany do genotypu/fenotypu guza i/lub konkretnego chorego Problemy: - mutacje, które się pojawiają w komórkach nowotworowych najczęściej nie mają krytycznego znaczenia - heterogenność molekularna nowotworu 24

25 Oporność pierwotna i wtórna Analiza molekularna guza (przede wszystkim po progresji) Wersja łatwiejsza: zakładamy, że często występuje mutacja X albo Y, na które powinien działać lek Z 25

26 Poznanie mechanizmów molekularnych prowadzących do oporności na leki celowane stwarza nadzieję na skuteczną terapię kolejnej linii ale Mechanizmów może być więcej niż jeden i nie wszystkim można przeciwdziałać Poważnym problemem może być heterogenność molekularna guza 26

27 27

28 Gramza A i wsp. Clin Cancer Res 2009; 15:

29 Schwarzenbach H i wsp. Nature Rev Cancer 2011; 1:

30 30

31 31

32 32

33 33

34 34

35 Większość leków tzw. celowanych nie ma molekularnych czynników predykcyjnych są stosowane empirycznie. To nie jest terapia spersonalizowana! Problemem jest brak odpowiedniego celu, a nie brak leków znamy mało krytycznie ważnych zaburzeń molekularnych Na razie terapia prawdziwie spersonalizowana jest domeną badań naukowych a w praktyce może być utożsamiana z terapią ukierunkowaną molekularnie (celowaną) gdy znamy i oznaczamy molekularny czynnik predykcyjny 35