Kompleksowe leczenie raka jajnika - jak poprawić wyniki leczenia dzięki badaniom genetycznym

Kompleksowe leczenie raka jajnika - jak poprawić wyniki leczenia dzięki badaniom genetycznym Prof. dr hab. n. med. Paweł Blecharz Kierownik Kliniki Ginekologii Onkologicznej, Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie, ul. Garncarska 11, Kraków

Oświadczenie Wykład przygotowany we współpracy z Astra Zeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Rak jajnika C56 Wg Bodnara w 2010 r. - > 265 ośrodków 200 ośrodków < 10 zabiegów/rok Wyniki leczenia C56 w Polsce - Europie w Eurocare5 miejsce 21/27 34.5%

Rak jajnika czynniki prognostyczne Stopień zaawansowania Doszczętność zabiegu cytoredukcyjnego Typ histologiczny Wiek Stan ogólny Miejsce leczenia Profil genetyczny

Ewolucja leczenia RJ ~ 1975 melfalan, cyklofosfamid, adriamycyna 2010 NACT 1986 cisplatyna 1996 paklitaksel 2006 IP 2011 bev max cytoredukcja 2006

Teoretyczne podstawy cytoredukcji Usunięcie klonów komórek opornych na chth Zwiększenie frakcji podziałowej Redukcja chemiooporności Lepsze ukrwienie guza Poprawa stanu immunologicznego pacjentki

Chirurgia w ZRJ Leczenie chirurgiczne powinno być częścią leczenia 1 linii ZRJ

Chirurgia w ZRJ Leczenie chirurgiczne powinno być częścią leczenia 1 linii ZRJ Celem leczenia ZR chirurgicznego jest cytoredukcja R0>>>>R1>R2

Chirurgia w ZRJ Leczenie chirurgiczne powinno być częścią leczenia 1 linii ZRJ Celem leczenia ZR chirurgicznego jest cytoredukcja R0>>>>R1>R2 Leczenie chirurgiczne w chorobie rozsianej ma stworzyć optymalne warunki dla chemioterapii

Chirurgia w ZRJ Leczenie chirurgiczne powinno być częścią leczenia 1 linii ZRJ Celem leczenia ZR chirurgicznego jest cytoredukcja R0>>>>R1>R2 Leczenie chirurgiczne w chorobie rozsianej ma stworzyć optymalne warunki dla chemioterapii Nigdy nie jest celem samym w sobie, bo nigdy nie jest radykalne

Przyszłość cytoredukcji w ZRJ Ocenić, czy skuteczny zabieg jest w ogóle możliwy i bezpieczny! Dopasować moment i zakres zabiegu do chorego Uczynić rozległe zabiegi cytoredukcyjne mniej rozległymi Zmniejszyć toksyczność leczenia chirurgicznego Wydłużyć chorym życie Poprawić jakość życia

Podsumowanie - 1 linia Badanie Schemat Uwagi Mediana OS Komentarz Omura 1985 CAP vs CA 52% chorych z RD < 3cm 19.7 vs 15.7 Korzyść wyłącznie chore z RD GOG 111 1995 CT vs CP wyłącznie chore z RD 38 vs 24 Zysk odnosi się tylko do RD ICON 3 2002 CarbP vs (C lub CAP) 36.1 vs 35.4 Chore z RD>2cm bez różnic Armstrong 2006 IP vs IV Wyłącznie R1 37% R0 65.6 vs 49.7 Zysk odnosi się tylko do R0/R1 Vergote 2010, CHORUS NACT vs PD 30 vs 29 Katsumata 2013 Dose-dense CT vs CT Do 9 cykli chemioterapii 100.5 vs 62.2 W grupie R0/R1 nie osiągnięto median! ICON7 CT+BEV vs CT 58 vs 58.6 (67.2 vs 48.4) 9 mcy lepsza mediana w grupie HR

Nowe kierunki w leczeniu 1 rzutu Centralizacja leczenia chirurgicznego TRUST Immunoterapia inhibitory PDL-1/ Avelumab JAVELIN 100 Atezolizumab - IMagyn050 Inhibitory PARP Veliparib VELIA Olaparib SOLO1

