RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 208673 (21) Numer zgłoszenia: 361356 (22) Data zgłoszenia: 26.07.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 26.07.2001, PCT/EP01/008644 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 07.02.2002, WO02/10152 (13) B1 (51) Int.Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Pochodne indolu, sposób wytwarzania pochodnych indolu, zastosowanie pochodnych indolu do wytwarzania leków oraz lek zawierający pochodną indolu (73) Uprawniony z patentu: ZENTARIS GMBH, Frankfurt am Main, DE (30) Pierwszeństwo: 28.07.2000, DE, 10037310.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.10.2004 BUP 20/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2011 WUP 05/11 (72) Twórca(y) wynalazku: PETER EMIG, Bruchköbel, DE GERALD BACHER, Gremering, DE DIETMAR REICHERT, Eschau, DE SILKE BAASNER, Schöneck, DE BEATE AUE, Grossostheim/Ringheim, DE BERND NICKEL, Mühltal, DE ECKHARD GÜNTHER, Maintal, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Bogdan Rokicki PL 208673 B1
2 PL 208 673 B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy nowych pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, sposobu ich wytwarzania i ich zastosowania, jako leków, zwłaszcza w leczeniu nowotworów. Wynalazek dotyczy również leku zawierającego, co najmniej jedną pochodną indolu. Pochodne indol-3-owe zawierające pewne podstawniki 2-, 3-, 4- i 8-chinolinowe opisano w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr DE 19814838.0. Jednakże w publikacji tej nigdzie nie sugerowano pochodnych indol-3-ilowych, zawierających podstawniki 5-, 6- lub 7-chinolinowe. Zgodnie z pierwszą postacią przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indolu o ogólnym wzorze 1 w którym R oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C 1 -C 6 )-alkilokarbonyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C 1 -C 6 )-alkiloksykarbonyl lub (C 1 -C 6 ) -alkinyl; R 1 oznacza grupę 6-chinolilową, pirydo[2,3-b]pirazynylową, indazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, która może być podstawiona (C 1 -C 4 ) -alkilem; R 2 oznacza benzyl, który może być mono- lub wielopodstawiony atomem chlorowca; R 3 i R 4 mogą być przyłączone do indolowych atomów węgla C-2, C-4, C-5, C-6 lub C-7 i oznaczają atom wodoru; Z 1 oznacza atom tlenu lub siarki; Z 2 oznacza atom tlenu lub siarki, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak przykładowo związki o wzorze (1) według wynalazku, które zawierają jedno lub większą liczbę centrów chiralności i które są obecne, jako racematy, można rozdzielić znanymi sposobami na ich izomery optyczne, czyli enancjomery lub diastereoizomery. Rozdzielanie można przeprowadzić drogą rozdzielania w kolumnie na fazach chiralnych lub drogą rekrystalizacji z optycznie czynnego rozpuszczalnika albo z użyciem optycznie czynnego kwasu lub zasady, bądź też przez przeprowadzenie w pochodną z użyciem optycznie czynnego reagenta, takiego jak przykładowo optycznie czynny alkohol, a następnie usunięcie odpowiedniej grupy. Ponadto pochodne indolu o wzorze (1) według wynalazku można przekształcić w ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zwłaszcza, do zastosowań farmaceutycznych, w ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Do kwasów przydatnych w tym celu należy kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas embonowy, kwas malonowy, kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy, kwas sulfooctowy, lub kwas maleinowy. Ponadto związki o wzorze (1) według wynalazku, gdy zawierają wystarczająco kwasową grupę, taką jak grupa karboksylową, można przekształcić, w razie potrzeby, w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, zwłaszcza, do zastosowań farmaceutycznych, w ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Do zasad przydatnych w tym celu należy np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, lizyna, cykloheksyloamina, etanoloamina, dietanoloamina i trietanoloamina. W korzystnej postaci przedmiotem wynalazku są pochodne indolu o powyższym ogólnym wzorze (1), w których R, R 2, R 3, R 4, Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, a R 1 oznacza grupę 6-chinolilową, która może być mono- lub wielopodstawiona prostołańcuchowym lub rozgałęzionym (C 1 -C 6 )-alkilem. W kolejnej postaci przedmiotem wynalazku są pochodne indolu o ogólnym wzorze (1), w którym R, R 2, R 3, R 4, Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, a R 1 oznacza 2-metylo-6-chinolil.
