(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/01 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C08J 3/24 (06.01) C08F 8/44 (06.01) C08F 8/18 (06.01) C08F 26/02 (06.01) A61K 31/78 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Sposób wytwarzania sewelameru () Pierwszeństwo: IT MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 12/12 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/06 (73) Uprawniony z patentu: Laboratorio Chimico Internazionale S.p.A., Milano, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 FLAVIO VILLANI, Milano, IT BRUNO DE ANGELIS, Segrate, IT ANTONIO NARDI, Segrate, IT MARIA PATERNOSTER, Udine, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Krzysztof Kiciak PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis wynalazku Dziedzina techniki [0001] Sewelamer, czyli poli(alliloamino-co-n,n -diallilo-1,3-diamino-2-hydroksypropan), to związek polimerowy o wzorze: w którym a+b = 9; c = 1; a m jest zmienne, [0002] Sewelamer jest sprzedawany w postaci chlorowodorku pod nazwą handlową Renagel do kontrolowania hiperfosfatemii (podwyższony poziom fosforanów we krwi) u pacjentów dorosłych poddawanych dializie lub hemodializie. Ostatnio na rynek został również wprowadzony węglan/wodorowęglan sewelameru sprzedawany pod nazwą handlową Renvela. [0003] Znane są różne typy syntezy sewelameru, zasadniczo wszystkie polegają na sieciowaniu polialliloaminy o dużej masie cząsteczkowej epichlorohydryną. Polialliloamina jest związkiem polimerowym znanym ze stanu techniki, o numerze CAS , i otrzymywanym przez polimeryzację alliloaminy. 1 2 [0004] Jednym z głównych problemów napotykanych podczas syntezy sewelameru jest powstawanie silnie zakrzepłej i lepkiej masy reakcyjnej, która musi być odpowiednio mieszana i pokruszona w celu uzyskania produktu końcowego w postaci stałej. W niektórych dokumentach patentowych opisuje się syntezę sewelameru w reakcji pomiędzy wodnym roztworem polialliloaminy i epichlorohydryny w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub acetonitryl. Zastosowanie rozpuszczalnika organicznego niezbędne jest w celu przeróbki zakrzepłej i trudnej do przetworzenia masy, jak wspomniano powyżej. [000] Patent Stanów Zjednoczonych o numerze , na rzecz Dow Chemical Company, opisuje proces syntezy sewelameru, w którym przewidziano zastosowanie reaktora LIST do zrealizowania etapu sieciowania. Reaktor ten, wyprodukowany przez firmę LIST Inc., jest reaktorem specjalnie zaprojektowanym do przetwarzania materiałów o dużej lepkości. Łatwo zrozumieć, że reaktor ten nie jest stosowany powszechnie, a jego użycie wymaga szczególnych i istotnych ekonomicznie inwestycji, nieuzasadnionych w przypadku wytwarzania jednostkowego składnika czynnego. 1

3 [0006] EP ujawnia reakcję sieciowania przekształconego częściowo w sól polimeru polialliloaminowego między innymi z epichlorohydryną. 1 [0007] Zgłoszenie patentowe WO01/18072 opisuje proces otrzymywania chlorowodorku sewelameru obejmujący częściowe odwrócenie procesu przekształcenia w sól roztworu chlorowodorku polialliloaminy, usunięcie soli poprzez wymianę jonową lub elektrodejonizację i za pomocą ewentualnej dalszej nanofiltracji lub ultrafiltracji polialliloaminy po częściowym odwróceniu procesu przekształcenia w sól, a następnie doprowadzenie do reakcji z epichlorohydryną. Jak stwierdzono w tekście zgłoszenia WO01/18072 (na przykład na stronach 4 i ), podczas odwracania procesu przekształcenia w sól chlorowodorku polialliloaminy przy