Gen BRCA1 Antoniou A. et al Am J Hum Genet 2003

Gen BRCA2 Antoniou A. et al Am J Hum Genet 2003

Wynik histopatologiczny a mutacje germinalne BRCA Mavaddat N, Cancer Epidemiolo Biomarkers Prev 2012

BRCA mutacje germinalne i somatyczne 367 chore z rozpoznaniem raka jajnika Pennington et al Clin Cancer Research 2014

Charakterystyka genetyczna raków jajnika Panagiotis 2015 Cancer Discovery

Nawrót raka jajnika ~ 25% wznów ~25% ~50%

- Tumour biology/histology - Prior exposure - prior response - TFI platinum - persistent toxicity - Patient symptoms - patient preference Recurrent ovarian cancer Pat not fit enough or not willing to receive anticancer therapy Surgery an option? (AGO Score etc.) Best supportive care Platinum might not be the best option Early symptomatic relapse Progression on prior platinum Platinum intolerability Potentially platinum non-responsive or platinum contraindicated Non-Platinum therapy Platinum might be the best option / re-challenge seems to be justified response to prior platinum No priority for symptomatic response or contraindications to bevacizumab Platinum re-challenge Potentially platinum responsive Priority for symptomatic response or ucontraindications to bevacizumab If indicated: + bevacizumab offer PARPi after response to platinum if not contraindicated (Proven platinum response) Offer platinum-based rechallenge plus bevacizumab

PĘKNIĘCIE W PODWÓJNEJ NICI DNA (DSB) BRCA1 BRCA2 NAPRAWA KLUCZOWYMI PODWÓJNYCH CZYNNIKAMI PĘKNIĘĆ ZAANGAŻOWANYMI W DNA ODBYWA SIĘ W NA TEN DRODZE PROCES REKOMBINACJI SĄ BIAŁKA BRCA1 HOMOLOGICZNEJ ORAZ BRCA2 Hoeijmakers JH. Nature 2001; 411: 366 74.

PĘKNIECIĘ W POJEDYNCZEJ NICI DNA PARP Hoeijmakers JH. Nature 2001; 411: 366 74. 26

PARP KOMPLEKS BIAŁEK NAPRAWCZYCH Hoeijmakers JH. Nature 2001; 411: 366 74. 27

NAPRAWIONE PĘKNIĘCIE (SSB) 1. Farmer H i wsp. Nature, 2005; 434: 917 921; 2. Bryant HE i wsp. Nature, 2005; 434: 913 7. 28

OLAPARYB BLOKUJE PARP ZWIĄZANY DO DNA OLAPARYB PĘKNIECIĘ W PARP POJEDYNCZEJ NICI DNA (SSB) USZKODZONE DNA (SSB) JEST NIEDOSTĘPNE DLA KOMPLEKSU BIAŁEK NAPRAWCZYCH 1. Farmer H i wsp. Nature, 2005; 434: 917 921; 2. Bryant HE i wsp. Nature, 2005; 434: 913 7. 29

PĘKNIĘCIE W PODWÓJNEJ NICI DNA (DSB) PARP 1. Farmer H i wsp. Nature, 2005; 434: 917 921; 2. Bryant HE i wsp. Nature, 2005; 434: 913 7. 30

NAPRAWA PODWÓJNYCH PĘKNIĘĆ W DNA (DSB) ODBYWA SIĘ NA DRODZE REKOMBINACJ HOMOLOGICZNEJ: BRCA1 ORAZ BRCA2 1. Farmer H i wsp. Nature, 2005; 434: 917 921; 2. Bryant HE i wsp. Nature, 2005; 434: 913 7. 31

JEŚLI BRCA1 LUB BRCA2 SĄ ZMUTOWANE, MA MIEJSCE ZJAWISKO NIEDOBORU REKOMBINACJI HOMOLOGICZNEJ: DSB NIE SĄ NAPRAWIANE I KOMÓRKA UMIERA NA SKUTEK AKUMULACJI MUTACJI 1. Farmer H i wsp. Nature, 2005; 434: 917 921; 2. Bryant HE i wsp. Nature, 2005; 434: 913 7. 32