PL 208 673 B1 3 W kolejnej postaci przedmiotem wynalazku są pochodne indolu o ogólnym wzorze (1), w którym R, R 2, R 3, R 4, Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, R 1 oznacza (2-metylo)-6-chinolil, R 2 oznacza 4-chlorobenzyl, każdy z R 3 i R 4 oznacza atom wodoru, a każdy z Z 1 i Z 2 oznacza atom tlenu. W kolejnej postaci przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych indolu o ogólnym wzorze (1) według któregokolwiek z zastrz. 1-4, charakteryzujący się tym, że prekursor indolu o ogólnym wzorze (2) w którym R 2, R 3 i R 4 mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (3) w którym Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, a Y 1 i Y 2 niezależnie oznaczają odpowiednia grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chlorowca, (C 1 -C 6 )-alkoksyl, -O-tosyl, -O-mesyl lub -N1- -imidazol, oraz z aminą o ogólnym wzorze (4) lub (5) gdzie R i R 1 mają znaczenie podane wyżej, z wytworzeniem żądanej pochodnej indolu o ogólnym wzorze (1) (z aminą 4) lub związku o ogólnym wzorze (6) (z aminą 5) w którym R, R 2, R 3, R 4, Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, ewentualnie z użyciem rozcieńczalników i środków pomocniczych, przy czym związek o ogólnym wzorze (6) można następnie poddać reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (7) R-Y 3 (7) w którym R ma znaczenie podane wyżej, a Y 3 oznacza odpowiednią elektrofilową grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chlorowca, (C 1 -C 6 )-alkoksyl, -O-tosyl, -O-mesyl lub N1-imidazol,
4 PL 208 673 B1 z wytworzeniem żądanego związku (1), w którym R nie oznacza atomu wodoru, ewentualnie z użyciem rozcieńczalników i środków pomocniczych. Sposoby syntezy: Związki o ogólnym wzorze 1 można wytworzyć w sposób przedstawiony poniżej na schemacie 1: Związki o ogólnym wzorze 1 można również wytwarzać sposobem syntezy przedstawionym na schemacie 2: Schemat 2
PL 208 673 B1 5 Związki o ogólnym wzorze 1, w którym R = metyl, benzyl, propargil lub cyjanometyl, a R 1, R 2, R 3 i R 4 mają znaczenie podane przy ogólnym wzorze 1, można również wytwarzać sposobem syntezy przedstawionym na schemacie 3: Substancje wyjściowe (2), (3) i (4) są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Substancje wyjściowe (2), (3) i (4) stanowią użyteczne związki pośrednie do wytwarzania pochodnych indolu o wzorze (1) według wynalazku. Przy wytwarzaniu substancji wyjściowych i związków docelowych można odnieść się np. do następujących standardowych prac w dziedzinie syntezy organicznej, których zawartość niniejszym włącza się niniejszym do ujawnienia zawartego w opisie: 1) Houben-Weyl, tom E la (część 1) str. 290-492, 571-740 Houben-Weyl, tom E 7a (część 2) str. 119-156, 205-686, 157-204 2. Monografia Heterocyclic Compounds (Elderfield), tom 1, str. 119-207, 397-616; tom 3, str. 1-274; tom 6, str. 101-135, 234-323 3. Monografia Comprehensive Organie Chemistry (S.D. Barton, W.D. Ollis), tom 4, str. 155-204, 205-232, 493-564. Ewentualne rozpuszczalniki i substancje pomocnicze, oraz parametry prowadzonych reakcji, takie jak temperatura i czas reakcji, są znane specjalistom dzięki ich wiedzy. Pochodne indolu o wzorze (1) według wynalazku są przydatne, jako leki, zwłaszcza środki