pomocy wodorotlenków metali powstaje znaczna ilość soli. W związku z tym niezbędne są etapy usuwania soli i nanofiltracji lub ultrafiltracji, gdyż w przeciwnym razie podczas późniejszej reakcji sieciowania epichlorohydryną uzyskuje się bardzo lepką i nie dającą się mieszać masę. Masa ta wymagałaby użycia reaktora LIST, tak jak wspomniano wyżej lub, alternatywnie, dodania znacznych ilości rozpuszczalników organicznych. [0008] Jest oczywiste, że te dalsze etapy reakcji są pracochłonne i pociągają za sobą poważne koszty przy skali przemysłowej. Opis wynalazku [0009] Celem niniejszego wynalazku jest przedstawienie procesu wytwarzania sewelameru, który przezwycięży niedogodności rozwiązań znanych ze stanu techniki. 2 [00] Odkryto obecnie, że można uniknąć konieczności stosowania reaktorów do przetwarzania materiałów o dużej lepkości, jak również stosowania rozpuszczalników organicznych, wychodząc z wodnych roztworów polialliloaminy o określonych stężeniach. [0011] W szczególności zauważono, że określony przedział stężeń wodnego roztworu polialliloaminy, która ma być poddana sieciowaniu, prowadzi do uzyskania masy reakcyjnej łatwo obrabialnej i nadającej się do przetwarzania nawet w tradycyjnych reaktorach, powszechnie obecnych w zakładach chemicznych i nie wymaga dodatku rozpuszczalników organicznych. [0012] Zatem, według jednego z aspektów, wynalazek dotyczy procesu otrzymywania sewelameru, obejmującego częściowe przekształcenie w sól, korzystnie z kwasem chlorowodorowym, wodnego roztworu polialliloaminy o stężeniu pomiędzy % a 14,% (wag.) i poddanie go reakcji z epichlorohydryną, w nieobecności jakichkolwiek rozpuszczalników organicznych. [0013] W szczególności, wynalazek dotyczy procesu obejmującego etapy: (a) częściowe przekształcenie w sól wodnego roztworu polialliloaminy o stężeniu pomiędzy % a 14,% (wag.), korzystnie do uzyskania stopnia przekształcenia w sól w granicach 2-40%; (b) dodanie epichlorohydryny, korzystnie w stosunku molowym jednostki alliloaminowe / epichlorohydryna wynoszącym około 8-11/1; 3 (c) utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej w warunkach mieszania, korzystnie w temperaturze od 6 do 8 C, przez kilka godzin; (d) wyizolowanie otrzymanego tym sposobem sewelameru. 2

4 [0014] Zgodnie z korzystnym aspektem tego wynalazku polialliloamina zostaje częściowo przekształcona w sól z kwasem chlorowodorowym, a sewelamer uzyskany w etapie (d) oznacza chlorowodorek sewelameru. [001] Wstępny roztwór wodny polialliloaminy jest dostępny w handlu. Tę polialliloaminę można odpowiednio rozcieńczyć wodą do żądanego stężenia. Zgodnie z korzystnym przykładem wykonania, stężenie wodnego roztworu polialliloaminy wynosi pomiędzy 11% a 14,%, korzystnie pomiędzy 12, a 14,%, korzystnie stężenie to wynosi około 13-14%. [0016] Można by teoretycznie stosować stężenia poniżej %, lecz obfita ilość wody skutkowałaby bardziej pracochłonnym procesem izolacji sewelameru z mieszaniny reakcyjnej. 1 [0017] Epichlorohydryna stosowana zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest również dostępna w handlu. [0018] W praktyce, w celu otrzymania sewelameru zgodnie z tym wynalazkiem, do zwykłego reaktora wprowadza się wodny roztwór polialliloaminy, dodaje się kwas chlorowodorowy, aby osiągnąć wymagany stopień przekształcenia w sól, i dozuje się epichlorohydrynę, korzystnie kontrolując temperaturę, ponieważ reakcja jest egzotermiczna. [0019] Zgodnie z korzystnym przykładem wykonania, podczas etapu dodawania kwasu temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się w granicach około -2 C. [00] Ilość kwasu, którą trzeba dodać do polialliloaminy, zależy od stopnia wymaganego przekształcenia w sól. Zgodnie z korzystnym przykładem wykonania polialliloaminę przekształca się w sól w 2-40%, na przykład około -3%. Dlatego też, dla przykładu, przekształcenie w sól można osiągnąć wykorzystując stosunek molowy jednostki alliloaminowe / kwas chlorowodorowy wynoszący około 3-3,/1. [0021] Kwas chlorowodorowy dodaje się korzystnie w roztworze wodnym. 2 [0022] Następnie do roztworu częściowo przekształconej w sól polialliloaminy dodaje się epichlorohydrynę. [0023] Stosunek jednostki alliloaminowe / epichlorohydryna wynosi korzystnie około 8-11/1, korzystnie około 9/1. [0024] Po dodaniu epichlorohydryny mieszanina jest utrzymywana w warunkach mieszania przez pewien czas, na przykład kilka godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pomiędzy 6 a 8 C, korzystnie pomiędzy 7 a 83 C. [002] Reakcja sieciowania zazwyczaj kończy się w ciągu kilku godzin. 3 [0026] Tak więc przy pomocy procesu według wynalazku, polegającego na wykorzystaniu określonych stężeń wstępnej polialliloaminy, możliwe jest otrzymanie końcowej mieszaniny reakcyjnej, która jest łatwa do przetwarzania i sączenia. W przeciwieństwie do tego, jak to zostanie wykazane w badaniach porównawczych przedstawionych w części eksperymentalnej niniejszego opisu, wyższe stężenia prowadzą do ekstremalnie zwartej i zakrzepłej mieszaniny reakcyjnej, którą można jedynie przetwarzać w specjalnych urządzeniach, takich jak reaktor LIST, lub przez dodanie rozpuszczalników organicznych. 3

5 [0027] Co więcej, będzie również zrozumiałe, że w przeciwieństwie do procesu opisanego w zgłoszeniu WO01/18072, w którym z chlorowodorku polialliloaminy sól się usuwa wodorotlenkami metali, w procesie według wynalazku wychodzącym z polialliloaminy, która zostaje przekształcona w sól przez dodatek kwasu, nie wytwarzają się żadne sole, a w związku z tym nie ma potrzeby prowadzenia kolejnych pracochłonnych etapów reakcji, takich jak usuwanie soli i nanofiltracja lub ultrafiltracja. Ten aspekt wynalazku, łącznie z określonymi stężeniami procentowymi stosowanej polialliloaminy we wstępnym roztworze wodnym, przedstawia syntezę sewelameru, która jest łatwa do przemysłowego wdrożenia i niedroga. [0028] Sewelamer otrzymany zgodnie z procesem według wynalazku może zostać bezpośrednio odsączony i wysuszony metodami znanymi ze stanu techniki. [0029] Alternatywnie na zakończenie reakcji z epichlorohydryną do masy reakcyjnej można dodać rozpuszczalnik mieszalny z wodą, korzystnie izopropanol, i utrzymywać w warunkach mieszania przez pewien czas, a otrzymany tym sposobem sewelamer może następnie zostać odsączony i wysuszony. 1 [00] To ostatnie rozwiązanie eksperymentalne nie jest konieczne, ale może zostać wykorzystane, aby ułatwić uzyskanie sewelameru, który łatwiej będzie odsączyć, lub nawet oddzielić przez dekantację ciekłej części mieszaniny. [0031] Zgodnie z kolejnym przykładem wykonania wynalazku, sewelamer otrzymany przy pomocy procesu opisanego powyżej można przekształcić w węglan/wodorowęglan sewelameru stosując znane techniki, na przykład w reakcji z gazowym dwutlenkiem węgla lub innymi czynnikami karbonizacyjnymi, takimi jak węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. [0032] Jeżeli stosuje się dwutlenek węgla, reakcję można prowadzić w zasadowym rozpuszczalniku wodnym, takim jak roztwór wodorotlenku sodu albo też w fazie stałej, tj. bez użycia rozpuszczalników. 