Terapia podtrzymująca (ang. maintaince therapy) Białaczki, chłoniaki (choroby przewlekłe) Bewacyzumab podtrzymanie remisji po 1 rzucie leczenia chemicznego zaawansowanego raka jajnika Olaparyb podtrzymanie remisji po leczeniu pochodnymi platyn nawrotu platynowrażliwego u nosicielek mutacji BRCA1/2

Study 19 Olaparib maintenance therapy in patients with platinum sensitive relapsed serous ovarian cancer:a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial Lancet Oncol 2014; 15: 852 61

Nawrót platynowrażliwy Badanie Schemat PFS (m-ce) p OS (m-ce) p ICON4 2002 AGO 2006 Calypso 2012 Oceans 2015 Ledermann 2016-mBRCA Study-19 C 9 <001 24.02 C+P 12 29 C 5.8.003 17.3.73 G+C 8.6 18 C+P 9.4.005 31.5.87 C+PLD 11.3 GC+PL 8.6 <0001 32.9.65 GC+BV 12.3 33.6 Platyny + OLP 11.2 <00001 34.9.192 Platyny + PL 4.3 31,9 Pujade-Lauraine 2017 SOLO-2 Platyny + OLP 19.1 <001 na - Platyny + PL 5.5 na Lancet. 2002 Aug 17;360(9332):505-15. J Clin Oncol. 2006 Oct 10;24(29):4699-707 Br J Cancer. 2012 Aug 7;107(4):588-91. Gynecol Oncol. 2015 Oct;139(1):10-6. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1579-1589 Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1274-1284

Study 19 - cont. Slide 19 Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

Study 19 - cont. Slide 21 Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

Study 19 - cont. Long-term exposure to treatment Presented By Jonathan Ledermann at 2016 ASCO Annual Meeting

N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164. Epub 2016 Oct 7.

SOLO 2 Treatment with olaparib monotherapy in the maintenance setting significantly improves progression-free survival in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: Results from the Phase III SOLO2 study Eric Pujade-Lauraine, 1 Jonathan A Ledermann, 2 Richard T Penson, 3 Amit M Oza, 4 Jacob Korach, 5 Tomasz Huzarski, 6 Andrés Poveda, 7 Sandro Pignata, 8 Michael Friedlander, 9 and Nicoletta Colombo 10 Funded by AstraZeneca; ClinicalTrials.gov number NCT01874353 1 Université Paris Descartes, AP-HP, Paris, France; 2 University College London, London, UK; 3 Massachusetts General Hospital and Harvard University, Boston, USA; 4 Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Canada; 5 Sheba Medical Center, Tel Aviv University, Tel Hashomer, Israel; 6 Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland; 7 Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Spain; 8 Istituto Tumori Pascale di Napoli, Naples, Italy; 9 University of New South Wales Clinical School, Prince of Wales Hospital, Randwick, Australia; 10 University of Milan-Bicocca and Istituto Europeo Oncología (IEO), Milan, Italy

SOLO 2 SOLO2/ENGOT-Ov21: projekt badania Pacjenci Mutacja BRCA1/2 Platynowrażliwy nawrót raka jajnika 2 linie chth opartje na platynach CR lub PR na ostatnią linię platyn Randomized 2:1 Olaparib 300 mg 2x1 n=196 Placebo n=99 1-rzędowy punkt końcowy Oceniony przez badacza PFS Główne 2-rzędowe punkty końcowe: Czas do 1-szej kolejnej terapii lub zgonu (TFST), czas do kolejnej progresji (PFS2), Czas do 2-giej kolejnej terapii lub zgonu(tsst), przeżycia całkowite (OS) Bezpieczeństwo, jakość życia (HRQoL*) *Primary endpoint for HRQoL was trial outcome index (TOI) of the FACT-O (Functional Assessment of Cancer Therapy Ovarian)

Progression-free survival (%) SOLO 2 PFS oceniane przez badacza No. at risk 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 5.5 19.1 Months since randomization Olaparib Placebo Olaparib (n=196) Placebo (n=99) Events (%) 107 (54.6) 80 (80.8) Median PFS, months 19.1 5.5 HR 0.30 95% CI 0.22 to 0.41 P<0.0001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Olaparib Placebo 196 99 182 70 156 37 134 22 118 18 104 17 89 14 82 12 32 7 29 6 3 0 2 0 0 0