przeciwnowotworowe, w leczeniu ssaków, zwłaszcza ludzi, ale również zwierząt domowych, takich jak konie, bydło, psy, koty, zające, owce, drób itp. W kolejnej postaci wynalazek dotyczy zwalczania nowotworów u ssaków, zwłaszcza u ludzi, charakteryzujący się tym, że co najmniej jedną pochodną indolu o wzorze (1) podaje się ssakowi w ilości skutecznej w leczeniu nowotworu. Terapeutycznie skuteczna dawka stosowanej pochodnej indolu według wynalazku, która ma być zastosowana w leczeniu, zależy między innymi od charakteru i stadium onkozy, wieku i płci pacjenta, sposobu podawania i czasu trwania leczenia. Podawanie może być doustne, doodbytnicze, dopoliczkowe (np. podjęzykowe), pozajelitowe (np. podskórne, domięśniowe, śródskórne lub dożylne), miejscowe lub przezskórne. W kolejnej postaci wynalazek dotyczy leków do leczenia nowotworów, charakteryzujących się tym, że zawierają one, jako substancję czynną, co najmniej jedną pochodną indolu według któregokolwiek z zastrz. 1-4 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, ewentualnie wraz ze zwykłymi farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi, dodatkami i nośnikami. Mogą to być preparaty stałe, półstałe, ciekłe lub aerozolowe. Do odpowiednich stałych preparatów należą np. kapsułki, proszki, granulaty, tabletki. Do odpowiednich półstałych preparatów należą np. maści, kremy, żele, pasty, zawiesiny, emulsje olej w wodzie i woda w oleju. Do odpowiednich ciekłych preparatów należą np. sterylne preparaty wodne do podawania pozajelitowego, izotoniczne z krwią pacjenta. Wynalazek ilustruje bardziej szczegółowo poniższy przykład, przy czym nie ogranicza się on do tego przykładu. P r z y k ł a d y P r z y k ł a d 1 (Reakcja według schematu 1, etap 1): Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)indolu
6 PL 208 673 B1 Roztwór 5,86 g (0,05 mola) indolu w 25 ml DMSO dodano do mieszaniny 1,32 g wodorotlenku sodu (0,055 mol, zawiesina w oleju mineralnym) w 50 ml dimetylosulfotlenku. Mieszaninę ogrzewano w 60 C przez 1,3 godziny, po czym pozostawiono ją do ostygnięcia i wkroplono 17,7 g (0,11 mola) chlorku 4-chlorobenzylu. Roztwór ogrzewano w 60 C, odstawiono na noc, a następnie wylano w trakcie mieszania do 200 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano szereg razy CH2C12 w łącznej ilości 75 ml, po czym fazę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 11,5 g (95% wydajności teoretycznej) P r z y k ł a d 2 (Reakcja według etapu 2 schematu 1): Wytwarzanie N-(2-metylo-6-chinolilo)-[1-(4-chlorobenzylo) indol-3-ilo]glioksyloamidu (D-6942 9) W temperaturze 0 C i w atmosferze azotu, roztwór 10,2 g (42,2 mmola) 1-(4-chlorobenzylo)- indolu w 50 ml eteru wkroplono do roztworu 5,50 ml chlorku oksalilu w 50 ml eteru. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano 100 ml tetrahydrofuranu, roztwór ochłodzono do -4 C wkroplono do niego roztwór 15,66 g (99,0 mmola) 6-amino-2-metylochinoliny w 350 ml THF. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i odstawiono ją na noc w temperaturze pokojowej. Chlorowodorek 6-amino-2-metylochinoliny odsączono pod pompką ssawkową, osad przemyto THF, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano rekrystalizacji z ketonu metylowoetylowego/chlorku metylenu. Wydajność: 14,8 g (77,3% wydajności teoretycznej) Temperatura topnienia: 182-185 C Wytwarzanie chlorowodorku: Równoważnik kwasu chlorowodorowego, rozpuszczonego w izopropanolu, dodano do 0,453 g (1 mmol) N-(2-metylo-6-chinolilo)-[1-(4-chlorobenzylo)indol-3-ilo]glioksyloamidu w 20 ml gorącego etanolu, po czym mieszaninę ogrzewano w 70-80 C i roztwór, w 40 C i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano do sucha. W wyniku powtarzanego odparowania z toluenu otrzymano bezbarwny i krystaliczny chlorowodorek. Wydajność: 0,49 g (100% wydajności teoretycznej) temperatura topnienia: 196 C Wytwarzanie metanosulfonianu: Mieszaninę 0,453 g (1 mmol) N-(2-metylo-6-chinolilo)-[1-(4-chlorobenzylo)indol-3-ilo]glioksyloamidu i 0,67 ml kwasu metanosulfonowego w 15 ml dichlorometanu ogrzewano w 50 C przez 30 minut, otrzymany roztwór zatężono w 35 C pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodatkowo odparowano szereg razy z eteru metylowo-t-butylowego i otrzymaną pozostałość wysuszono w 35 C pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 0,46 g (84% wydajności teoretycznej) temperatura topnienia: > 230 C P r z y k ł a d 3 (Reakcja według schematu 3): Wytwarzanie N-propargilo-N-(2-metylo-6-chinolilo)-[1-(4-chlorobenzylo)indol-3-ilo]glioksyloamidu W temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu zawiesinę 2,32 g (5,13 mmola) N-(2-metylo-6- -chinolilo))-[1-(4-chloro-benzylo)indol-3-ilo]glioksyloamidu w 20 ml DMF dodano do zawiesiny 0,154 g wodorku sodu (5,13 mmola, zawiesina w oleju mineralnym) w 10 ml DMF. Spowodowało to silne pienienie, a mieszanina zmieniła zabarwienie na żółte. Wkroplono roztwór 0,382 g (5,13 mmola) chlorku propargilu w 10 ml DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym odstawiono ją w temperaturze pokojowej na 4 dni. Ciemnobrunatny roztwór wylano do 120 ml lodowatej wody i mieszaninę wyekstrahowano porcjami chlorku metylenu, w ilości 250 ml, po czym połączone fazy organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono na kolumnie na żelu krzemionkowym (żel krzemionkowy 60, z Merck AG, Darmstadt, Niemcy), stosując jako fazę ruchomą mieszaninę chlorek metylenu/etanol (97:3, obj.). Wydajność: 1,98 g (78,6% wydajności teoretycznej) Widmo masowe: m/e= 491,9 (M + ) Próby biologiczne 1. Przeciwproliferacyjne działanie na różne linie komórek nowotworowych W teście proliferacji działanie przeciwproliferacyjne substancji D-69429 badano z użyciem znanych linii komórek nowotworowych. W zastosowanym teście badano dehydrogenacyjną aktywność komórek, co umożliwia określenie żywotności komórek oraz, pośrednio, liczby komórek. Jako linie
PL 208 673 B1 7 komórek zastosowano linie ludzkich komórek szyjki macicy KB/HeLa (ATCC/CCL17), linię mysiej białaczki limfocytowej L1210 (ATCC CCL-219), linię ludzkiego gruczolakoraka sutka MCF7/ATCC HTB22) i linię gruczolakoraka jajnika SK0V-3 (ATCC HTB77). Są to znane linie komórek, dobrze scharakteryzowane; linie te otrzymano z ATCC i prowadzono ich hodowlę. Wyniki przedstawione w tabeli 1 wykazują silne działanie przeciwproliferacyjne D-69429 w liniach komórek SK0V-3, L-1210 i HeLa/KB. Z uwagi na wyjątkowo powolny wzrost linii MCF7, działanie D-43411 w okresie badań wynoszącym 48 godzin było jedynie nieznaczne (18% hamowania przy 3,16 µg/ml; w związku z tym podano je jako > 3,16). 