2 [0033] Szczegóły procesu według wynalazku zostały przedstawione w części eksperymentalnej tego opisu. [0034] Dla osób biegłych w dziedzinie wynalazku będzie jasne, że odpowiednio zmieniając warunki reakcji można otrzymać mieszaninę chlorowodorku sewelameru i węglanu/wodorowęglanu sewelameru, przy czym wspomniana mieszanina, otrzymana w opisanym tutaj procesie, stanowi kolejny aspekt niniejszego wynalazku. [003] Chlorowodorek sewelameru otrzymany w procesie według wynalazku, o właściwościach wskazanych poniżej, a ściślej w znajdującej się poniżej części eksperymentalnej, charakteryzuje się następującymi cechami: 3 - Chlorki % (wag.) Wskaźnik pęcznienia Zdolność wiązania fosforanów (mmol/g),-6,4 - Epichlorohydryna poniżej poziomu detekcji (< ppm) 4

6 Część eksperymentalna Przykład 1 Otrzymywanie sewelameru Ładunek [0036] Roztwór 14,0% 0% (jednostki alliloaminow e w molach) epichlorohydryna (mol) epichlorohydryna HCl (mol) HCl 38,2% ,1 4,6 426, 11, izopropanol do przemywania 1 [0037] Zastosowano tradycyjny reaktor z mieszadłem łopatkowym. Do wprowadzonej do reaktora polialliloaminy dodawano HCl w dwóch porcjach dozowanych w odstępie 1 minut. Po osiągnięciu temperatury około 2 C rozpoczęto wprowadzanie epichlorohydryny i kontynuowano to przez około minut. Po 4 minutach rozpoczęto ogrzewanie do temperatury 78 C - 83 C i kontynuowano przez 3 godziny, po którym to czasie produkt, po schłodzeniu do temperatury pokojowej, przemyto izopropanolem. Przemywanie realizowano utrzymując produkt w warunkach mieszania z izopropanolem przez 1 godzinę, następnie produkt odwirowano i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60 C przez 3 godziny, uzyskując ostatecznie 2,94 kg produktu w postaci białawego ciała stałego. Przykład 2 Otrzymywanie sewelameru [0038] Postępowano według tej samej procedury, co opisana w przykładzie 1, lecz nie dodawano izopropanolu, a zamiast tego utrzymywano mieszaninę reakcyjną w temperaturze -2 C przez trzy godziny. Końcowy produkt wydzielono przez odsączenie. Właściwości otrzymanego sewelameru [0039] - Wskaźnik pęcznienia 12, - Zdolność wiązania fosforanów (mmol/g),8 2 - Zawartość chlorków (wag.) 18,% - Epichlorohydryna poniżej poziomu detekcji (< ppm) [0040] Wykonano analizy zgodnie z metodami znanymi ze stanu techniki i stosowanymi tradycyjnie do sewelameru. Przykład porównawczy [0041] Otrzymywanie sewelameru z % roztworu polialliloaminy. Ładunek [0042]

7 Roztwór % 0 % (jednostki alliloaminowe w molach) EP B1 epichlorohydryna (mol) epichlorohydryna HCl (mol) 483, 14 2,4 0, ,79 77, HCl 38,2% [0043] Powtórzono proces z przykładu 1. Po dodaniu jednej części epichlorohydryny otrzymano bezpostaciowy i trudny w obróbce żel, blokujący mieszanie. Przykład 3 1 Otrzymywanie węglanu/wodorowęglanu sewelameru [0044] Do szklanego reaktora o pojemności 2 litrów wprowadzono 1,4 kg wody. Temperaturę ustawiono na 3 C i porcjami dodano 0 g chlorowodorku sewelameru, przy włączonym mieszaniu. Następnie dodano % roztwór wodorotlenku sodu do osiągnięcia ph 12 (około 71 g) i przepuszczano gazowy dwutlenek węgla. Temperaturę utrzymywano na poziomie 3-37 C do uzyskania ph 7,2. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 3 C, w warunkach mieszania, przez 2 godziny i w razie potrzeby dalej przepuszczano dwutlenek węgla aż do ustabilizowania ph na poziomie 7,2. Zawiesinę przesączono, materiał stały przemyto wielokrotnie wodą w celu możliwie najlepszego usunięcia pozostałości chlorków. Otrzymane w ten sposób ciało stałe wysuszono i zmielono. Przykład 4 Otrzymywanie węglanu/wodorowęglanu sewelameru w fazie stałej 2 [004] Do szklanego reaktora o pojemności 2 litrów wprowadzono 1,4 kg wody. Temperaturę ustawiono na 3 C i porcjami dodano 0 g chlorowodorku sewelameru, przy włączonym mieszaniu. Następnie dodawano % roztwór wodorotlenku sodu do osiągnięcia ph 12 (około 71 g). Zawiesinę utrzymywano w temperaturze 3-37 C w warunkach mieszania przez 40 minut, a następnie przesączono, mokry materiał stały zawieszone ponownie w 800 ml wody destylowanej i mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymane ciało stałe następnie przesączono i przemyto wodą destylowaną. Ciało stałe wprowadzono do suszarki fluidyzacyjnej o temperaturze 0 C i utrzymywano w niej przez trzy godziny, po czym przez stały materiał przepuszczono strumień dwutlenku węgla aż do uzyskania ciśnienia wewnętrznego wynoszącego około Pa. Przepływ utrzymywano aż do spadku ciśnienia. Na koniec suszarkę utrzymywano pod zmniejszonym ciśnieniem, a temperaturę podniesiono do 60 C na 72 godziny. Otrzymano w ten sposób węglan/wodorowęglan sewelameru. 6

8 Zastrzeżenia patentowe 1. Proces otrzymywania sewelameru, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy: (a) częściowe przekształcenie w sól wodnego roztworu polialliloaminy o stężeniu pomiędzy % a 14,% (wag.); (b) dodanie epichlorohydryny; (c) utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej w warunkach mieszania; (d) wyizolowanie uzyskanego w ten sposób sewelameru; a także znamienny tym, że etapy od (a) do (c) prowadzi się w nieobecności jakichkolwiek rozpuszczalników organicznych. 2. Proces według zastrz. 1, znamienny tym, że polialliloaminę przeprowadza się w sól, do osiągnięcia stopnia przekształcenia w sól wynoszącego 2-40%. 3. Proces według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosunek molowy jednostki alliloaminowe / epichlorohydryna wynosi 8-11/ Proces według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że w etapie (c) utrzymuje się go w warunkach mieszania w temperaturze od 6 do 8 C.. Proces według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że wspomniany roztwór wodny polialliloaminy ma stężenie pomiędzy 12, a 14,%. 6. Proces według zastrz., znamienny tym, że wspomniany roztwór wodny polialliloaminy ma stężenie pomiędzy 13 a 14%. 7. Proces ten według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że polialliloamina jest częściowo przekształcona w sól z kwasem chlorowodorowym. 8. Proces ten według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że otrzymany tym sposobem sewelamer jest przekształcany w węglan/wodorowęglan sewelameru Proces ten według zastrz. 8, znamienny tym, że otrzymany tym sposobem sewelamer jest przekształcany w węglan/wodorowęglan sewelameru w reakcji z gazowym CO 2.. Proces według zastrz. 9, znamienny tym, że przekształcenie w węglan/wodorowęglan sewelameru w reakcji z gazowym CO 2 prowadzi się w fazie stałej. 7

9 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Niniejsza lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego podana jest tylko dla wygody czytelnika. Nie stanowi ona części europejskiego dokumentu patentowego. Nawet mimo dużej staranności przy zestawianiu odnośników nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń, i Europejski Urząd Patentowy zrzeka się wszelkiej odpowiedzialności w tym zakresie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie US B [000] EP A [0006] WO A [0007] [0027] 8