SOLO 2 Drugorzędowe punkty końcowe Time to first subsequent therapy, or death (TFST) 7.1 27.9 HR 0.28 95% CI 0.21 to 0.38 P<0.0001 PFS2 18.4 Median not reached HR 0.50 95% CI 0.34 to 0.72 P=0.0002 Time to second subsequent therapy, or death (TSST) Not reached Median not reached 18.2 HR 0.37 95% CI 0.26 to 0.53 P<0.0001 Overall survival Data immature Olaparib Placebo 0 10 Median (months) 20 30

SOLO 2 Najczęstsze powikłania niehematologiczne Olaparib Placebo Nausea 75.9 2.6 33.3 Fatigue/asthenia 65.6 4.1 2.0 39.4 Vomiting 37.4 2.6 1.0 19.2 Diarrhea 32.8 1.0 20.2 All grades (frequency 20%) Grade 3 (frequency 2.5%) Dysgeusia 26.7 7.1 Headache 25.1 0.5 13.1 Abdominal pain 24.1 2.6 3.0 31.3 Decreased appetite 22.1 11.1 Constipation 20.5 3.0 23.2 100 75 50 25 0 0 25 50 75 100 Adverse events (%) Other AEs of interest Elevated ALT: 10 patients in olaparib group (5.1%) vs 4 patients in placebo group (4.0%) Elevated AST: 4 patients in olaparib group (2.1%) vs 4 patients in placebo group (4.0%)

Koszty badań genetycznych L.MacConail JCO2013

Źródła finansowania badania mutacji BRCA u chorych na raka jajnika NGS tkanki nowotworowej - Materiał archiwalny

Zarządzenie 119/2017/DSOZ Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 30 listopada 2017 5.53.01.0005001 Podstawowe badanie genetyczne w chorobach nowotworowych 648,96 5.53.01.0005002 Złożone badanie genetyczne w chorobach nowotworowych 5.53.01.0005003 Zaawansowane badanie genetyczne w chorobach nowotworowych 1 297,92 2 433,60

Zgodnie z załącznikiem 1 C rozliczenie produktu jest możliwe na następujących oddziałach - chirurgia dziecięca chirurgia klatki piersiowej/chirurgia klatki piersiowej dla dzieci chirurgia onkologiczna/chirurgia onkologiczna dla dzieci choroby płuc/choroby płuc dla dzieci endokrynologia/endokrynologia dla dzieci gastroenterologia/gastroenterologia dla dzieci ginekologia onkologiczna - ginekologia hematologia neurochirurgia/neurochirurgia dla dzieci onkologia i hematologia dziecięca onkologia kliniczna otorynolaryngologia/otorynolaryngologia dla dzieci urologia/urologia dla dzieci

Nowy produkt rozliczenie materiału archiwalnego załącznik 1b rozporządzenia

Informacja na temat nosicielstwa mutacji patogennej w obrębie genów BRCA u chorych z rozpoznaniem raka jajnika: 1. ma wpływ na rokowanie chorych 2. ma wpływ leczenie chorych inhibitory PARP 3. na bezpieczeństwo członków rodziny 4. problem dotyczy nawet 25% chorych z rozpoznaniem raka jajnika

3) W ramach programów lekowych zostały objęte refundacją: a. nowe substancje czynne: Lynparza (olaparyb) w ramach programu Leczenie podtrzymujące olaparybem chorych na nawrotowego platynowrażliwego zaawansowanego raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej (ICD-10 C56,C57,C48).

Program lekowy B.80

Wnioski Odsetek raków jajnika z dysfunkcją genów BRCA1/2 ~ 30% Wszystkie chore na RJ powinny mieć oznaczony status mutacji sgbrca Finansowanie tych badań jest dostępne Nową, aktywna cząsteczką, w leczeniu nawrotów raków jajnika BRCA+ jest olaparib, szczególnie w leczeniu podtrzymującym remisję po pochodnych platyn Inne aktywne iparp takie jak niriparib czy rukaparib nie w Polsce

www.zbadajbrca.pl