2. Metoda Test XTT aktywności dehydrogenazy komórkowej Rosnące w postaci zlepionej linie komórek nowotworowych HeLa/KB, SKOV-3 i MCF7 i oraz linię komórek białaczki L1210, która rośnie w zawiesinie, hodowano w zwykłych warunkach w inkubatorze z temperaturą gazu na wlocie 37 C, 5% CO 2, wilgotność 95%. W dniu 1 testu przyklejone komórki oderwano z użyciem trypsyny/edta i odwirowano w celu oddzielenia w postaci osadu. Osad komórek przeprowadzono następnie w zawiesinę w pożywce hodowlanej RPMI, do otrzymania odpowiedniego stężenia komórek, po czym przeniesiono na 96-studzienkowa płytkę do mikromianowania. Płytki hodowano następnie przez noc w inkubatorze z wlotem gazu. Przygotowano roztwory podstawowe badanych substancji w DMSO i w drugim dniu testu rozcieńczono je pożywką hodowlaną do otrzymania żądanych stężeń. Substancje w pożywce hodowlanej dodano następnie do komórek i inkubowano w inkubatorze z wlotem gazu przez 45 godzin. Komórki, do których nie dodano badanych substancji, służyły, jako komórki kontrolne. W celu przeprowadzenia testu XTT 1 mg/ml XTT (soli sodowej kwasu 3'-[1-(fenyloaminokarbonylo)- -3,4-tetrazolio]-bis(4-metoksy-6-nitro)benzenosulfonowego) rozpuszczono w pożywce RPMI-1640 bez czerwieni fenolowej. Dodatkowo przygotowano roztwór 0,383 mg/ml PMS (metylosiarczanu N-metylodibenzopirazyny) w roztworze soli buforowanym fosforanem (PBS). W czwartym dniu testu mieszaninę XTT-PMS odpipetowano w ilości 75 µl/studzienkę na płytki z komórkami, które następnie inkubowano z badanymi substancjami przez 45 godzin. W tym celu tuż przed użyciem roztwór XTT zmieszano z roztworem PMS w stosunku 50:1 (obj.). Płytki z komórkami inkubowano następnie w inkubatorze z wlotem gazu przez kolejne 3 godziny i zmierzono gęstość optyczną (OD 490 nm ) w fotometrze. Na podstawie otrzymanych wartości OD 490 nm obliczono procent hamowania w stosunku do próby kontrolnej. Działanie przeciwproliferacyjne oszacowano z użyciem analizy metodą regresji. Tabela 1. Cytotoksyczność in vitro D-69429 w liniach komórek rakowych (Krzywe wyznaczono dla 8 stężeń substancji). D-69429 wywołuje zahamowanie wzrostu różnych komórek nowotworowych
8 PL 208 673 B1 Hamowanie wzrostu, IC50 [µm] KB/Hela 0,17 SKOV3 0,17 MCF7 0,26 L1210 0,35 P r z y k ł a d I Tabletka zawierająca 50 mg substancji czynnej Skład: Substancja czynna 50,0 mg Laktoza 98,0 mg Skrobia kukurydziana 50,0 mg Poliwinylopirolidon 15,0 mg Stearynian magnezu 2,0 mg Razem: 215,0 mg Wytwarzanie: Składniki (1), (2) i (3) zmieszano i zgranulowano z wodnym roztworem składnika (4). Wysuszone granulki zmieszano ze składnikiem (5). Mieszaninę tę poddano tabletkowaniu. P r z y k ł a d II Kapsułka zawierająca 50 mg substancji czynnej Skład: Substancja czynna 50,0 mg Skrobia kukurydziana, wysuszona 58,0 mg Laktoza w proszku 50,0 mg Stearynian magnezu 2,0 mg Razem: 160,0 mg Wytwarzanie: Składnik (1) zmielono ze składnikiem (3). Tę zmieloną mieszaninę dodano w trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny składników (2) i (4). Otrzymaną mieszaniną proszkową napełniono, w urządzeniu do napełniania kapsułek, twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 3.
PL 208 673 B1 9 1. Pochodne indolu o ogólnym wzorze I Zastrzeżenia patentowe w którym R oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C 1 -C 6 )-alkilokarbonyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C 1 -C 6 )-alkiloksykarbonyl lub (C 1 -C 6 )-alkinyl; R 1 oznacza grupę 6-chinolilową, pirydo[2,3-b]pirazynylową, indazolilową, izotiazolilową, izoksazolilową, która może być podstawiona (C 1 -C 4 ) -alkilem; R 2 oznacza benzyl, który może być mono- lub wielopodstawiony atomem chlorowca; R 3 i R 4 mogą być przyłączone do indolowych atomów węgla C-2, C-4, C-5, C-6 lub C-7 i oznaczają atom wodoru; Z 1 oznacza atom tlenu lub siarki; Z 2 oznacza atom tlenu lub siarki, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. 2. Pochodne indolu o ogólnym wzorze (1) według zastrz. 1, znamienne tym, że R, R 2, R 3, R 4, Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, a R 1 oznacza grupę 6-chinolilową, która może być mono- lub wielopodstawiona prostołańcuchowym lub rozgałęzionym (C 1 -C 6 )-alkilem. 3. Pochodna indolu według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że R, R 2, R 3, R 4, Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, a R 1 oznacza 2-metylo-6-chinolil. 4. Pochodna indolu według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że R, R 2, R 3, R 4, Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, a R 1 oznacza (2-metylo)-6-chinolil, R 2 oznacza 4-chlorobenzyl, każdy z R 3 i R 4 oznacza atom wodoru, a każdy z Z 1 i Z 2 oznacza atom tlenu. 5. Zastosowanie pochodnych indolu o ogólnym wzorze (1) według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ssaków. 6. Lek, znamienny tym, że zawiera, jako substancję czynną, co najmniej jedną pochodną indolu według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, ewentualnie wraz ze zwykłymi farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi, dodatkami i nośnikami. 7. Sposób wytwarzania pochodnych indolu o ogólnym wzorze (1) według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienny tym, że prekursor indolu o ogólnym wzorze (2) w którym R 2, R 3, i R 4, mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (3)
10 PL 208 673 B1 w którym Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, a Y 1 i Y 2 niezależnie oznaczają odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chlorowca, (C 1 -C 6 )-alkoksyl, -O-tosyl, -O-mesyl lub -Ni- -imidazolil, oraz z aminą o ogólnym wzorze (4) lub (5) gdzie R i R 1 mają znaczenie podane wyżej, z wytworzeniem żądanej pochodnej indolu o ogólnym wzorze (1) (z aminą 4) lub związku o ogólnym wzorze (6) (z aminą 5) w którym R 1, R 2, R 3, R 4, Z 1 i Z 2 mają znaczenie podane wyżej, ewentualnie z użyciem rozcieńczalników i środków pomocniczych, przy czym związek o ogólnym wzorze (6) można następnie poddać reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (7) R-Y 3 (7) w którym R ma znaczenie podane wyżej, a Y 3 oznacza odpowiednią elektrofilową grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chlorowca, (C 1 -C 6 )-alkoksyl, -O-tosyl, -O-mesyl lub -Ni-imidazol, z wytworzeniem żądanego związku (1), w którym R nie oznacza atomu wodoru, ewentualnie z użyciem rozcieńczalników i środków pomocniczych. 8. Zastosowanie pochodnych indolu o ogólnym wzorze (1) według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, do wytwarzania leku do hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)